CC BY
29
В ПОМОШЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
Проблема гриппа сегодня и завтра
О. В. Кладова, Т. Ф. Погодина, Е. В. Замахина, В. Ф. Учайкин
гоу впо российский государственный медицинский университет, москва
3а последние 4 года заболеваемость, вызванная новыми подтипами вируса гриппа A (H5N1, H7N7, H9N2), увеличилась в 64,5 раза (с 4-х случаев за 2003 г. до 258 — в 2006 г.), при этом летальность возросла в 38,3 раза (с 4-х случаев за 2003 г. до 153 — в 2006 г.). 3а последние 2 года (2004—2006 гг.) накоплен клинический опыт применения осельтамивира (Тамифлю) у инфицированных больных подтипом вируса гриппа (H5N1) из разных стран мира. Летальные исходы отмечались у больных, не получавших осельтамивир, и у тех, кому препарат был назначен со значительной задержкой.
Ключевые слова: грипп A (H5N1, H7N7, H9N2), заболеваемость, летальные исходы, клинический опыт применения осельтамивира (Тамифлю)
Challenges Brought by Influenza Today and Expected Tomorrow
Kladova О. V., Pogodina T. F., Zamakhina E. V. and Uchaykin V. F.
Russian State Medical University, Moscow
Over the past four years the rate of occurrence of diseases caused by new influenza A viruses H5N1, H7N7 and H9N2 has risen 64.5 times more (four cases in 2003 and up to 258 cases in 2006). At the same time the lethality rate has grown by 38.3 times (four cases in 2003 and 153 cases in 2006). The researchers have gained sufficient clinical experience over the last two year (2004 2006) in using the oseltamivir preparation (Tami-flu) for treating patients from diverse nations infected with influenza subtype virus H5N1. Fatal outcomes have been recorded in patients who have not been administered oseltamivir preparation or administration of the drug has been considerably delayed.
Key words: influenza A (H5N1, H7N7 and H9N2), morbidity rate, fatal outcomes, clinical experience gained in using oseltamivir preparation (Tamiflu)
В настоящее время удельный вес заболеваний вирусной этиологии в структуре всей инфекционной заболеваемости России составляет более 95%. Группа острых респираторных вирусных инфекций длительное время занимает лидирующее положение по уровню заболеваемости как среди детского населения, так и у взрослых, где наибольшую опасность представляет РНК-содержащий Myxovirus influenzae — грипп, который по рибонуклеопротеидному антигену классифицируется на три антигенно самостоятельных вируса: А, В и С.
Вирус гриппа А впервые был идентифицирован английскими вирусологами Smith, Andrews и Laidlaw (National Institute for Medical Research, Лондон) в 1933 году, вызывает заболевание средней или сильной тяжести, поражает как человека, так и животных, ответственен за появление пандемий и тяжелых эпидемий, видоспецифичен, известно 16 типов гемагглюти-нина и 9 типов нейраминидазы.
В 1936 году Francis выделил вирус гриппа В, который способен изменять свою антигенную структуру, является причиной локальных вспышек и эпидемий, циркулирует только в человеческой популяции, чаще вызывая заболевание у детей.
В 1947 году Тейлором был впервые выделен вирус гриппа С, содержащий 7 фрагментов нуклеиновой кислоты и один поверхностный антиген, инфицирует только человека, не вызывает эпидемий и не приводит к серьезным последствиям.
Жизненный цикл вируса гриппа начинается с прикрепления к рецепторам эпителиоцита на поверхности тропного участка респираторного тракта — трахеи, клетки которой покрыты плотным слоем сиаловой кислоты, которая необходима для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной. Поверхностный белок вируса гриппа гемагглютинин (ГА) «разжижает» сиаловую кислоту, способствуя слиянию оболочки вируса с клеточной мембраной. Затем вирус проникает в клетку с ре-цепторным эндоцитозом, внутри клеточного ядра происходит репликация вирусных генов с последующей
сборкой вирусных частиц из синтезированных копий вирусных белков и выход из клетки вновь образованных вирусов путем почкования. Белок нейраминидаза (НА) вируса гриппа обеспечивает выход вновь образованных вирионов из клетки путем разрыва связи с сиаловой кислотой. Кроме того, НА способствует проникновению вируса в дыхательные пути и облегчает доступ к слизистой оболочке за счет разложения сиаловых кислот, присутствующих в муцине. Все эти процессы происходят адекватно в том случае, если сохраняется постоянство рН эндосомы, которая контролируется еще одним из важных белков вируса гриппа — белком М-2.
Таким образом, вирус гриппа имеет три жизненно-важных белка, несостоятельность которых приведет к отсутствию дальнейшей репликации [1].
