CC BY
32
УДК 616.155.194:616.12-008.46-08 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.1 (part 2).126939
ПРОБЛЕМА Л1КУВАННЯ АНЕМ1Й У ПАЩеНТШ З ХРОН1ЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТН1СТЮ (огляд лiтератури)
Втницький нацгональний медичний унгверситет м. М.1. Пирогова
кафедра внутр1шньо'1 медицини № 3
(зав. - д. мед. н., проф. В.П. 1ванов)
кафедра ф1зичного виховання та ЛФК
(зав. - д. б. н., проф. Л.А. Сарафинюк)
вул. Пирогова, 56, Вгнниця, 21018, Украша
National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya
Department of Internal Medicine N 3
Department of Physical training
Pirogov str., 56, Vinnytsya, 21018, Ukraine
e-mail: ivanov.vp1965@gmail.com
Ключовi слова: залiзодефiцит, залiзодефiцитна анемiя, анемiя хротчних хвороб, хротчна серцева недостаттсть, препарати залiза, еритропоетин
Key words: iron deficiency, iron deficiency anemia, anemia of chronic diseases, chronic heart failure, iron supplements, erythropoietin
Реферат. Проблема лечения анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Иванов В.П., Колесник М.О., Колесник О.М., Иванова Е.И. В статье представлен обзор литературы, посвященной изучению проблемы железодефицитных состояний при хронической сердечной недостаточности. Представлены эпидемиологические показатели, а также различные опубликованные данные по влиянию анемии на прогноз хронической сердечной недостаточности, которые свидетельствуют об особой актуальности данной проблемы. Описаны все существующие подходы к лечению железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний в этой категории больных. Приводятся результаты исследований по использованию классической пероральной феррокоррекции, а также современных подходов - внутривенной ферротерапии, изолированного и сочетанного применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Рассматриваются преимущества и недостатки каждого из методов коррекции анемии у больных хронической сердечной недостаточностью. А также обсуждаются возможные причины неудач в лечении анемии и отсутствие выраженного влияния на клинические проявления хронической сердечной недостаточности при применении стандартных подходов в лечении.
Abstract. The problem of anemia treatment in patients with chronic heart failure. Ivanov V.P., Kolesnyk M.O., Kolesnyk O.M., Ivanovа Ye.I. This article presents the literature review devoted to studying the problem of iron-deficient states in the event of chronic heart failure. The epidemiological indicators, various published data on the impact of anemia on the prognosis of chronic heart failure which show a particular urgency of this problem have been presented. All existing approaches to the treatment of iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases in this category ofpatients have been described. The results of studies on the use of classical oral ferrocorrection, as well as the use of modern approaches - intravenous ferrotherapy, isolated and combined use of recombinant human erythropoietin have been demonstrated. The advantages and disadvantages of each of the methods of anemia correction in patients with chronic heart failure have been discussed. The possible reasons for failures in anemia treatment and the absence of a pronounced impact on the clinical manifestations of chronic heart failure with the use of standard approaches to treatment have been discussed as well.
Хрошчна серцева недостаттсть (ХСН) зали-шасться одшею з прюритетних проблем сучасно! медицини, яка характеризуеться широкою роз-повсюджешстю, вкрай несприятливим прогнозом i вагомими фiнансово-економiчними витра-тами [10]. Зважаючи на значш досягнення в лшуванш серцево-судинних захворювань, за останне десятатття значно збшьшилась три-валють життя пащенпв з ХСН, i, вщповщно,
В.П. 1ванов, М.О. Колесник, О.М. Колесник, €.1.1ванова
зросла И поширешсть у загальнш популяци. У зв'язку з цим сьогодш велику увагу дослщниюв привертае поеднання ХСН з рiзними комор-бщними станами, як значно ускладнюють !! перебт З ще! позици доволi проблемним ви-глядае поеднання ХСН з анемiями.
Поширешсть анемш серед хворих на ХСН, за рiзними даними, становить вщ 4 до 61% [1, 8, 28]. При цьому наявшсть навт легко! анеми
асощюеться з суттевим погiршенням прогнозу, функщонально! здатностi i якостi життя па-цiентiв з ХСН [5]. KpiM того, наявнiсть анеми у хворих на ХСН призводить до суттевого по-гiршення симптоматики, збiльшення частоти використання дiуретикiв, розвитку резистент-ност до стандартно! медикаментозно! терапп та !! ускладнень, виникненню серцево! кахексп, збiльшенню частоти первинно! i повторно! госшт^зацш [8, 11, 28].
Слщ зазначити, що проблема анеми при ХСН е багатофакторною, вимагае розробки та проведення унiкальних дiагностичних i лшу-вальних заходiв, тим бшьше, що доведено ви-ражений позитивний клшчний ефект успiшно! корекцп анеми в цiе! категорп хворих [14].
Найбшьш частими формами анемiй у па-цiентiв з ХСН е залiзодефiцитна (ЗДА) й анемiя хрошчного захворювання (АХЗ). ЗДА е найпо-ширенiшою формою анеми в популяци, проте в пацiентiв з ХСН зус^чаеться приблизно в 21% випадюв [18]. АХЗ у тако! категорп хворих рееструеться значно частiше - майже в 60% пацiентiв [5]. Незважаючи на те, що ЗДА i АХЗ у хворих на ХСН розглядаються як спiльна коморбщна проблема, вони мають рiзнi пато-фiзiологiчнi механiзми, а вiдповiдно, i рiзнi пiдходи до лiкування. Саме через це при неуточ-неному генезi анеми !! медикаментозна корекщя досить часто не е ефективною. Основнi критерi! лабораторно! дiагностики ЗДА i АХЗ наведенi нами в бшьш раннiх публiкацiях [11]. У цш публiкацi! розглянуто питання лшування саме цих форм анемiй. Слщ сказати, що в реальнш клшчнш практицi це питання е досить про-блемним. Сучасна фармакологiчна стратепя лiкування анеми у хворих на ХСН повинна враховувати причину та мехашзми виникнення порушень обмiну залiза.
1снуе декiлька основних пiдходiв щодо лiкування ЗДА у хворих на ХСН, що включае застосування пероральних та парентеральних форм залiза, еритропоетинстимулюючих пре-паратiв, комбiнацiю останшх та гемотрансфузiю. Всi перерахованi методи мають сво! переваги та недолши.
