CC BY
66https://doi.org/10.26442/20751753.2019.8.190584
Обзор
Пробиотики в схемах эрадикации Helicobacter pylori: современные данные и результаты собственного исследования
Н.В. Бакулина^1, Т.А. Ильчишина2, И.Г. Бакулин1, Ю.Г. Анучина3, С.С. Архипова4, А.А. Аскарова5, А.С. Гарегинян6, А.А. Горчаков2, А.В. Губина7, Н.В. Гурина8, Е.В. Денисова9, Н.Г. Калашникова10, Ю.В. Коковина1, Н.И. Король11, Е.Г. Нигороженко12, В.А. Ослопова13, А.О. Саблина14, К.А. Саладин15, А.В. Солонович16, Т.В. Спиридонова17, К.О. Теницкая18, З.Ф. Тибилова19, А.В. Тряпицын20, Е.В. Чернетова21, М.С. Журавлева1
1ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; Многопрофильный медицинский холдинг «СМ-клиника», Санкт-Петербург, Россия; 3СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр №85», Санкт-Петербург, Россия; 4ООО «Медикал Он Груп - Люберцы», Люберцы, Россия;
5ФГБУЗ «Поликлиника №3 Центральной клинической больницы» РАН, Москва, Россия;
6ООО «Никор-Мед», Москва, Россия;
7Медицинский центр «Институт здоровья», Москва, Россия;
8ГНЦ ФГУП «Центральный аэрогидродинамический институт им. проф. Н.Е. Жуковского», Жуковский, Россия; 9ООО «Медилюкс-ТМ», Санкт-Петербург, Россия;
10ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 11ООО «Клиника Доктор Сан», Санкт-Петербург, Россия;
12Отраслевой клинико-диагностический центр ПАО «Газпром», Санкт-Петербург, Россия;
13ГБУЗ «Детская городская поликлиника №13» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
14ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия; 15СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №32», Санкт-Петербург, Россия; 16ЗАО «Медицинский центр в Коломенском», Москва, Россия; 17ООО «БалтЗдрав», Санкт-Петербург, Россия;
18СПб ГБУЗ «Онкологический диспансер Московского района», Санкт-Петербург, Россия; 19Медицинский центр «Будь здоров», Москва, Россия;
20Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПбГУ, Санкт-Петербург, Россия; 21 ООО «МСЧ №157», Санкт-Петербург, Россия env_bakulina@ mail. ru
Аннотация
В статье приведены результаты имеющихся на данный момент исследований по составу желудочного микробиома и изменениям микробной экосистемы желудка в связи с заражением бактерией Helicobacter pylori. Продемонстрировано, что существует двустороннее взаимодействие микробных сообществ как с хозяином, так и друг с другом, и некоторые виды бактерий проявляют высокие антагонистические эффекты и могут инги-бировать рост H. pylori. Лечение инфекции H. pylori все еще остается проблемой для клиницистов. Уделено внимание роли пробиотиков в снижении частоты возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при проведении эрадикационной терапии инфекции H. pylori, а также их положительному влиянию на эрадикацию H. pylori. Отдельно рассмотрены возможности применения Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) в эрадикационной терапии инфекции H. pylori. Представлены результаты собственного исследования, проведенного в рамках образовательно-исследовательского проекта «Реальная клиническая практика лечения кислотозависимых заболеваний», по включению препарата Pylopass™ и других пробиотиков в схему эрадикации.
Ключевые слова: микробиота желудка, антихеликобактерная терапия, эрадикация, H. pylori, 13С-уреазный дыхательный тест, Lactobacillus reuteri, Pylopass™.