Самый распространенный путь передачи инфекции — воздушно-капельный. Так, при сильном чихании (с открытым ртом) образуется 100—800 тысяч частиц, при задержанном (с закрытым ртом ) — 10—15, при кашле средней силы — 10—50, при этом дальность рассеивания аэрозольных частиц составляет 2— 3 метра. Возможен и бытовой путь передачи — например, заражение через предметы обихода.
Грипп начинается остро, при этом клинические признаки поражения дыхательных путей запаздывают от начала заболевания на несколько часов или 1—2 дня. Одними из первых симптомов гриппа являются повышение температуры тела, обильное потоотделение, слабость, светобоязнь, суставные, мышечные и головная боли, боль в горле с появлением сухого, в ряде случаев влажного кашля с выделением необильной слизистой мокроты. Синдром катарального воспаления представлен гиперемией, цианотичностью, сухостью слизистой оболочки полости носа, мягкого неба и задней стенки глотки, дыхание через нос обычно сохранено, отсутствует выраженный экссудативный компонент воспаления, при этом отмечается яркая гиперемия конъюнктив.
Нередко развивается синдром сегментарного поражения легких — динамично нарастающая (в течение нескольких часов) легочно-сердечная недостаточность
с типичной сегментарной тенью в одном из легких (сегментарный отек легких); при благоприятном исходе клинико-рентгенологические изменения проходят в течение 2—3 дней. При гипертоксической форме возможен отек легких, обычно заканчивающийся геморрагической пневмонией.
После гриппа часто возникает повторное инфицирование бактериями или другими вирусами, в течение 2— 3 недель может сохраняться утомляемость, слабость, головная боль, раздражительность, бессонница [2].
На сегодняшний день принято подтверждать клинический диагноз лабораторными методами обследования, где наибольшее значение отводится выделению патогена, который можно обнаружить с помощью метода прямой и непрямой иммунофлуоресценции и полиме-разной цепной реакции (ПЦР). С помощью реакции связывания комплемента (РСК) определяются различия между Б-антигенами вирусов гриппа, что позволяет узнать тип вируса, вызвавшего инфекцию (А, В или С). С помощью реакции торможения гемагглютинации (РТГА) определяются различие между поверхностными белками, что позволяет определить подтип вируса.
В настоящее время человечество пережило несколько пандемий, связанных с появлением новых подтипов вируса гриппа А. Пандемии случаются в среднем каждые 30—40 лет, а в настоящее время вирус гриппа А (Н3Ы2) циркулирует уже более 30 лет. Поэтому пандемия может начаться практически в любой момент.
Так, в 1997 г. в Гонконге был выделен вирус птичьего гриппа (Н5Ы1), который инфицировал как кур, так и людей — «первый» случай передачи вируса человеку (18 человек госпитализированы, из них 6 погибли). В 1999 г. вирус птичьего гриппа (Н9Ы2) инфицировал несколько человек, все выздоровели. В 2003 г. — 3 случая заболевания в Китае (вирус Н5Ы1), 2 больных погибли. В этом же году вирусы птичьего гриппа (Н7Ы7 и Н5Ы1) обнаружены в Нидерландах у 86 больных, ухаживающих за больной птицей. 3або-левание протекало в легкой форме, но один больной погиб. В 2004 г. — наиболее распространенная вспышка по 10 странам мира (вирус Н5Ы1), заболело 124 человека, из них 63 погибли. В октябре 2005 г. в Китае (Провинция Ляонин) погибло 9 тыс. кур. Это уже 4 вспышка болезни. Умерла 12-летняя девочка.
3а последние 4 года заболеваемость, вызванная новыми подтипами вируса гриппа А (Н5Ы1, Н7Ы7, Н9Ы2), увеличилась в 64,5 раза (с 4-х случаев за 2003г. до 258 — в 2006г.), при этом летальность возросла в 38,3 раза (с 4-х случаев за 2003г. до 153 — в 2006 г.) [3].
Конечно, самым эффективным способом предотвращения надвигающейся пандемии является специфическая вакцинопрофилактика. Но, в связи с тем, что на сегодняшний день невозможно в полной мере прогнозировать подтип вируса гриппа, способного вызвать новую пандемию среди людей, разработчики вакцин вынуждены ежегодно создавать новые антигенные препараты, выпуск которых занимает как минимум 9 месяцев, что не может гарантировать полного соответствия вакцины и циркулирующего штамма. Поэтому
остро встает вопрос о необходимости применения эффективных этиотропных химиопрепаратов.