Нещодавно при лiкуваннi ЗДА перевагу надавали високодозовим препаратам двовалент-ного залiза у виглядi сульфатно! або глюконатно! солi з розрахунку не менше 2 мг на кг ваги пащента, що в середньому становило 100-300 мг елементарного залiза. При цьому пiдбiр препарату залiза проводився емтрично з урахуванням, насамперед, його переносимосп, особливостей перебiгу ЗДА та супуттх захворювань [6, 7].
Оптимальна тактика ведення хворих на ЗДА i ХСН передбачае насичуючу i шдтримуючу терапiю. Тривалiсть насичення залiзом залежить вiд темпiв приросту показникiв гемоглобiну, становлячи в середньому 3-4 тижш. При цьому мiнiмальна ефективна доза вшьного залiза становить не менше 100 мг (оптимальна 150-200 мг) на добу. Ефект застосування препарата залiза слщ вважати позитивним у разi тд-вищення концентрацii гемоглобшу в середньому на 1 г/л за добу (або в межах 20 г/л кожш 3 тижш). Найбшьш ранньою ознакою позитивного ефекту лшування е зростання кiлькостi ретикуло-цитiв на 4-7 день вщ моменту призначення препарату [2, 9].
У свою чергу, застосування пероральних препарата залiза досить часто ускладнюеться диспептичними розладами (дискомфорт, печiя, нудота, iнодi блювання, дiарея, закрепи), що зумовлено утворенням вшьних радикалiв та ix токсичним впливом на слизову шлунково-кишкового тракту [5]. Вщповщно поява побiчниx дiй обмежуе ix використання, особливо в пацiентiв похилого i старечого вiку [1]. Крiм того, згiдно з результатами експериментального дослiдження, довготривалий прийом солей двовалентного залiза може викликати деструк-цiю клiтинниx мембран i пошкодження ДНК клiтин, сприяе розвитку колггу та збiльшуе ризик залозистих пухлин кишечнику [5]. Вищевказаних наслiдкiв можна уникнути при застосуванш тривалентного залiза у виглядi перорального Fe3 + полiматозного комплексу, в якому ак-тивнiсть засвоення i метаболiзм тривалентного залiза значно нижчi, нiж двовалентного.
Головним недолгом пероральноi феротерапii е ii низька абсорбщя та тривале вщновлення запасiв залiза в органiзмi при патологiчниx станах, якi мають мюце в бiльшостi пацiентiв з клшчно вираженою ХСН. Крiм набряку шлун-ково-кишкового тракту i зниженого кишкового кровотоку, до додаткових факторiв, здатних обмежити абсорбцiю препаратiв залiза, належить прийом деяких медикаментiв (наприклад, бло-каторiв Н2-рецепторiв) [5].
За результатами нещодавно представленого проспективного рандомiзованого клiнiчного до-слiдження IRON-OUT було показано, що в хворих на ХСН i анемда, як отримували 150 мг елементарного залiза 2 р/добу впродовж 16 тижшв, не визначали достовiрного впливу лшу-вання на запаси залiза й показники тесту 6-хвилинною ходьбою [14, 31]. Останне можливо пояснити тим, що бюдоступшсть пероральних форм залiза становить приблизно 10-20%.
Виходячи 3i звичайно! дози сульфату з^за (100200 мг/добу) i в pa3i ïï задовшьно1 переносимостi, щоденне поповнення запасу 3ani3a становитиме 20 мг, що вимагае мiнiмaльного термiну усунен-ня зaлiзодефiциту - 50 днiв. Якщо це пащент з вираженою ХСН, при якш aбсорбцiя зaлiзa знижуеться приблизно на 50%, щоденне вщ-новлення дефщиту зaлiзa становитиме не бшьше 5 мг, що вимагатиме 200 дшв для повного вщновлення його запасв. У реальнш клiнiчнiй практищ для цього може знадобитися ще бiльше часу внaслiдок пропускiв прийому черговоï дози, порушення комплаенсу лшування та виникнення побiчних реaкцiй. Наведет розрахунки свщчать, що належна результативнють перорaльноï феро-терaпiï може бути досягнута за умови ïï тривалосп бшьше 6 мюящв [5].
При порiвняннi ефективностi пероральних i парентеральних препaрaтiв зaлiзa в прaктицi показаний кращий клiнiчний ефект при меншш кiлькостi побiчних дiй саме остaнньоï [16, 48]. Цей факт пояснюеться тим, що внутрiшньовенне введення зaлiзa гарантовано забезпечуе швидку його доставку в кютковий мозок.
Результати низки дослщжень демонструють переконливий клiнiчний ефект застосування парентеральних препарата зaлiзa в пащента iз ХСН i супутньою ЗДА, що, крiм достовiрного збшьшення рiвня гемоглобiну, характеризуеться суттевим зростанням ФВ ЛШ i функцiонaльного стану нирок, тдвищенням якостi життя пащента, зниженням ФК ХСН, плазмового рiвня натршуретичних пептидiв i С-реактивного бшка, зменшенням частоти госпiтaлiзaцiй у зв'язку з етзодами гостроï декомпенсаци ХСН [36, 37].
Першу спробу корекцiï зaлiзодефiциту (се-реднiй рiвень гемоглобiну 112 г/л, НТЗ<20% i феритин <100 мкг/л) у хворих на ХСН II-III ФК i ФВ<40% шляхом внутршньовенного введення сахарози зaлiзa (200 мг/доб упродовж 17 дшв) зробили A.P. Bolger et al. (2006) у рамках невеликого (n=16) вщкритого неконтрольованого дослщження. Використання внутрiшньовенного зaлiзa було зумовлене ймовiрним порушенням його всмоктування в кишювнику внaслiдок гiперпродукцiï гепсидину в умовах хрошчного запалення. При цьому застосування препарата зaлiзa супроводжувалось вiрогiдним полшшен-ням якостi життя, збшьшенням дистaнцiï 6-хви-линноï ходьби i зменшенням середнього ФК за NYHA [35]. Аналопчш результати отримано i в рaндомiзовaному подвiйному слiпому плацебо-контрольованому дослiдженнi J. E. Tobill et al. (2007) з участю 40 хворих на ХСН i з зaлiзо-
дефiцитом (феритин < 100 мкг/л, а насичення трансферину залiзом (НТЗ) <20%).