Для цитирования: Бакулина Н.В., Ильчишина Т.А., Бакулин И.Г. и др. Пробиотики в схемах эрадикации Helicobacter pylori: современные данные и результаты собственного исследования. Consilium Medicum. 2019; 21 (8): 58-64. DOI: 10.26442/20751753.2019.8.190584
Review
Probiotics in Helicobacter pylori eradication regimens: current data and results of our own research
Natalya V. Bakulina^1, Tatyana A. Ilchishina2, Igor G. Bakulin1, Juliana G. Anuchina3, Svetlana S. Arhipova4, Aiman A. Askarova5, Ara S. Gareginyan6, Aleksey A. Gorchakov2, Alla V. Gubina7, Natalya V. Gurina8, Elena V. Denisova9, Natalia G. Kalashnikova10, Yulia V. Kokovina1, Natalia I. Korol11, Elena G. Nigorozhenko12, Valeria A. Oslopova13, Anastasia O. Sablina14, Konstantin A. Saladin15, Anna V. Solonovich16, Tatyana V. Spiridonova17, Kseniya O. Tenitskaya18, Zalina F. Tibilova19, Aleksander V. Tryapicin20, Elena V. Chernetova21, Mariia S. Zhuravleva1
1Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
2Medical Holding "SM-Clinic", Saint Petersburg, Russia;
Consultative and Diagnostic Center №85, Saint Petersburg, Russia;
4Medical On Group - Lyubersy, Lyubersy, Russia;
5Policlinic №3 of the Central Clinical Hospital of the RAS, Moscow, Russia;
6Nikor-Med, Moscow, Russia;
7Medical Center Institute of the Health, Moscow, Russia; 8Central Aerodynamic Institute, Zhukovsky, Russia; 9Medilux-TM, Saint Petersburg, Russia;
10Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center, Moscow, Russia; 11Clinic Doctor San, Saint Petersburg, Russia;
12Consultive and Diagnostic Center of the Company "Gazprom", Saint Petersburg, Russia; 13Сhildren's Oty Policlinic №13, Moscow, Russia;
14Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia; 15City Policlinic №32, Saint Petersburg, Russia;
16Medical Center in Kolomensky, Moscow, Russia; 17BaltZdrav, Saint Petersburg, Russia;
18Oncological dispensary of the Moscow district, Saint Petersburg, Russia; 19Medical Center "Be healthy", Moscow, Russia;
20Pirogov Clinic of the High Medical Technologies, Saint Petersburg, Russia; 21Medical Clinic №157, Saint Petersburg, Russia [email protected]
Abstract
The article presents the results of currently available studies on the composition of the gastric microbiome and changes in the microbial ecosystem of the stomach due to infection with Helicobacter pylori. It was shown that there is two-way interaction of microbial communities, both with the host and with each other, and some types of bacteria exhibit high antagonistic effects and can inhibit the growth of H. pylori. Treatment for infection is still a challenge for clinicians. Attention is paid to the role of probiotics in reducing the incidence of gastrointestinal adverse events during eradication therapy of H. pylori infection, as well as their positive effect on H. pylori eradication. The possibilities of using Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) in the eradication therapy of H. pylori infection are considered separately. The results of our own research carried out as part of the educational project "Real Clinical Practice for the Treatment of Acid-Dependent Diseases" on the inclusion of Pylopass™ and other probiotics in the eradication regimen are presented. Key words: gastric microbiota, antihelicobacter therapy, eradication, H. pylori, 13C-urea breath test, Lactobacillus reuteri, Pylopass™.
For citation: Bakulina N.V., Ilchishina T.A., Bakulin I.G. et al. Probiotics in Helicobacter pylori eradication regimens: current data and results of our own research. Consilium Medicum. 2019; 21 (8): 58-64. DOI: 10.26442/20751753.2019.8.190584
Микробиота желудка
В последние десятилетия произошел концептуальный сдвиг от теории стерильного желудка к взгляду на гораздо более сложную и динамичную желудочную экосистему с резидентными микробными сообществами, которые взаимодействуют друг с другом и хозяином. Развитие современных методов, таких как секвенирование генома, флуоресцентная гибридизация in situ, метаболический и транс-криптомный анализ бактерий, привели к более глубокому пониманию желудочной экосистемы и ее роли в поддержании здоровья и развития заболеваний [1].
