CC BY
6
Таблица 3
Статистическая обработка данных
СрсдявЯ процент 3,4-БП 1,2-БП БА БПЛ
Обнаружения 71,5 74,5 86,6 81,0
Разброса данных 12,7 12,35 9,01 9,37
В табл. 2, перепечатанной из статьи Fació и соавт., приведены результаты, полученные участниками международного кооперативного исследования. Наши результаты в округленном виде представлены в этой таблице в строке J.
В табл. 3, взятой из той же работы, приведены результаты статистической обработки данных кооперативного исследования (при этой обработке данные I и J были исключены, поскольку они были получены другими методами.
Из сравнения данных, приведенных в табл. 1, 2 и 3, видно, что использованный нами относительно простой метод давал возможность определять три соединения (3,4-бензпирен, 1,2-бензатрацен и 1,12-бензперилен) с большим процентом обнаружения вещества и при меньшем разбросе данных, чем более сложный метод, рекомендованный ЮПАК. Несколько хуже были результаты определения четвертого соединения — 1,2-бензпирена. Это можно объяснить, вероятно, отсутствием у нашей лаборатории опыта определения содержания данного вещества.
ЛИТЕРАТУРА. ДикунП. П. Рекомендации по применению методов1оп-ределения 3,4-бензпирена и других полициклических углеводородов в различных ¿продуктах. Методическое письмо. Л., 1965.— Fació Т., W h i t е R., Howard J.— tj. Ass. official analyt. Chem.», 1973, v. 56, p. 68—70,— Howard J., Peague <R., White R. et a.— Ibid., 1966, v. 49, p. 595—611.— Howard J., Facio Т., White R. et a.— Ibid., 1968, v. 51, p. 122—9.
Поступила 8/X 1976 r.
Дискуссии и отклики читателей
УДК в 13.632:546.3 + в 15.916:546.3].015.3
Проф. А. В. Рощин
ПРОБЛЕМА СООТНОШЕНИЙ МЕЖДУ ДОЗОЙ И ЭФФЕКТОМ В ТОКСИКОЛОГИИ МЕТАЛЛОВ
Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей, Москва
Проблемы токсикологии металлов привлекают все большее внимание токсикологов и гигиенистов всего мира. Среди таких проблем, как физико-химические свойства и токсичность, всасывание, распределение, кумуляция и выведение, превращение соединений металлов и механизмов их взаимодействия с биохимическими системами организма, проблема соотношений между дозой и эффектом занимает особое место, потому что она теснейшим образом связана с гигиеническим нормированием. Однако взаимоотношения между дозой и эффектом не могут быть рассмотрены вне концепций критического органа, критического и субкритического эффектов, действия
металлов. Названные вопросы были и остаются предметом оживленных дискуссий на международных съездах, симпозиумах и совещаниях экспертов, токсикологов и гигиенистов. Проведение работ в этом направлении необходимо для решения проблемы гигиенического нормирования и профилактики вредного действия металлов и их многочисленных соединений.
В действии металла на организм центральное место занимают биохимические изменения, в первую очередь в ферментных системах клеток и их мембранах. Наши исследования, как и материалы других авторов (В. А. Михайлов и соавт.; Э. Н. Левина; ИпЬе^ и соавт.; ЫогсШе^; Бакига!, и др.), свидетельствуют о том, что клетки органов обладают определенным резервом по отношению к ионам металлов, этот резерв очевиден и на энзимном уровне, благодаря чему малые дозы металла не ведут к биохимическим, функциональным и морфологическим нарушениям. Эти очевидные факты следует считать основой пороговости действия металлов, на которой зиждется установление гигиенических нормативов химических веществ. Для того чтобы возникли нежелательные изменения обратимого или необратимого характера, в клетке должно произойти накопление металла до определенной концентрации. Та концентрация, при которой появляются самые ранние названные изменения, мы называем критической. Любое превышение последней сопровождается, как правило, возрастающим нарушением клеточной функции. Концентрация, вызывающая гибель клетки, является летальной для этой клетки.