Багатоцентрове плацебоконтрольоване дослщження FERRIC-HF поставило мету - ощнити ефективнiсть 4-х мюячного внутрiшньовенного введення сахарози залiза 35 хворим, рiвень фери-тину яких сягав <100 мкг/л або був у межах 100300 мкг/л вщповщно в поеднанш зi зниженим НТЗ<20%. Пацiенти були розподiленi на 2 групи: 1-а - рiвень гемоглобiну <12,5 г/дл (група з анемiею) i 2-а - вщ 12,5 до 14,5 г/дл (група без анеми). На тлi лшування в усiх пацiентiв ощню-вали толерантнiсть до фiзичного навантаження i максимальне споживання кисню за даними сшровелоергометри. Позитивний результат лшу-вання, який характеризувався зростанням толе-рантносп до фiзичного навантаження, полшшен-ням функцiонального стану пацiентiв, був за-реестрований в усiх 35 хворих через 4,5 мю. Крiм того, у цих пацiентiв (як у груш хворих з анемiею, так i без не!) при вщсутносп суттевого збiльшення рiвня гемоглобiну зареестровано суттеве пiдвищення ФК ХСН i споживання кисню [29].
У багатоцентровому плацебоконтрольовано-му дослiдженнi FAIR-HF (п=459) оцiнювали кл> нiчну ефективнiсть внутршньовенно! терапи препаратом залiза (карбоксимальтоза залiза в дозi 200 мг/тиж) у хворих на ХСН 11-111 ФК i зi зниженою ФВ та супутшм залiзодефiцитом (кри-тери FERRIC-HF) [33]. Медикаментозну корек-цiю дефщиту залiза проводили за формулою Ganzoni для розрахунку кумулятивного дефiциту залiза [23], де кумулятивний дефiцит залiза (мг) = цiльовий рiвень гемоглобiну (г/дл) -фактичний рiвень гемоглобiну (г/дл) 2,4+500 мг. При цьому цшьовий рiвень гемоглобiну в людини з масою тша понад 35 кг становить 15 г/дл, а константа 500 мг у формулi вщповщае середнш величинi задепонованого залiза. Пiсля усунення залiзодефiциту феротерапiю не вiдмiняли, а переходили на шдтримуючу дозу 200 мг внутршньовенно кожш 4 тижш (максимально до 6-ти мюящв). Лабораторний контроль пащента включав також визначення показниюв обмшу залiза (кожнi 2 мiсяцi). У разi рiвня феритину >800 мкг/л або >500 мкг/л у поеднанш з НТЗ>50% або гемоглобшом >160 г/л, для уникнення ризику розвитку гемосидерозу введення карбоксимальтози залiза припиняли. При зниженш рiвня феритину <400мкг/л, НТЗ<45% i НЬ<160 г/л у динамщ прийом карбоксимальтози залiза вiдновлювали. Як засвщчили результати проведеного дослiдження, через 6 мю. терапи в загальнш групi хворих
piBeHb гемоглобшу збiльшився вiд 119 до 130 г/л, НТЗ - вщ 18 до 29% i феритину - вiд 52 до 312 мкг/л вщповщно [33]. Так змши супроводжувались вiрогiдним полiпшенням покaзникiв якосп життя i зменшенням ФК за NYHA, збiльшенням дистанцп на пробi з 6-хвилинною ходьбою не залежно вщ рiвня гемоглобiну, зменшенням частоти випадюв смертi вiд ХСН i госттатзаци з приводу серцево-судинних причин. Нaтомiсть нaйбiльш переконливi дaнi саме у вiдношеннi полшшення прогнозу па-цieнтiв зaреeстровaнi в грут iз ЗДА [34].
Анатз профiлю фармаколопчно! безпечностi й переносимост парентеральних форм зaлiзa, проведений у бшьшосп дослiджень, свiдчить про високу переносимють сахарози i карбокси-мальтози затза у хворих на ХСН. Частота серйозних побiчних ефектiв, зокрема реакщй гiперчутливостi, aктивiзaцil шфекцл, тромбо-флебiту, пiдвищення aртерiaльного тиску, не вiдрiзнялaся вiд тако! в груш плацебо. Досить велика увага лiкaрiв сьогодш придшяеться новiй генераци препарата зaлiзa, таких як кар-боксимальтозатний комплекс, що володie бiльш зручним режимом введення (1 раз на тиждень) i кращим профiлем безпеки по вщношенню до iнших препарата зaлiзa. Ця форма зaлiзa пройшла aпробaцiю в недавно зaкiнченому дослщженш FAIR-HF у пaцieнтiв з ХСН i ЗД.
Нaйбiльш тривалим випробуванням препа-рaтiв внутрiшньовенного зaлiзa е дослiдження CONFIRM-HF (2014), що охопило 304 пащенти з ХСН II-III класу за NYHA з ФВ<45%, з кри-терiями абсолютного й вщносного зaлiзоде-фiциту FERRIC-HF i FAIR-HF. У дослiдження увiйшли пащенти як зi зниженим, так i нормаль-ним рiвнем гемоглобiну, який у середньому становив 12,4 г/дл. У якосп критерив ефектив-носп феротерапи розглянутi: дистaнцiя 6-хвилинно! ходьби, параметри шкал якостi життя i частота госпiтaлiзaцil у зв'язку з декомпен-сaцiею СН. Загалом спостереження тривало 52 тижнi. У дослщженш пащентам вводили кар-боксимальтозу зaлiзa у виглядi внутршньовен-ного болюсу (n=152). Доза зaлiзa залежала вщ повноти усунення зaлiзодефiциту - вщ 500 до 2000 мг. На тдтримуючому етaпi (12, 24 i 36 тиждень) зaлiзо в дозi 500 мг використовували лише у випадках збереженого зaлiзодефiциту. Середня загальна доза становила 1500 мг зaлiзa протягом однорiчного перiоду дослщження (вiд 500 до 3500 мг зaлiзa). Бiльше нiж 75% пащента потребували максимум двох iн'екцiй для корекци зaлiзодефiциту. Результати дослiдження свщчи-ли, що застосування феротерапи асощюеться з
iстотним збiльшенням дистанцп 6-хвилинно! ходьби на 24 i 52 тижш спостереження (р<0,002), зменшенням ФК ХСН i пщвищенням показникiв якосп життя. KpiM того, лiкування карбокси-мальтозним комплексом залiза супроводжу-валось ютотним (на 61%, р=0,009) зменшенням частоти госппашзащй у зв'язку з гострою декомпенсацieю ХСН упродовж року [5, 22].