Несмотря на революционность открытия Helicobacter pylori в 1982 г., работы о возможности существования в желудке микроорганизмов появлялись задолго до конца ХХ в. Так, еще в 1889 г. в журнале «Science» опубликована заметка M. Abelous о результатах исследования микробов собственного желудка [2]. Автору удалось выделить и изучить не менее 16 различных видов. Из этого числа 7 уже были к тому времени описаны (Sarcina ventriculi, Bacillus yocyaneus, Bacterium lactis aerogenes, B. subtilis, B. mycoides, B. amylobacter и Vibrio rugula), а 9 расценены как новые. Несомненно, многие штаммы бактерий (Streptococcus, Neisseria, Lactobacillus и др.) неоднократно обнаруживались в желудочной жидкости. Однако было трудно установить, являются ли эти бактерии просто «гостями» в желудке (транзитная микрофлора), попадающими из полости рта, или постоянными колонизаторами.
В последние годы использование секвенирования 16S рРНК позволило избежать ограничений более ранних исследований и показало, что наиболее распространенные бактерии желудка относятся к 5 типам: актинобактерии, бактероиды, фирмикуты, протеобактерии (включая H. pylori) и фузобактерии. При этом желудочный сок и слизистая оболочка желудка имеют различные микробные составы. Так, фузобактерии, бактероиды и актинобактерии являются обычными обитателями пищеварительного сока, в то время как мукозальный слой преимущественно колонизирован протеобактериями и фирмикутами [3].
Результаты имеющихся на данный момент исследований позволяют предположить, что видовое разнообразие желудочного микробиома сходно среди людей из разных этнических и географических групп населения [4]. Плотность микробов в желудке оценивается примерно в 102-104 колоние-образующих единиц в миллилитре (КОЕ/мл). При этом возможны существенные количественные и видовые вариации, связанные с локальным рН, воздействием факторов окружающей среды, пищевыми привычками, приемом лекарств и характером патологического процесса в желудке [5].
Всесторонний систематический обзор кислотности желудка у 68 видов показал, что у людей рН желудочного со-
ка, по-видимому, ближе к животным падальщикам, чем к большинству плотоядных и всеядных животных, и что желудок выступает в качестве экологического фильтра для микробных сообществ до попадания в кишечник [6]. Несмотря на то что повышенная кислотность желудка предотвращает колонизацию многими патогенными бактериями, другая сторона медали заключается в том, что она также «отфильтровывает» многие мутуальные микробы, предотвращая тем самым их заселение у определенных пациентов, например, после применения антибиотиков [7].
За последнее десятилетие значительно возросло использование кислотосупрессивной терапии. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) входят в десятку наиболее часто используемых лекарств во всем мире, что привело к важным изменениям в микробном биоразнообразии желудка [8], прежде всего за счет возможности большему количеству микробных сообществ колонизировать желудочную среду [9]. Существует по крайней мере два известных механизма, с помощью которых ИПП могут влиять на бактериальную композицию желудка:
1) непосредственное воздействие на бактериальные и
грибковые протонные насосы;
2) нарушение нормального микроокружения желудка путем повышения рН.
В работе голландских авторов (S. Sanduleanu и соавт.) продемонстрировано, что после применения ИПП в микрофлоре желудка более широко представлены ротоглоточ-ные и фекалоподобные бактерии, а сам рост бактерий находится в прямой зависимости от длительности приема препаратов [10]. Высказывается мнение, что возникающие изменения в микробиоте, а именно значительное увеличение относительной распространенности стрептококка могут являться одной из причин обострения или персистенции диспепсии у пациентов, получающих терапию ИПП [11]. В более ранних работах наличие стрептококка связывали с гастритом и язвенной болезнью у пациентов без H. pylori или не принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [12].