Учитывая явную выраженность органной патологии при интоксикации металлами, представляется важным определить критическую концентрацию яда на органном уровне. Для органа критическая концентрация может быть определена как среднее содержание металла в нем в тот момент, когда наиболее чувствительные клетки достигают критической концентрации. Критическая концентрация в органе может быть значительно выше или ниже, чем в определенной клетке. Допустимо, что во многих случаях определенное количество чувствительных клеток органа поражается еще до достижения критической концентрации металла в нем. Отсюда вытекает понятие о критическом органе.
Критическим органом признается тот конкретный орган, который в первую очередь накапливает свою критическую концентрацию металла при определенных условиях экспозиции для определенной популяции людей или животных. Орган, способный накапливать или удерживать металл в наибольшей степени, не обязательно является критическим. Данное определение понятия «критический орган» согласовано подкомитетом токсикологии металлов Международной ассоциации медицины труда и в настоящее время входит в токсикологическую литературу, получая все большее признание у зарубежных токсикологов и гигиенистов. Приведенное выше определение относится к самым разнообразным условиям воздействия в эксперименте и натурных условиях. Оно выгодно отличается от известного определения критического органа, данного Международной комиссией радиологической защиты, так как в нем заключена идея пороговости действия и идея предупреждения нежелательных эффектов действия металлов.
Концепция критического органа дает информацию о сущности и характере токсического действия, что очень важно для разрешения вопросов гигиенического нормирования, а также для терапии и профилактики интоксикации. Будучи полезной практически, концепция имеет определенные слабые стороны теоретического характера, так как не учитывает роли нервной и гуморальной регуляции при развитии процесса токсического действия металла. Поскольку чувствительность органов и систем организма одного и того же вида весьма вариабельна, равно как и факторы метаболизма, один орган может быть критическим для одного человека, а другой — для другого при действии одного и того же металла.
Критический орган зависит от вида воздействия (однократное, многократное, длительное), пути поступления металла в организм, а также от
3*
67
популяции, которая подвергается воздействию. Например, при кратковременном воздействии значительных концентраций аэрозолей ванадия и кадмия критическим органом являются легкие. При воздействии низких концентраций названных металлов критическим органом для кадмия будут почки, а для ванадия — легкие. Если воздействию свинца подвергаются маленькие дети, то критическим органом может быть мозг, в то время как у взрослых — кроветворная ткань или почки.
Понятия критической концентрации и критического органа предполагают, таким образом, нежелательное действие металла на организм, которое, естественно, может и не представлять еще угрозы здоровью. Самая критическая концентрация должна устанавливаться на основании данных точных металлов количественного определения металла в тканях (атомная адсорбция, нейтронная активация и др.) с учетом биохимических, физиологических и морфологических показателей.
Для гигиены особо большое значение имеет изучение уровня воздействия металла ниже того, при котором создается критическая концентрация, когда в органах и системах имеются некоторые изменения, не нарушающие клеточную функцию и регуляцию различных процессов. Такие изменения мы обнаруживаем с помощью многих уточненных биохимических, физиологических и морфологических тестов (индикаторов ранних воздействий). Например, при воздействии свинца угнетение активности ала-дегидратазы в клетках костного мозга предшествует развитию анемии и повышению уровня этого фермента в крови и моче (критический эффект), которое следует за понижением содержания этого фермента в крови. Этот последний эффект следует рассматривать как субкритический.
Важнейшей задачей промышленной токсикологии является установление дозо-эффектной взаимосвязи. Она может характеризоваться реакцией клеток, органов, целостного организма, нарастающей по мере увеличения дозы, — это качественный аспект реакции. Однако для гигиены более важное значение имеет количественный аспект, связанный с возрастающей частотой точно установленного эффекта у популяции (клеток, целых организмов) по мере повышения дозы (концентрации) металла. Частоту определенного эффекта в зависимости от дозы или концентрации металла мы и называем дозо-эффектной взаимосвязью. Исследование этой взаимосвязи в гигиене требует уточнения понятия дозы и ее количественной оценки, выявления конкретной реакции, частота которой изучается у популяции на разных уровнях (клетки, ткани, животные, люди), использования соответствующей метаболической модели.