Також нещодавно представлен результати EFFECT-HF (2016) - останнього дослщження з використанням внутршньовенних ш'екцш кар-боксимальтозного комплексу залiза в пащенпв з клiнiчно манiфестною за NYHA, ФВЛШ<45%, за загальноприйнятими лабораторними ознаками дефiциту залiза FERRIC-HF i FAIR-HF та рiвнем гемоглобшу <15 г/дл. На вщмшу вщ по-переднього дослiдження, первинною кшцевою точкою була змiна пiкового споживання кисню (VO2) на 24 тижш. У щлому в дослiдженнi взяли участь 174 пащенти, яю вщповщали критерiям включення i були здатш виконати кардюпульмо-нальну навантажувальну пробу, були рандомiзо-ванi на двi рiвнi клiнiчнi групи, з яких одна отримувала внутрiшньовенно карбоксимальтозу залiза в 0 день i по^м на 6 i 12 тижш (середня лшувальна доза 1204 мг), а друга - стандартне лшування. Результати показали, що пiсля трьох внутршньовенних iн'екцiй карбоксимальтози залiза в пащента з ХСН, незалежно вщ наявностi або вiдсутностi в них анемп, вiдбулося до-стовiрне полшшення шкового (VO2) порiвняно зi звичайним лшуванням. Вториннi кiнцевi точки, що включали кут нахилу криво! хвилинно! вентиляци / продукцп вуглекислого газу i шкове навантаження, мiж групами достовiрно не вiдрiзнялися, хоча внутршньовенне залiзо значно покращувало функцiональний клас за NYHA й ощнку свого стану пащентом [42]. Ц даш пщтверджують i розширюють iнформацiю, яка була отримана у вищеописаних дослщжен-нях FAIR-HF i CONFIRM-HF, в яких корекщя дефiциту залiза з використанням внутршньо-венних препаратiв залiза покращувала результати проби з 6-хвилинною ходьбою i якiсть життя, а також знижувала частоту госппатзацш у зв'язку iз серцевою недостатшстю.
Позитивнi результати лiкування були отри-манi i в iнших дослщженнях, де оцiнювали ефекти еритропоетину як в якосп монотерапи, так i в поеднанш з парентеральними препаратами залiза у хворих на ХСН i ЗД [46]. Крiм того, дослщниками показаний позитивний вплив ще! терапп на показники внутрiшньосерцевоï i центрально! гемодинамши, структурно-фун-кцiональний стан ЛШ, ФК i перебiг ХСН
(спостертали значне зниження дози сечогшних препарата), яюсть життя пащента, актившсть ендотелiaльних прогенiторних клiтин, зниження рiвнiв В-типу нaтрiйуретичного пептиду та покращення функцiï нирок [19, 47]. Позитивний ефект еритропоетину у хворих на ХСН зумов-лений протидiею aнтипролiферaтивному ефекту цитокiнiв i стимулящею захоплення та синтезу гему клггинами-попередниками еритропоезу [41].
Сьогоднi еритропоетин та його похщш роз-глядають в якост основних препaрaтiв для корекци тяжко1' aнемiï при ХСН. Однак широке застосування цих зaсобiв, ^м порiвняно високо1' вaртостi, стримуе ряд суперечливих даних, якi отримaнi в деяких дослiдженнях. Так, у невеликих (по 16-27 хворих) одноцентрових не-контрольованих дослiдженнях показано досто-вiрне зменшення ФК ХСН, шдвищення якостi життя, толерaнтностi до фiзичного навантаження i ФВ ЛШ у процес лiкувaння епоетином альфа i дарпоетином хворих на ХСН II-IV за ФК за NYHA з ФВ<40% i рiвнем гемоглобiну вщ 90 до 125 г/л [4, 40]. Натомють подaльшi рaндомiзовaнi подвшш слiпi дослiдження з плацебоконтролем (з кшьюстю учaсникiв вiд 41 до 319) при заре-естрованому достовiрному збiльшеннi рiвня гемоглобiну не шдтвердили позитивних суттевих впливiв на перебш ХСН [43, 45]. Вiдсутнiсть позитивного впливу, на думку дослщниюв, може пояснюватись деякими несприятливими гемоди-нaмiчними ефектами, якi супроводжуе шдвищення рiвня гемоглобiну, а саме збшьшенням в'язкосп кровi й загального периферичного опору судин. Крiм того, слiд враховувати здaтнiсть еритропоетину пригшчувати фiбринолiз [21].
Остаточну вщповщь на питання про доцшь-шсть використання еритропоетину (дарпоетину) для полшшення якостi життя хворих на ХСН i з aнемiею дало велике (n=2278) подвiйне слiпе плацебоконтрольоване дослщження REDHF [27]. У дослщження увшшли хворi зi зниженою ФВ, рiвнем гемоглобiну 90-120 г/л i НТЗ<15%. Ефек-тивна корекцiя aнемiï не тшьки не вплинула на сумарний ризик смерт й госпiтaлiзaцiï через ХСН (первинна точка), а й асощювалася з ютот-ним пщвищенням частоти тромбоемболiчних подiй, переважно тромбоемболи легенево1' aртерiï. Цi дaнi вщповщають таким у хворих iз АХЗ при хрошчних захворюваннях нирок, яких лшували препаратами еритропоетину. Крiм того, у бшьш ранньому дослiдженнi CHOIR у 1432 рaндомiзовaних пaцiентiв (гемоглобш 10,1±0,9 г/дл) на тлi застосування епоетину i досягнення гемоглобiну 13,5 i 11,3 г/дл спосте-ршали пiдвищення вiдносного ризику смертi на
34% (р=0,03), iнфaркту мiокaрдa, госпiтaлiзaцiï з приводу СН та шсульту саме в пaцiентiв з бшьшим рiвнем гемоглобiну [24]. Таким чином, рекомендаци оргaнiзaцiï NKF KDOQI 2007 року наголошують на використовувaннi еритропоети-нiв для досягнення цiльового рiвня гемоглобiну тiльки в дiaпaзонi вщ 11,0 до 12,0 г/дл [39].
Досить цiкaвi дaнi, на наш погляд, наводять результати aнaлiзу D.S. Silverberg et al. (2001), до якого увшшли 32 пащенти з ХСН III-IV ФК, ФВ ЛШ<40% i рiвнем гемоглобiну вiд 10,0 до 11,5 г/дл. Отримаш даш свiдчили, що через 8 м> сяцiв комбiновaноï терaпiï (епоетин у комбшаци з парентеральним зaлiзом) спостершалось змен-шення ФК ХСН за NYHA з 3,8±0,4 до 2,2±0,7 (р<0,0001) i значне покращення ФВ ЛШ по-рiвняно з плацебо. Слщ зауважити, що даш дослщжень стосовно ефективностi комбiновaноï терапи (еритропоетини i зaлiзо) у хворих на ХСН доволi обмеженi, оскшьки нaявнiсть машфес-товано1' мiокaрдiaльноï дисфункци слугувала критерiем виключення в бшьшосп трaйлiв, якi вивчали ефективнiсть ща комбiнaцiï [15, 20]. Нaтомiсть вщповщно до рекомендaцiй NKF KDOQI 2007, використання еритропоетишв у комбiнaцiï з препаратами зaлiзa слiд розглядати в пащента iз ЗДА при наявност ХСН i супутньо1' хронiчноï хвороби нирок [39].