Не менее важным фактором, в корне изменяющим нормальную микрофлору желудка, является применение антибиотиков. На животных моделях продемонстрировано, что эффект перорального приема цефоперазона на микробиоту желудка сохраняется по меньшей мере в течение 3 нед после прекращения приема антибиотика, вызывая чрезмерный рост энтерококков и уменьшение количества лактобацилл [13]. ПЦР-амплификации 16S рРНК бактериальных генов и использование внутренних транскрибируемых спейсеров грибов при исследовании желудочного сока позволили сделать вывод, что антибиотики прежде всего снижают бактериальное, но не грибковое биоразнообразие [14].
H. pylori и его влияние на микробиоту
Как минимум у 50% населения земного шара микробная экосистема желудка претерпевает значительные изменения в связи с заражением бактерией H. pylori [15]. Многочисленными исследованиями показано, что после того, как данный микроорганизм колонизирует слизистую оболочку желудка, он становится преобладающим в микробиоме [11]. Однако связь между H. pylori и другой желудочной микробиотой гораздо более сложная, чем первоначально предполагалось. До сих пор исследования бактериального биоразнообразия в желудке у H. pylori-положительных и H. pylori-отрицательных пациентов остаются спорными. Несколько факторов могут объяснить гетерогенность этих результатов, к примеру, время заражения H. pylori, степень воспаления слизистой оболочки и различие в методах, используемых для диагностики инфекции H. pylori и других бактерий. Так, исследования с помощью 16S рРНК позволяют идентифицировать ДНК H. pylori у ряда пациентов, которые показали отрицательный результат при тестировании методом ПЦР [16].
В настоящее время предложено несколько факторов, которые могут объяснять сдвиги в желудочном микробиоме при инфицировании H. pylori [17]:
1) повышенный pH желудка, вторичный по отношению к длительной инфекции H. pylori, что способствует колонизации переходных бактерий;
2) аммиак и бикарбонат, продуцируемые как результат уреазной активности, могут быть использованы в качестве субстрата для других бактерий;
3) H. pylori-индуцированное снижение моторики желудка;
4) индуцирование выработки цитокинов и антимикробных пептидов, которые вызывают хроническое воспаление желудка и могут ингибировать другие местные микроорганизмы.
Несмотря на то что протеобактерии становятся преобладающим типом у H. pylori-позитивных субъектов (около 96% всех бактерий), оставшиеся 4 типа также обнаруживаются на слизистой оболочке независимо от статуса H. pylori [3]. Наиболее распространенными бактериальными родами являются: Streptococcus (тип Firmicutes), Prevotella и Porphyromonas (Bacteroidetes), а также Neisseria и Haemophilus (Proteobacteria).
По мере прогрессирования хеликобактерного гастрита и реализации каскада Корреа (переход от неатрофического гастрита к кишечной метаплазии и раку желудка) происходит постепенное изменение микробного разнообразия с формированием среды, в целом менее благоприятной для бактериальной колонизации [18].
Принято считать, что H. pylori подавляет рост других бактерий, но существует двустороннее взаимодействие микробных сообществ как с хозяином, так и друг с другом. Так, обнаружена способность Streptococcus mitis (коммен-сальной бактерии желудочного окружения) ингибировать рост H. pylori, что приводит к превращению последнего в кокковые формы [19]. Другие сообщения также показывают, что некоторые виды, прежде всего такие, как Lacto-bacillus, проявляют высокие антагонистические эффекты и могут ингибировать рост H. pylori. В исследовании с монгольскими песчанками продемонстрировано, что 3 вида Lactobacillus (L. reuteri, L. johnsonii и L. murinus) оказывали ингибирующее влияние на рост H. pylori. Аналогично у людей обнаружено, что 2 штамма L. reuteri обладают выраженным антимикробным эффектом против H. pylori, а также сильными антиоксидантными свойствами [20].