Согласно современной классификации противовирусные препараты делятся на 2 группы: противовирусные химиопрепараты, которые оказывают этиотропный эффект за счет подавления активности вирусных ферментов и ингибирования репродукции вируса и имму-номодуляторы, представленные цитокинами (ИфН, ИЛ-1Р,2), которые осуществляют противовирусную активность внеклеточно и активируют клеточные ферменты из рибосом; индукторами интерферонов, которые осуществляют противовирусную активность индукцией интерферонов и активацией системы цитокинов и прочими иммуномодуляторами, которые оказывают противовирусную активность за счет активации фагоцитоза, Т- и В-клеточного ответа [4].
В этиотропных средствах для лечения гриппа и других ОРВИ выделяют блокаторы М2-каналов вируса гриппа, представителем которого является риманта-дин. Однако, по данным литературы при применении римантадина в 15—75% случаев наблюдения развивается резистентность к препарату, что связано с мутацией вируса гриппа А, при которой не нарушаются функции ионного канала белка М2. Однако, в работах, проведенных на нашей кафедре, при применении отечественного препарата «Альгирем» (новая форма римантадина в виде 0,2% сиропа, содержащего в 5 мл 10 мг римантадина гидрохлорида и 3 г сахара) у больных с ОРВИ в возрасте от 10 месяцев до 10 лет продолжительность лихорадки сокращались в 1,5 раза; явления ларингита в 1,7 раза; ринита в 1,6 раза. Максимальный клинический эффект отмечен у 57% детей уже на 2 сутки приема препарата. В эти же сроки у 44% детей отмечалось изменение плотности мокроты в пользу ее разжижения, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировались только у 41% детей [5].
При применении иммуномодуляторов (цитокинов), представителем которого является отечественный препарат Виферон, представляющий собой рекомбинантный а2-интерферон в сочетании с антиоксидантами, было показано, что препарат не только значимо улучшает течение заболевания, но и влияет на процесс иммуно-реабилитации у детей с рецидивирующим крупом.
Под нашим наблюдением находилось 75 детей в возрасте от 1 до 14 лет, с частотой рецидивирования крупа от 3 до 35 раз. На момент осмотра у всех детей отмечалась бледность кожных покровов с периор-битальным цианозом, застойная гиперемия дужек и задней стенки глотки, скопление большого количества слизи в верхних дыхательных путях, при аускультации легких — жесткое дыхание.
При обследовании на бактериальные патогены у 52 детей (75,4%) в мазках из носа и у 32 детей (46,4%) в мазках из ротоглотки выявлен стафилококк, у 2 (2,9%) из носа и у 3 (4,3%) из ротоглотки — клебсиелла пневмония, у 6 (8,7%) из носа и у 5 (7,2%) из ротоглотки — стрептококк, у 4 (5,8%) из ротоглотки — грибки рода альбиканс, у 3 (4,3%) из ротоглотки — протей. В интерфероновом статусе уровень альфа- и гамма-интерферона был снижен, а сывороточный ИфН повышен в 4 раза. В зоне асептической воспалительной реакции (АВР) количество макрофагов
было снижено до 8,5 + 2,16% (при норме 75% + 1,1), при этом количество нейтрофилов было значительно повышено до 83,4 + 0,1% (при норме 18,5% + 4,5). Показатель 1дЕ составил 325 + 33,7 МЕ/мл (при норме — 0—130 МЕ/мл). После окончания курса терапии уменьшилось количество высевов при повторном бактериологическом обследовании. Отмечено повышение уровня альфа- и гамма-ИфН, однако нормальных величин он не достиг. Показатели хемотаксиса макрофагов повысились до 50%, при этом уровень апоптоза клеток после лечения Вифероном снизился в 3,7 раза на фоне повышения популяции Т-лимфоцитов. В зоне АВР отмечено прогностически благоприятное нарастание количества молодых форм моноцитов и лимфоцитов. Показатели 1дЕ после лечения Виферо-ном снизились [6].
Представителем группы индукторов интерферона является отечественный препарат Арбидол. В работах, проведенных на нашей кафедре, было показано, что после проведения профилактического курса лечения у ЧБД основной группы ОР3 регистрировались в 1,7 раза меньше по сравнению с группой контроля. Все случаи заболевания были без осложнений, тогда как в группе контроля у 12 детей отмечались бактериальные осложнения. В основной группе ОР3 протекало в легкой форме у 20,6% детей; в среднетяжелой — у 75,5%; в тяжелой — у 3,9%. В группе контроля — у 4,9; 82,4 и 12,7% детей соответственно [7].