Гемотрансфузи як метод лшування ЗДА ви-користовують лише за життевими показаннями. ïх слщ застосовувати виключно у випадках надання швидко1' допомоги пaцiентaм з aнемiею високого ступеня тяжкостi, яка безпосередньо загрожуе життю пaцiентiв i супроводжуеться симптомами тяжко1' aнемiзaцiï. Трaнсфузiя ери-троцитiв розглядаеться при рiвнi гемоглобiну <70 г/л або при бшьших рiвнях (<100 г/л) у пащента з тяжкими симптомами анеми i в рaзi ïï вкрай погaноï переносимости
Лiкування АХЗ включае таю пщходи, як гемотрaнсфузiя, еритропоетинстимулююча тера-пiя, у рaзi поеднання АХЗ та ЗДА застосування препарата зaлiзa. Показання до трaнсфузiï кровi та еритроцитaрноï маси тaкi сaмi, як i при ЗДА, а також при вщсутносп ефекту вщ шших методiв лiкувaння. Позитивним фактором та^' терaпiï е швидкий ефект i ефективнють у хворих, якi не реагують на еритропоетин. I знову ж таки, обмеження застосування цього методу лшування зумовлене ризиком шфекцш, алерпчних реaкцiй. Однак iснуе точка зору, що гемотрансфузи корисш, оскшьки мають iмуномодулюючий ефект. Так, наприклад, вщомо, що переливання кровi збшьшуе виживaнiсть хворих АХЗ та перенесеним шфарктом мiокaрдa [12].
Призначення еритропоетинстимулюючо! те-рапiï в пащештв з ХСН i АХЗ передбачае обов'язкове попередне визначення рiвня еритро-поетину в сироватцi кровi. При високш його концентрацiï ефективнiсть лшування сумнiвна. Стандартна доза епоетину альфа i бета (рекомб> нантний еритропоетин альфа i бета) становить 50-150 ОД/кг маси тiла 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг маси тша 1 раз на тиждень. Дарбе-поетин альфа застосовують у дозi 2,25 мкг/кг маси тша 1 раз на тиждень; 4,5 мкг/кг маси тша 1 раз на 2 тижш або 6,75 мкг/кг маси тша 1 раз на 3 тиж. [3].
Вщповщь на еритропоетин може бути мен-шою при активному запальному процес та низькому рiвнi залiза в сироватщ кровь При дефщип залiза одночасно з епоетином при-значають препарати залiза per os. Прогностичних критерiïв вiдповiдi на епоетин немае. У цшому на епоетин позитивно реагують % хворих, ефект настае в середньому через 4 тиж. вщ початку застосування препарату [3, 25]. Натомють слщ враховувати, що застосування еритропоетишв у пащештв з ХСН асощюеться з високим ризиком виникнення тромботичних ускладнень при тд-вищеннi рiвня гемоглобiну >120 г/л [17, 32]. Протипоказаннями для призначення епоетину е, зокрема, тяжка неконтрольована артерiальна гiпертензiя, панцитопенiя, анемiя тсля кро-вовтрати, алергiчна реакцiя на компоненти препарату тощо.
Згiдно з думкою деяких дослщниюв, у па-цiентiв з АХЗ без дефщиту залiза феротерапiя малоефективна (Goodnough L.T. et al.; 2010). Крiм того, накопичення в клiтинах метаболiчно активного залiза може каталiзувати утворення токсичних гiдроксильних радикалiв, якi зумов-люють пошкодження клiтин та ендотелiю [3]. Однак неможливо встановити, яка кшьюсть залiза в конкретного хворого буде дшсно шкщ-ливою. При цьому залiзо необхiдне для основних процешв клiтинного метаболiзму й обов'язково повинно бути включене в лшування особам у разi пiдвищеноï потреби в ньому [12]. Це можливе при лшуванш епоетином, коли застосування залiза значно покращуе вiдповiдь на епоетин [38]. Тому за результатами багатьох дослщжень обгрунтована необхiднiсть мошто-рування запасiв залiза в пащештв з АХЗ при лiкуваннi епоетином [17].
Пероральш препарати залiза в пащештв з АХЗ погано всмоктуються, зокрема тдвищений рiвень гепсидину в них може бути причиною зниження абсорбцп залiза в кишечнику. Крiм того, залiзо може бути шкщливе при деяких
запальних станах. При шфекцшних процесах залiзо гальмуе фагоцитарну активнiсть нейтро-фiлiв i стимулюе пролiферацiю мiкробних аген-тiв, хоча це застереження пiдтримують не вс дослiдники. Бiльшiсть авторiв надають перевагу застосуванню парентерального залiза в пащештв з АХЗ [26, 30].
Накопичеш в останш роки вiдомостi дозво-ляють ввести поняття гепсидинового бар'еру. Виявлено велику групу АХЗ при ХСН з тд-вищеним рiвнем гепсидину i, як наслiдок (у сукупност з iншими факторами), посилення порушень всмоктування залiза в шлунково-кишковому трактi. В якостi виршення цiеï проблеми синтезованi пероральнi препарати залiза з iнтерграцiею останнього в лшосоми, що дозволяе уникнути гепсидинового бар'еру [46]. З огляду на це, застосування в цих пащештв стандартних пероральних форм залiза не е ефективним. Остання думка i була шдтверджена в дослщженш IRON-OUT, в яке були включеш хворi на ХСН iз залiзодефiцитом i АХЗ [14, 31].
Слщ зауважити, що останшм часом досить широко розробляються iмунологiчнi методи лшування АХЗ при ХСН, яю базуються на прямому пригшченш активностi гепсидину анти-тiлами (Sasu B.J. et al.; 2010), застосуванш анти-тш до рецептора IL-6 (Song S.N. et al.; 2010) та шшь Вивчаеться роль вiтамiну D у розвитку АХЗ - в ошб вшом >60 рокiв виявлена корелящя мiж концентрацiею вiтамiну D у кровi та рiвнем гемоглобiну [44].