Получены данные, что желудочный микробиом оказывает влияние не только на рост H. pylori, но и на течение H. pylori-ассоциированных заболеваний. В исследовании A. Rolig и соавт. (2013 г.) ученые предположили, что одним из ранее недооцененных параметров, влияющих на исход заболевания, является изменение микробиоты хозяина пе-
ред заражением H. pylori. Используя мышиную модель, исследователи изменили микробиоту путем предварительного лечения антибиотиками и обнаружили, что эти изменения привели к значительному снижению воспаления, вызванного последующим инфицированием H. pylori. В частности, предварительная обработка антибиотиками снижала уровни CD4 (+) T-хелперов и интерферона g в ткани желудка после заражения бактерией. Авторы предположили, что желудочная микробиота может быть использована в качестве диагностического маркера для прогнозирования исхода инфекции H. pylori [21].
В последние годы привлекает внимание мысль о влиянии состава желудочной бактериальной флоры на клинические проявления заболевания, в частности симптомы диспепсии. В работе V. Pereira и соавт. (2018 г.) при изучении 106 биоптатов Staphylococcus spp. и Lactobacillus spp. значительно чаще зафиксированы у пациентов с явлениями диспепсии; а Streptococcus spp., Pseudomonas mosselii, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae чаще встречались при отсутствии клинической манифестации заболевания. Все идентифицированные организмы принадлежали к типу Firmicutes и Proteobacteria. Вопрос о том, играют ли эти организмы независимую роль в развитии или профилактике диспепсии либо действуют в согласии с H. pylori, требует дополнительного изучения [22].
Эрадикация H. pylori и пробиотики
Согласно международным и национальным рекомендациям пациенты с инфекцией H. pylori должны получать эрадикационную терапию, чтобы минимизировать риск отдаленных осложнений, включая язвенную болезнь, аде-нокарциному желудка и MALT-лимфому [23, 24]. Однако современные данные указывают на то, что эрадикация H. pylori связана с серьезными нарушениями кишечной микробиоты, включающими уменьшение бактериального разнообразия и снижение числа Bifidobacteria, Lactobacilli и бутират-продуцентов (Faecalibacterium prausnitzii) [25]. Эти изменения могут сохраняться до 4 лет после завершения лечения антибиотиками [26]. Кроме того, описано выделение Staphylococcus aureus, устойчивых к метициллину, резистентных штаммов кишечной палочки и других штаммов-продуцентов ß-лактамаз расширенного спектра, выделенных из кишечника после эрадикации [27].
В настоящее время ни один из режимов эрадикационной терапии не может гарантировать 100% уничтожение H. pylori. В контексте глобальной распространенности устойчивости к антибиотикам увеличение дозировки или продление курса для роста частоты эрадикации H. pylori не является идеальным подходом, поскольку может способствовать дальнейшему развитию антибиотикоустойчивости. Важный фактор, снижающий эффективность эрадика-ции, - возникновение побочных явлений, среди которых чаще всего отмечаются диарея, запор, вздутие живота, тошнота, боль в животе, горечь во рту, дисгевзия, изменения кишечной флоры, нарушение функции печени и грибковая инфекция. Частота побочных реакций колеблется от 5 до 30% и в ряде случаев приводит пациента к решению прекратить лечение. Эти проблемы стимулировали поиск новых индивидуальных подходов к терапии H. pylori-инфек-ций. Среди адъювантных методов лечения H. pylori рассматриваются пероральная вакцина [28], лекарственные растения традиционной китайской медицины [29], перио-донтальный скейлинг [30], блокаторы адгезивных белков (например, экабет натрия или ребамипид) [31], а также пробиотики и метабиотики. Коррекции микробиоты уделяется все больше внимания из-за безопасности, а некоторых случаях и доказанной эффективности применения.