Представителем группы иммуномодуляторов является отечественный препарат Гепон, восстанавливающий нарушенные звенья неспецифической местной и специфической иммунной защиты. В результате проведенного лечения Гепоном острого обструктивного ларингита продолжительность лихорадки сокращались в 2,6 раза; явления ларингита в 2,1 раза; ринита в 2,2 раза; исчезновение грубого сухого кашля на 2— 3 день терапии Гепоном регистрировалось у 75% детей, независимо от степени стеноза, а в группе сравнения — только у 38% [8].
Однако, несмотря на полученные положительные результаты лечения ОР3 противовирусными препаратами разных групп в условиях возможной пандемии остро встает вопрос о необходимости применения эффективных этиотропных химиопрепаратов, не вызывающих резистентности.
В настоящее время компания «ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд»., Базель, Швейцария разработала препарат осельтамивир (Тамифлю), который относится к группе ингибиторов фермента нейраминидазы вирусов гриппа. Активным компонентом Тамифлю является метаболит осельтамивир фосфат, подавляющий нейраминидазу вирусов гриппа А и В, благодаря чему прекращается активная вирусная репликация, снижается его патоген-ность, уменьшается выделение вирусов из инфицированной клетки.
На нашей кафедре была проведена работа по оценке эффективности и безопасности использования осельтамивира (Тамифлю) для лечения не только гриппа, но и других ОРВИ.
В результате проведенного лечения у больных, леченных Тамифлю, отмечено достоверное укорочение продолжительности клинических симптомов, незави-
симо от формы тяжести ОРВИ. Так, продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, сонливость, снижение физической активности) сокращались в 3 и более раза; ринита в 2,6 раза; на фоне получения Тамифлю продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся со 2— 3 дня, а в группе сравнения — после 4 дня. Максимальный клинический эффект среди больных ОРВИ отмечен у 72% детей уже на 2 сутки приема препарата. В эти же сроки у 67% детей отмечалось изменение плотности мокроты в сторону ее разжижения, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировались только у 43% детей. При экспертной оценке клинической эффективности Тамифлю у больных гриппом и ОРВИ было выявлено, что на 5-й день лечения отличный клинический эффект (полное выздоровление) отмечался у 84% больных, хороший (наличие остаточных явлений заболевания) — у 16%, слабо выраженного эффекта или его отсутствия обнаружено не было, в то время как у детей группы контроля подобные показатели составили 0; 32 и 68% соответственно [9].
3а последние 2 года (2004—2006 гг.) накоплен клинический опыт применения Тамифлю и у инфицированных больных подтипом вируса гриппа (H5N1) из разных стран мира. Летальные исходы отмечались у больных, не получавших осельтамивир, и у тех, кому препарат был назначен со значительной задержкой [10].
По данным литературы для оценки подавления активности любого типа НА (N1-N9) вируса гриппа А за период 1996—1999 гг. в эксперименте на 900 культурах, собранных со всего мира, было показано, что геометрически средняя концентрация осельтамивира (IC50s) способна подавлять активность любой НА [11].
Таким образом, есть все основания полагать, что осельтамивир будет клинически эффективным в борьбе с вирусами гриппа А, содержащими любой тип фермента НА. На сегодняшний день при лечении гриппа и других респираторных инфекций препаратом выбора можно считать осельтамивир (Тамифлю).
Литература:
1. Долин Р. Грипп. Внутренние болезни. По Тинсли Р. Харри-сону / Под редакцией Э. Фаучи и др.: в 2 томах, перевод с англ. — М.: Практика, 2002. — 3388 с.
2. Учайкин В. Ф. Инфекционные болезни и вакцинопрофилак-тика у детей / В. Ф. Учайки н, Н. И. Нисевич, О. В. Шам-шева. — М.: «Учебное издание», 2006. — 687 с.
3. Enserink М. Bird flu infected 1000, Dutch researchers say // Science. — 2004. — 306. — 590b.
4. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996.
5. Альгирем как средство этиотропной терапии при ОРВИ у детей раннего возраста / Ф. С. Харламова и др. // Детские инфекции. — 2003. — № 2. — С. 36—40.
6. Кладова О. В. Иммунокорригирующая терапия при ОР3 / О. В. Кладова, Е. В. Замахина, В. Ф. Учайкин // Практика педиатра. — 2006. — № 6. — С. 8—12.
7. Арбидол в профилактике и лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекции у детей / В. Ф. Учайкин, А. М. Шустер, Б. Л. Медников, О. В. Кладова // Педиатрия. — 2002. — № 6. — С. 28—32.
8. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуно-модулятора Гепон / О. В. Кладова и др. // РМЖ. — 2002. — ^ 3. — С. 138—141.