Фармакологическое определение дозы для гигиены во многих случаях непригодно, если нужно оценивать токсическое действие металла, находящегося в окружающей среде. Здесь доза может быть подсчитана только как концентрация вещества в воздухе и экспозиция его воздействия. Очевидно, что действующая доза металла должна устанавливаться с учетом различных путей поступления в организм: в эксперименте — инъекция, введение в желудок, поступление с пищей, ингаляции, кожная аппликация; профессиональная экспозиция — концентрация в воздухе, время воздействия с учетом всасывания, задержки и отложения в организме (при этом должно быть также учтено поступление яда в организм через кожу, с водой, пищей на работе); общее воздействие — через атмосферу, с пищей, водой, товарами широкого потребления, напитками, во время детских игр и т. д.
Наряду с определением содержания металлов в окружающей среде большое значение приобретает обнаружение их в биоматериалах — крови, моче, фекалиях, волосах, поте, других тканях и органах, потому что такое определение при сравнении с контрольной группой организмов, подвергающихся воздействию металла, способствует выявлению самых ранних эффектов воздействия.
Что касается реакций (эффекта), то совершенно очевидной является необходимость учета их на биохимическом, физиологическом, клиническом
и структурном уровне, как это обычно и делается. Важно только учесть, что в зависимости от условий воздействия металлов могут возникать как специфические, так и неспецифические проявления (симптомы). В таком случае обязательной предпосылкой количественной оценки таких реакций является стандартизированная классификация функциональных нарушений на физиологическом и клиническом уровнях. Без этого в процессе так называемых эпидемиологических наблюдений трудно правильно оценить действие загрязнения внешней среды металлами.
Практически нет каких-либо особых трудностей в установлении факта отсутствия эффекта при воздействии крайне малых величин вещества. Мы понимаем, что отсутствие эффекта (реакции) означает отсутствие каких-либо нарушений в функции клетки и ее структур. На этом и основано установление ПДК. Однако теоретически понимание отсутствия эффекта (неэффект) встречает большие трудности из-за того, что отсутствие эффекта вовсе может не означать его действительного отсутствия, а относится только к тем методам исследования реакций, которые мы применяем, и к тому количеству животных (или других популяций), которые проходят исследование. Более чувствительные тесты и методы, а также расширение изучаемой популяции могут раскрыть неблагоприятный эффект.
Очевидно, что для получения функционального неблагоприятного эффекта со стороны клетки необходимо, чтобы реакция между ионом металла и молекулами биологических структур существовала в целом ряде молекул. Именно из реакций на молекулярном уровне складывается эффект на уровне клетки, из реакций клетки складывается эффект органа и т. д.
В отношении так называемой метаболической модели, которая применяется для изучения соотношений между дозой и эффектом, нам представляется важным подчеркнуть необходимость включения в такие модели большего спектра данных, характеризующих всасывание металла, распределение, задержку и накопление во всех органах, выделение из организма при новых путях поступления металла в организм. Следует признать, что в наших исследованиях мы недостаточно внимания уделяем этим вопросам, поэтому общие закономерности всасывания, распределения, выведения металлов из организма остаются неизученными.
Частота, с которой отмечался неблагоприятный эффект в органе, широко варьирует для различных органов. Реакция со стороны нервной системы может быть очевидной при значительно меньших пропорциях поражения ее клеток в сравнении, например, с печенью. У индивидуума воздействие металла вызывает часто одновременно несколько разных эффектов, при этом эффект от самой малой дозы считается критическим. У разных индивидуумов определенная концентрация может вызывать различные эффекты в силу вариаций индивидуальной чувствительности. Указанная дозо-эффектная взаимосвязь для органов и индивидуумов не всегда приемлема для населения в целом, но отклонение от обычной частоты определенных симптомов изучаемой группы населения является важнейшим условием установления взаимоотношений концентрации металла (доза) и ответной реакции на его воздействие. С увеличением влияния металла нарастает выраженность ответной реакции вплоть до появления клинических симптомов.
Но далеко не всегда можно обнаружить ранний эффект — тогда для оценки действия следует использовать клинические проявления. Это трудная задача, так как низкий уровень воздействия нужно определить с большой точностью с помощью статистического анализа обследованных людей.