Имеющиеся на сегодняшний день исследования показывают, что пробиотики могут играть двойную роль в борьбе с инфекцией H. pylori, не только уменьшая пищеваритель-
ные побочные эффекты антибиотикотерапии, но и увеличивая частоту успешной эрадикации [32]. В ряде случаев прием пробиотических добавок связан с повышением соотношения Bacteroidetes:Firmicutes и улучшением желудочно-кишечных симптомов [25]. Несмотря на то что антагонистический механизм пробиотиков к H. pylori до конца не ясен, представлены результаты клинических исследований о возможности пробиотических микроорганизмов вступать в конкурирующее взаимодействие с H. pylori за рецепторы адгезии, стимулировать выработку муцина, секретировать короткоцепочечные жирные кислоты, снижающие рН в желудке, а также продуцировать различные вещества, которые ингибируют H. pylori и индуцируют секрецию антител хозяином. Неполный список антибактериальных соединений включает бактериоцины, молочную кислоту, уксусную кислоту и перекись водорода. При этом антагонистическое действие способны оказывать не только живые пробиотики, но и отдельные инактивированные штаммы или лизаты бактерий за счет эффекта коагглюти-нации [33].
Существует большое разнообразие в количестве и комбинации (один или несколько штаммов) пробиотических организмов, содержащихся в различных добавках. Из доступных в настоящее время литературных источников можно сделать вывод, что не все пробиотики, а только некоторые конкретные пробиотические штаммы и их метаболиты оказывают антагонистическое действие на H. pylori. В ряде исследований действие мультиштаммовых пробиотиков на H. pylori было выше, чем у одноштаммовых культур, а также отмечалось повышение частоты эрадикации при использовании более 2 нед [34].
На сегодняшний день пробиотики нельзя рассматривать в качестве рекомендованной доказанной альтернативы ан-
тихеликобактерному лечению, так как в монотерапии они не могут обеспечить клинически значимого показателя эрадикации, но могут уменьшить микробное число патогена в желудке, уменьшить А-значение 13С-уреазного дыхательного теста (13С-УДТ) и снизить воспаление слизистой оболочки желудка [35]. Опубликованные в последние годы метаанализы показали, что в среднем добавление про-биотика к противомикробной терапии приводит к увеличению частоты излечения от хеликобактера на 10-14% как у взрослых, так и у детей [36]. Почему так сложно выбрать пробиотик при H. pylori-инфекции? Это происходит из-за большого количества пробиотиков на фармацевтическом рынке Российской Федерации, использования сини симбиотиков в различных сочетаниях, отсутствия дозо-вой и штаммовой стандартизации, унификации режимов дозирования. Штамм пробиотика должен быть зарегистрирован в международном депозитарии штаммов согласно номенклатуре, и рекомендации для применения пробиотиков должны связывать специфические штаммы и дозировки с заявленными эффектами.