9. Кладова О. В. Опыт применения осельтамивира (тамиф-лю) при гриппе и ОРВИ у детей / О. В. Кладова, Т. ф. Погодина, В. ф. Учайкин // Практика педиатра. — 2007. — № 2. — С. 6—10.
10. Stilianakis N. I. Emergence of drug resistance during an influenza epidemic: insights from a mathematical model / N. I. Stilianakis, A. S. Perelson, F. G. Hayden // Journal of Infectious Diseases. — 1998. — V. 177. — P. 863 — 73.
11. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study / M. Kiso et al. // Lancet. — V. 364. — P. 759—765.
Афлубинотерапия и афлубинопрофилактика Методические рекомендации
В. Ф. Учайкин, Ф. С. Харламова, О. В. Кладова, Е. В. Замахина
гоу впо российский государственный медицинский университет,
Правительство Москвы, Департамент здравоохранения
Настоящие клинические рекомендации основаны на результатах многоцентровых испытаний Афлубина в лечении и профилактике инфекционной патологии респираторного тракта в ведущих медицинских учреждениях страны
Aflubin Treatment and Prevention Guidelines
Uchaykin V. F., Kharlamova F. S., Kladova О. V. and Zamakhina E. V.
Russian State Medical University, Moscow Department of Public Health
The present clinical instructions are based upon the results of multicenter tests of aflubin preparation used for treating and preventing infectious pathology of respiratory tracts Leading National Medical Institutions
По данным медицинской статистики грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания составляют до 90% всей регистрируемой инфекционной патологии. В структуре неотложных состояний на долю всех ОР3 приходится не менее 60%. Особенно остро проблема респираторной инфекционной патологии стоит в организованных детских коллективах, где практически ежемесячно происходит смена циркулирующего респираторного патогена, и по этой причине многие дети болеют не менее 8—10 раз в год, составляя группу часто болеющих детей. Вполне очевидно, что частые респираторные заболевания оказывают мощное негативное влияние на формирующийся организм, стоят в истоке многих хронических заболеваний бронхолегочной системы, почек, придаточных пазух носа, способствуют возникновению ин-фекционно-аллергической патологии. В структуре общих материальных потерь по причине болезни на долю инфекционной респираторной патологии приходится не менее 70% [1].
Первостепенная актуальность проблемы гриппа и ОР3 особенно очевидной стала в последние годы, на фоне ликвидации полиомиелита, резкого снижения заболеваемости корью, эпидемическим паротитом, коклюшем, заметного падения числа больных острыми кишечными инфекциям, вирусными гепатитами. Эти успехи достигнуты в основном благодаря вакцинопро-филактике. Однако в настоящее время реализовать такой же подход в решении проблемы ОР3 не представляется возможным, прежде всего из-за отсутствия вакцин против аденовирусной инфекции, парагриппа, РС-инфекции, риновирусных заболеваний, хламидий, микоплазм и многих других (более 200 патогенов), вызывающих поражение респираторного тракта.
Безусловно, массовая вакцинация против гриппа — большое достижение в профилактике ОРВИ, но, во-первых, речь может идти только о профилактике одной нозологической формы — гриппа, а, во-вторых, из-за изменчивости вирусов гриппа приходится вводить вакцину ежегодно и при этом нет уверенности, что вакцинные штаммы полностью будут идентичными эпидемическим клонам, обеспечивающим очередную эпидемию и, наконец, всегда будет существовать реальность появления принципиально иного вируса гриппа, как, например, с антигенной формулой Н5Ы2 и Н9Ы1, Н7Ы7, против которых пока нет вакцин. Эти обстоятельства выдвигают на первый план поиск других лекарственных средств, обеспечивающих повышение или создание неспецифической защиты организма от различных возбудителей. Именно поэтому на отечественном рынке лекарственных средств в последние годы появилось большое количество иммуно-модуляторов, индукторов интерферона, бактериальных лизатов и др. В ряду этих лекарственных средств особого внимания заслуживает Афлубин — комплексный гомеопатический препарат фирмы «Рихард Бит-тнер АГ», представляющий собой удачную композицию 5 компонентов природного происхождения.
Предрегистрационные и последующие клинические испытания позволили установить у Афлубина иммуно-модулирующие, противовоспалительные, умеренные жаропонижающие и дезинтоксикационные эффекты.
Настоящие клинические рекомендации основаны на результатах многоцентровых испытаний Афлубина в ведущих медицинских учреждениях страны, в ходе которых были выявлены преимущества данной медицинской технологии по сравнению с существующими в лечении и профилактике инфекционной патологии респираторного тракта.