Обычно каждый металл вызывает эффект возрастающей тяжести по мере увеличения воздействия. Поэтому для каждого эффекта можно и нужно построить кривую доза — эффект. Форма кривой для различных эффектов неодинакова, а в некоторых случаях кривые различных эффектов накладываются друг на друга. В настоящее время сравнительно полно изучены дозо-эффектные взаимоотношения только для отдельных металлов: ртуть, кадмий (И. М. Трахтенберг; ИнЬе^ и соавт., и др.), свинец (йоуег, и др.),
ванадий (А. В. Рощин), для них указаны критические органы при разных условиях воздействия.
Единственным путем преодоления больших трудностей, связанных с изучением ранних проявлений неблагоприятного действия металлов, является тщательный анализ зависимости эффекта от дозы применительно к каждому токсическому металлу и его соединениям, что позволит иметь полную информацию, необходимую для гигиенической оценки загрязнений окружающей среды металлами и профилактики вредного действия их на здоровье.
Дальнейшее развитие исследований в указанной области требует выяснения глубоких механизмов метаболизма, клеточной проницаемости, закономерностей распределения металлов в организме, органах, тканях и клетках. Это было бы невозможно без разработки точных чувствительных методов определения содержания металлов во внешней среде и биоматериалах (таких, как атомная абсорбция, нейтронная активация и др.). Проблема точного количественного определения металлов заслуживает специального рассмотрения на страницах журнала.
ЛИТЕРАТУРА. Левина Э. Н. Общая токсикология металлов. Л., 1972.— Михайлов В. А., К л я ч и н а К- Н., Беляева Л. Н. и др.— В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии. М., 1967, с. 124—127.— Рощин А. В.— В кн.: Материалы 1-й Всесоюзной конференции по ранней диагностике, лечению, экспертизе трудоспособности и профилактике профессиональных заболеваний химической этиологии. М., 1971, с. 42—45.— Рощин А. В.— «Ж- Всесоюзн. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева», 1974, ЛЪ 2, с. 186—192,— Трахтенберг И. М. Хроническое воздействие ртути на организм. Киев, 1969.—F г i b е г g L., Pisca tor М., N о г d b е г g G. Cadmium in the Environmant. Cleveland, Ohio, 1974,— Friberg L., Nordberg G. Mercury in the Enviranment. Cleveland, Ohio, 1974. —G о у e г К., Rhyne В.—tint. Rev. exp. Path.», 1973, v. 12, p. 1—77.— SakuraiH., SugitaM., Tsuchiya K-— «Arch, environm. Hlth.», 1974, v. 29, p. 157—163.
Поступила 14/1V 1976 r.
УДК 613.63:6781-092.4
Канд. мед. наук В. О. Шефтель (Киев)
МЕТОДИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА В ГИГИЕНЕ ПОЛИМЕРОВ
Гигиена полимеров возникла и развивается в условиях, когда человек не может избежать контакта с рядом химических веществ, атакующих его на производстве и даже в собственном жилище, где пол, стены, одежда и водопровод нередко изготовлены из синтетических материалов.
Одним из важнейших методов гигиенической оценки всех новых полимерных материалов и изделий из них, применяемых в строительстве, пищевой промышленности и быту, является санитарно-химический эксперимент, в результате которого извлекается необходимая информация о количественном и качественном составе мигрирующих из пластмасс химических веществ и о кинетике их выделения в зависимости от времени, температуры и других факторов. Каким бы простым не был эксперимент, прежде всего необходимо представить план его проведения. Чисто интуитивный подход к построению плана, словесно-описательное представление результатов сегодня уже не удовлетворяют большинство исследователей.
В последние годы в биологии вообще, а в гигиене в частности под влиянием математической статистики значительно изменились методы анализа, оценки и представления результатов экспериментов. Как считает В. В. Налимов, математика внесла много нового не только в методологию, но даже в философию эксперимента.
Анализируя опыт гигиенических исследований полимерных материалов, можно прийти к выводу, что с точки зрения математической статистики
ГО