Для эрадикации хеликобактера, как и в случае любой терапии, важными могут быть дозы, состав, частота введения, прием пищи, применение дополнительной терапии, а также таксономическая принадлежность используемых бактерий в составе препарата. Среди наиболее значимых штаммов, используемых в качестве пробиотиков, особый интерес представляют микроорганизмы рода Lactobacillus. В 1989 г. S. Bhatia и соавт. были одними из первых авторов, которые в исследовании показали антагонистический эффект суспензии Lactobacillus против H. pylori, связанный с короткоцепочечными жирными кислотами [37]. На настоящий момент доказано, что лактобактерии - грамполо-жительные неспорообразующие палочковидные бактерии
Lfki
1
Комбинированный метабиотик с уникальным механизмом действия для оптимизации лечения хеликобактерной инфекции!3
О Лизаты Lactobacillus reuteri специфически связываются с Н.pylori и выводят его из организма естественным путем1
О Метаболиты лактобактерий восстанавливают баланс микрофлоры ЖКТ2
хелинорм
Способствуе ШЯШ, ^^^
Способствует
поддержанию баланеамикрофлор^^
ИЗГОТОВИТЕЛЬ: ООО «Крафт», РФ, 197002, г. Санкт-Петербург, пр. Медиков, д. 5, лит. В, пом. 7-Н (адрес производства: Б - 634034, Томсная обл., г. Томск, ул. Нахимова, 8/2, стр.2). МАРКЕТИНГ И ДИСТРИБЬЮЦИЯ: АО еНижфарм», РФ, 603950, г. Нижний Новгород, Бокс №459, ул. Салганская, д. 7, тел. +7 831 278 80 88, факс +7 831 430 72 13
Свидетельство о государственной регистрации:
№ - RU.77.99.88.003.E.005645.12.18 ОТ 18.12.2018 Г. S I ADA
П родукт прошелдобровольнуюсертификацию. __
Реклама
ТI
и
D
Г
л
U
1 Произведено из сырья Pylopass™. Оригинальность молекулы описана на сайте - http://www.organobalance.de/en/
2 Probiotics & Antimicro. Prot. DOI 10.1007/sl2602-014-9181-3
3 Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А, Иванов С.В., Менакер И.О. Эволюция в эрадикационной терапии Нр-ассоциированных заболеваний. Выход за рамки стандартов? // РМЖ, 2016 №17 Информация предназначена для медицинских
и фармацевтических работников
c выраженным полиморфизмом, факультативные анаэробы или микроаэрофилы, отличительная черта которых -устойчивость в кислой среде (рН 5,5-5,8 и менее). Анализ имеющихся исследований показал, что лактобактерии обладают высокой адгезией к эпителию желудка, продуцируют антибиотикоподобные вещества - бактериоцины (реутерин (3-hydroxypropionaldehyde), реутерицин 6, реу-терициклин), оказывают прямое антагонистическое действие на H. pylori, угнетают их уреазную активность, а также стабилизируют мукозный барьер и способствуют образованию слизи, повышая защитную функцию желудка [38].
Скрининг более 700 штаммов Lactobacillus из крупной коллекции культур микроорганизмов (Organobalance, GmbH, Берлин, Германия) показал, что наиболее выраженным антагонизмом по отношению к H. pylori обладает L. reuteri DSMZ17648 (Pylopass™). Этот штамм специфически связывает H. pylori (явление получило название коа-грегация) и естественным образом через желудочно-кишечный тракт выводится из организма [39]. Дополнительным способом действия данного штамма может быть конкуренция за специфические связывающие белки и ингиби-рование связывания H. pylori с гликолипидными рецепторами. Другие бактерии-комменсалы кишечной флоры не страдают.
Современные исследования показали, что в некоторых случаях лечебное воздействие могут оказывать не только живые клетки бактерий, но также мертвые клетки, клеточные фракции, супернатанты и лиофилизаты бактерий. Перспективное новое направление повышения эффективности стандартной антихеликобактерной терапии - использование микробных лизатов. В ходе слепого плацебо-контролируемого исследования на базе клинического центра Charite, Германия (в реестре организации «Международный стандартный номер рандомизированного клинического исследования» №ISRCTN70607306), у лиц, инфицированных H. pylori и не имевших клинических симптомов заболеваний, на фоне приема лизата L. reuteri DSMZ17648 происходило существенное снижение уровня колонизации желудка H. pylori. Уровень обсемененности H. pylori определяли с помощью 13С-УДТ. Приведенные результаты явились серьезным основанием для предположения, что L. reuteri DSMZ17648 может использоваться для профилактики развития заболеваний, ассоциированных с хеликобактером.
На сегодняшний день зарегистрирован только один ли-зат, который доказал свою эффективность в отношении H. pylori, - это субстанция, имеющая международное непатентованное название Pylopass™ (инактивированные клетки пробиотических бактерий L. reuteri DSMZ 17648), в нашей стране препарат доступен под названием Хелинорм.