ВИСНОВКИ
1. Пащенти з ХСН у поеднанш з анемiею становлять особливу проблему для науковщв i практиюв. Доведено негативний вплив як ЗДА, так i АХЗ на перебн ХСН, що характеризуеться суттевим погiршенням симптоматики, пiдви-щенням ФК, зниженням толерантностi до фi-зичного навантаження та показникiв якостi життя, прогресуванням ремоделювання мiокарда ЛТТТ, розвитком резистентностi до стандартно!' терапiï ХСН, збiльшенням частоти первинноï i повторноï госпiталiзацiï та вiдповiдно смертность
2. Досить велика увага дослщниюв при-свячена розробцi оптимальноï терапи абсолютного i вiдносного залiзодефiцита в пацiентiв з ХСН, розробляються програми лшування ЗДА i АХЗ у цих хворих. Велика увага з цього приводу придшяеться саме парентеральним формам залiза. Остаточно не з'ясоваш питання про доцшьшсть використання еритропоетинiв та ix комбшацш з препаратами залiза при ХСН з
рiзними Bapiarna^ анемiй. Нещодавш докази пpичетностi еpитpопоетинiв до бшьш високо! смертност та iстотного ризику виникнення
тpомбоемболiчних ускладнень пiдтвеpджують необхщшсть подальших дослiджень у цьому напрямку.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Амосова Е.Н. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью коронарного генеза с сопутствующей железодефицитной анемией / Е.Н. Амосова, Л.Л. Сидорова, В.Н. Царалунга // Серце i судини. - 2011. - № 3. - С. 71-80.
2. Анемия. Руководство для практических врачей / А.Л. Верткин, Н.О. Ховасова, Е.Д. Ларюшкина, К.И. Шамаева. - Москва: Эксмо-Пресс, 2014. - 144 с.
3. Виговська Я.1. Анемiя хротчних хвороб: патогенез, дiагностика, л^вання (лекщя) / Я.1. Виговська // Укр. мед. часопис. - 2012. - № 6. - С. 76-79.
4. Воронков Л.Г. Хротчна серцева недостаттсть у хворих похилого вшу: особливосп патогенезу, дiагностики та фармакотерапи / Л.Г. Воронков // Серце i судини. - 2005. - № 2. - С. 89-96.
5. Воронков Л.Г. Анемия у пациента с ХСН: как оценивать и как лечить? / Л.Г. Воронков // Серцева недостаттсть - 2015. - №2. - С. 5-15.
6. Городецкий В.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика / В.В. Городецкий, О.В. Годулян. - Москва: Медпрактика-М, 2005. - 28 с.
7. Горохова С.Г. Лечение железодефицитных состояний. Все ли решено? / С.Г. Горохова // Рус. мед. журнал. - 2004. - № 7. - С. 1006-1009.
8. Дзяк Г.В. Анемiя - коморбщний стан / Г.В. Дзяк, Т.О. Перцева, В.А. Потабашшй [та ш.]. -Донецьк: 1МА-прес, 2013. - 268 с.
9. Коколкша В.Ф. Ювеншьш маткш кровотечi (методичш рекомендаций / В.Ф. Коколкша - Москва.: Изд-во РГМУ, 1998. - 16 с.
10. Нацюнальш рекомендаций ВНТК та ТССН з дiагностики та л^вання ХСН (третш перегляд) / Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, М.Г. Глезер [та m] // Серцева недостаттсть. - 2010. - № 1. - С. 52-78.
11. Особливосл перебпу хротчно1 серцево! не-достатносп з коморбщним зал1зодефщитом, ктшко-прогностичне значення корекци залiзодефiциту / В.П. 1ванов, М.О. Колесник, О.М. Колесник, G.I. 1ва-нова // Кардиология: от науки к практике. - 2015. -№ 3 (16).- С. 61-85.
12. Рукавицын О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции / О.А. Рукавицын // Онкогематология. - 2016. - №11 (1) - С. 37-46.
13. Смирнова Л.А. Железодефицитная анемия в практике терапевта / Л.А. Смирнова // Медицина. -2004. - № 1. - С. 29-31.
14. Стуклов Н.И. Дефицит железа и анемия у больных хронической сердечной недостаточностью / Н.И. Стуклов // Рац. фармакотерапия в кардиологии. -2017. - №13(5). - С. 651- 660.
15. A pilot evaluation of the long-term effect of combined therapy with intravenous iron sucrose and erythropoietin in elderly patients with advanced chronic heart failure and cardio-renal anemia syndrome: influence on neurohormonal activation and clinical outcomes / J. Comin-Colet, S. Ruiz, M. Cladellas, J.A. Bruguera // J. Cardiac Failure - 2009. - Vol. 15, N 9. - P. 727-735.
16. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD / D.B. Van Wyck, M. Roppolo, C.O. Martinez [et al.] // Kidney Inter. - 2008. - Vol. 68. -P. 2846-2856.
17. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer / J.D. Rizzo, M. Brouwers, P. Hurley [et al.] American Society of He-matology and the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline Update Committee and American Society of Hematology // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 20. - P. 4045-4059.
18. Anand I.S. Anemia and chronic heart failure implications and treatment options / I. S. Anand // J. Am. College Cardiology. - 2008. - Vol. 52, N 7. - P. 501-511.
19. Anemia in chronic heart failure / S.G. Drakos, M.I. Anastasiou-Nana, K.G. Malliaras, J.N. Nanas // Congestive Heart Fail. - 2009. - Vol. 15. - P. 87-92.
20. Anemia in chronic heart failure: Can we treat? What to treat? / S. Von Haehling, MS. Anker, EA. Jan-kowska [et al.] // Heart. Failure Reviews. - 2012. -Vol. 17. - P. 203-210.
21. Anemia in heart failure: an overview of current conceptts / S. Von Haehling, E.A. Jankowska, P. Poni-kowski, S.D. Anker // Future Cardiology. - 2011. -Vol. 7, N 1. - P. 119-129.
22. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency / P. Ponikowski, D.J. von Veldhuisen, J. Comin Colet [et al.] // Eur. J. Heart Failure. - 2015. - Vol. 36, N 11. - P. 657-668.
23. Ganzoni A.M. Intravenous iron dextran: therapeutic and experiment possibilities / A.M. Ganzoni // Schweiz. Med. Wochensch. - 1970. - Vol. 100. -P. 3017303.
24. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease / A.K. Singh, L. Szczech, K.L Tang [et al.] // New. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2085-2098.
25. Cullis J.O. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status / J.O. Cullis // Br. J. Hematology. - 2011. - Vol. 154, N 3. - P. 289-300.
26. Dangsuwan P. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy / P. Dangsuwan, T. Manchana // Gynecologic Oncology. - 2010. -Vol. 116, N 3. - P. 522-525.
27. Design of the Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF): a Phase III, anaemia correction, morbidity-mortality trial / J.J. McMurray, I.S. Anand, R. Diaz [et al.] // Eur. J. Heart. Failure. - 2009. - Vol. 11, N 8. - P. 795-801.
28. Ebner N. Iron Deficiency in Heart Failure: A Practical Guide / N. Ebner, S. von Haehling // Nutrients. -2013. - Vol. 5, N. 9. - P. 3730-3739.
29. Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy / Y.T. Kim, S.W. Kim, B.S. Yoon [et al.] // Gynecologic Oncology. -2007. - Vol. 105, N 1. - P. 199-204.
30. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial / G.D. Lewis, R. Malhotra, A.F. Hernande [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 317, N 19. - P. 1958-1966.
31. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes / J. Glaspy, J. Crawford, J. Vansteenkiste [et al.] // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102, N 2. - P. 301-315.
32. Gonzalez-Costello J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial / J. Gon-zalez-Costello, J. Comin-Colet // Eur. J. Heart. Failure. -2010. - Vol. 12, N 11. - P. 1159-1162.
33. Goodnough L.T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis / L.T. Good-nough, E. Nemeth, T. Ganz // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 23. - P. 4754-4761.
34. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in patients with chronic heart failure / A.P. Bolger, F.R. Bertlett, P.H. Senston [et al.] // J. Am. College Cardiology. - 2006. - Vol. 48, N 6. - P. 1225-1227.
35. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency / J.E. Toblli, A. Lombrana, P. Duarte,
F. Gennaro // J. Am. College Cardiology. - 2007. -Vol. 50, N. 17. - P. 1657-1665.
36. Intravenous iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure and chronic kidney insufficiency / R.I. Usmanov, E.B. Zueva, D.S. Si-lverberg, M. Shaked // J. Nephrology. - 2008. - Vol. 21, N 2. - P. 236-242.
37. Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations / I. Cavill, M. Auerbach,
G.R. Bailie [et al.] // Current Med. Res. Opinion - 2006. Vol. 22, N 4. - P. 731-737.
38. KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney
disease: 2007 update of hemoglobin target / National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative // Am. J. Kidney Dis. - 2007. - Vol. 50, N 3. -P. 471-530.
39. Mancini D.M. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure / D.M. Mancini, S.D. Katz, C. Lang // Circulation. - 2005. - Vol. 107, N 2. - P. 294-299.
40. Means R.T. Inhibition of human erythroid colo-nyforming units by gamma interferon can be corrected by re-combinant human erythropoietin / R.T. Means, S.B. Krantz // Blood. - 1991. - Vol. 78. - P. 2564-2567.
41. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial / D O. Okonko, A. Grzeslo, T. Witkowski [et al.] // J. Am. College Cardiology. - 2008. - Vol. 51, N 2. -P. 103-112.
42. Oral iron therapy for heart failure with reduced ejection fraction:design and rationale for oral iron repletion effects on oxygen uptake in heart failure / G.D. Lewis, M.J. Semigran, M.M. Givertz [et al.] // Circulation. Heart. Failure. - 2016. - Vol. 9, N 5.: e000345. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.000345
43. Ponikowski P. Effect of darbepoetin alpha on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure / P. Ponikowski, S.D. Anker, J. Sza-chniewicz // J. Am. College Cardiology. - 2007. -Vol. 49, N 7. - P. 753-762.
44. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association with anemia of inflammation / T.S. Perlstein, R. Pande, N. Berliner, G.J. Vanas-se // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 10. - P. 2800-2806.
45. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia / J.K. Ghali, I.S. Anand, W.T. Abraham [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, N. 4. - P. 526-535.
46. Sucrosomial iron: A new highly bioavaible oral iron supplement / G. Tarantino, E. Brilli, Y. Zambito, G. Giordano [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126, N 23. -4561.
47. The anemia of heart failure / D. Silverberg, D. Wexler, A. Palazzuoli [et al.] // Acta Haematologica. -2009. - Vol. 122. - P. 109-119.
48. Wali A. Comparative study on efficacy, safety and compliance of intravenous iron sucrose and intramuscular iron sorbitol in iron deficiency anemia of pregnancy / A. Wali, A. Mushtaq // J. Pakistan Med. Association. - 2002. - Vol. 52, N. 9. - P. 392-395.
REFERENCES
1. Amosova YeN, Sidorova LL, Tsaralunga VN. [Functional state of cardiovascular system in patients with chronic heart failure of coronary genesis and concomitant iron deficiency anemia]. Serce i sudyny. 2011;3:71-80. Ukrainian.
2. Vertkin AL, Khovasova NO, Laryushkina ED, Shamaeva KI. [Anemia Guide for practitioners]. Moskva, Eksmo-Press. 2014;144. Russian.
3. Vygovska Yal. [Anemia of chronic diseases: pathogenesis, diagnosis, treatment (lecture)]. Ukr Med Chasopys. 2012;6(92):76-79. Ukrainian.
4. Voronkov LG. [Chronic heart failure in the elderly: features of pathogenesis, diagnosis and pharmacotherapy]. Sertse i sudini. 2005;2:89-96. Ukrainian.
5. Voronkov LG. [Anemia in a patient with CHF: how to evaluate and how to treat?]. Sertseva nedostatnist. 2015;2:5-14. Ukrainian.
6. Gorodetskiy VV, Godulyan OV. [Iron deficiency and iron deficiency anemia: treatment and diagnosis]. Moskva, Medpraktika-M. 2005;28. Russian.
7. Gorokhova SG. [Treatment of iron deficient states. Is everything resolved?]. Russkiy meditsinskiy zhur-nal. 2004;7:1006-9. Russian.
8. Dziak GV, Pertseva TO, Potabashnii VA, et al. [Anaemia it is a comorbid state]. Donetsk, IMA-press. 2013;268. Ukrainian.
9. Kokolkina VF. [Juvenile uterine bleeding (methodical recommendations)]. Moskva, Izd-vo RGMU. 1998;16. Ukrainian.
10. Ageev FT, Belenkov YV, Fomin IV, et al. [Prevalence of chronic cardiac failure in the European part of the Russian Federation — data the ERA — HSN]. Serdechnaya nedostatochnost. 2006;3:112-5. Russian.
11. Ivanov VP, Kolesnik MO, Kolesnik OM, et al. [Course peculiarities of chronic heart failure with co-morbid iron deficiency, clinical-prognostic significance of iron deficiency correction]. Kardyolohyia: ot nauky k praktyke. 2015;3(16):61-85. Ukrainian.
12. Rukavitsyn OA. [Anemia of Chronic Diseases: Some Aspects of Pathogenesis and Correction Path]. Onkogematologiya. 2016;11(1):37-46. Russian.
13. Smirnova LA. [Iron deficiency anemia in the practice of the therapist] Meditsina. 2004;1:29-31. Russian.
14. Stuklov NI. [Iron Deficiency and Anemia in Patients with Chronic Heart Failure]. Rational Pharma-cotherapy in Cardiology. 2017;13(5):651-60. Russian.
15. Comin-Colet J, Ruiz S, Cladellas M, Rizzo M, Torres A, Bruguera JA. A pilot evaluation of the long-term effect of combined therapy with intravenous iron sucrose and erythropoietin in elderly patients with advanced chronic heart failure and cardio-renal anemia syndrome: influence on neurohormonal activation and clinical outcomes. Journal of Cardiac Failure. 2009;15(9):727-35.
16. Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, Mazey RM, McMurray S. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney International. 2005;68:2846-56.
17. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Society of Hematology and the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline Update Committee American Society of Hematology / American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood. 2010;116(20):4045-59.
18. Anand IS. Anemia and chronic heart failure implications and treatment options. J Am Coll Cardiol. 2008;52(7):501-11.
19. Drakos SG, Anastasiou-Nana MI, Malliaras KG, Nanas JN. Anemia in chronic heart failure. Congestive Heart Fail. 2009;15:87-92.
20. Von Haehling S, Anker MS, Jankowska EA, Ponikowski P, Anker SD. Anemia in chronic heart failure: Can we treat? What to treat? Heart Fail Rev. 2012;17:203-10.
21. Von Haehling S., Jankowska E.A., Ponikows-ki P., Anker S.D. Anemia in heart failure: an overview of current concepts. Future Cardiology. 2011;7(1):119-29.
22. Ponikowski P, von Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al. Benefical effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Europ. J. Heart Failure. 2015;36(11):657-68.
23. Ganzoni AM. Intravenous iron dextran: therapeutic and experiment possibilities. Schweiz Med Wochensch. 1970;100:3017303.
24. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, Reddan D. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. New England Journal of Medicine. 2006;355:2085-98.
25. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. British Journal of Hematology. 2011;154(3):289-300.
26. Dangsuwan P, Manchana T. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol. Oncol. 2010;116(3):522-5.
27. McMurray JJ, Anand IS, Diaz R, Maggioni AP, O'Connor C, Pfeffer MA, Polu KR, Solomon SD, Sun Y, Swedberg K, Tendera M, van Veldhuisen DJ, Wasserman SM, Young JB. Design of the Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF): a Phase III, anaemia correction, morbidity-mortality trial. European Journal of Heart Failure. 2009;11(8):795-801.
28. Ebner N, von Haehling S. Iron Deficiency in Heart Failure: A Practical Guide. Nutrients. 2013;5(9):3730-9.
29. Kim YT, Kim SW, Yoon BS, et al. Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. Gynecol. Oncol. 2007;105(1):199-204.
30. Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(19):1958-66.
31. Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, et al. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br. J. Cancer. 2010;102(2):301-15.
32. Gonzalez-Costello J, Comin-Colet J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial. European Journal of Heart Failure. 2010;12(11):1159-62.
33. Goodnough LT, Nemeth E, Ganz T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted ery-thropoiesis. Blood. 2010;116(23):4754-61.
34. Bolger AP, Bertlett FR, Penston HS, O'Leary J, Pollock N, Kaprielian R, Chapman CM. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in patients with chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2006;48(6):1225-7.
35. Toblli JE, Lombrana A, Duarte P, Gennaro F. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. Journal of the American College of Cardiology. 2007;50(17):1657-65.
36. Usmanov RI, Zueva EB, Silverberg DS, Shaked M. Intravenous iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure and chronic kidney insufficiency. Journal of Nephrology. 2008;21(2):236-42.
37. Cavill I, Auerbach M, Bailie GR, Barrett-Lee P, Beguin Y, Kaltwasser P, Littlewood T, Macdougall IC, Wilson K. Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations. Curr. Med. Res. Opin. 2006;22(4):731-7.
38. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (2007) KDoQi clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. American Journal of Kidney Diseases. 2007;50(3):471-530.
39. Mancini DM, Katz SD, Lang C, LaManca J, Hu-daihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation. 2005;107(2):294-9.
40. Means RT, Krantz SB. Inhibition of human ery-throid colonyforming units by gamma interferon can be corrected by re-combinant human erythropoietin. Blood. 1991;78:2564-7.
41. Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, Man-dal AK, Slater RM, Roughton M, Foldes G, Thum T,
Majda J, Banasiak W, Missouris CG, Poole-Wilson PA, Anker SD, Ponikowski P. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51(2):103-12.
42. Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(19):1958-66.
43. Ponikowski P, Anker SD, Szachniewicz J, Okonko D, Ledwidge M, Zymlinski R, Ryan E, Wasserman SM, Baker N, Rosser D, Rosen SD, Poole-Wilson PA, Banasiak W, Coats AJ, McDonald K. Effect of darbepoetin alpha on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2007;49(7):753-62.
44. Perlstein TS, Pande R, Berliner N, Vanas-se GJ. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association with anemia of inflammation. Blood. 2011;117(10):2800-6.
45. Ghali JK, Anand IS, Abraham WT, Fonarow GC, Greenberg B, Krum H, Massie BM, Wasserman SM, Tro-tman ML, Sun Y, Knusel B, Armstrong P. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation, 2008;117(4):526-35.
46. Tarantino G, Brilli E, Zambito Y, Giordano G, Equitani F. Sucrosomial iron: A new highly bioavaible oral iron supplement. Blood. 2015;126(23):4561.
47. Silverberg D, Wexler D, Palazzuoli A, Iaina A, Schwartz D. The anemia of heart failure. Acta Haema-tologica. 2009;122:109-19.
48. Wali A, Mushtaq A. Comparative study on efficacy, safety and compliance of intravenous iron sucrose and intramuscular iron sorbitol in iron deficiency anemia of pregnancy. Journal of Pakistan Medical Association. 2002;52(9):392-5.
♦