В резолюции Экспертного совета (2018 г.) о значении L. reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции H. pylori сказано, что способность к адгезии метабио-тика на основе L. reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) позволяет рекомендовать использовать его при различных режимах эрадикационной терапии инфекции H. pylori. Целесообразно продолжить курс монотерапии Pylopass™ до 4 нед после окончания 10-14-дневного курса эрадикационной терапии инфекции H. pylori. Также отмечена необходимость дальнейшего изучения эффективности комбинирования Pylopass™ с различными режимами эрадикационной
Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование Table 1. General characteristics of patients included in the study
Показатель Значение
Средний возраст 45,7 года
Мужчины 948 (66%)
Женщины 499 (34%)
Европеоид 1234 (96,18%)
Азиат 47 (3,66%)
Темнокожий 2 (0,16%)
Курит 280 (19%)
Родственники, больные раком желудка 203 (14%)
Родственники с язвенной болезнью 333 (23%)
Средний балл по шкале диспепсии SODA 12,5
Лекарственная аллергия 108 (8%)
терапии H. pylori для оценки оптимальных сочетаний с антибиотиками, продолжительности терапии и частоты возникновения нежелательных явлений [40].
В рамках образовательно-исследовательского проекта «Реальная клиническая практика лечения кислотозависи-мых заболеваний» нами оценена тактика ведения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями в нескольких регионах европейской части России.
Материалы и методы
Обследованы 1474 пациента в возрасте от 18 до 87 лет (средний возраст 45,7 года) с подтвержденной инфекцией H. pylori, которые обратились на амбулаторный прием к 188 врачам Москвы и Санкт-Петербурга. Для оценки ин-фицированности H. pylori и эрадикации применялись 11 различных инвазивных и неинвазивных методик.
При включении в исследование у пациентов собирались жалобы, анамнез, демографические характеристики, данные о курении, наследственности, предшествующей фармакотерапии, выполнялось общеклиническое физическое исследование с определением основных показателей жизнедеятельности. Наличие и выраженность симптомов диспепсии, а также клиническая эффективность проводимой терапии выявлялись с помощью опросника SODA (The Severity of Dyspepsia Assessment). Для оценки переносимости терапии анализировались данные о нежелательных реакциях, оценка приверженности лечению осуществлена путем заполнения теста Мориски-Грина.
Среди обследуемых больных выделена группа «наивных» пациентов без предшествующего лечения хелико-бактерной инфекции, которым назначена классическая тройная терапия (ИПП + амоксициллин + кларитроми-цин), усиленная висмутом трикалия дицитратом с применением пробиотиков. Внутри рассматриваемой группы сравнивались 2 подгруппы: 1-я - с применением Хели-норма (n=110), 2-я - с применением любого пробиотика (n=101).
Эффективность эрадикации H. pylori оценена не ранее чем через 4 нед после окончания курса антихеликобактер-ной терапии либо после окончания лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
Таблица 2. Частота достижения эрадикации на фоне схем с Хелинормом и другим пробиотиком Table 2. The eradication rates while using regimens with Helinorm and another probiotic
Схема лечения Успешная эрадикация, % Эрадикация не достигнута, % Критерий х2 Р
Тройная терапия + висмут + Хелинорм 98,7 1,3 4,572342 0,03249
Тройная терапия + висмут + другой пробиотик 95,1 4,9
Статистический анализ данных исследования проводился с помощью программного пакета Statistica 10.0.
Результаты
Общая клиническая характеристика пациентов (n=1474) представлена в табл. 1. В исследуемой группе преобладали мужчины-европеоиды среднего возраста с легкими диспепсическими проявлениями (средний балл по шкале SODA составил 12,5).
Показанием к лечению являлась различная патология, ассоциированная с H. pylori. Преобладали больные с хроническим гастритом (48,6%), функциональной диспепсией (18,8%), язвенной болезнью (20,6%). В 16,2% случаев нозологическая форма не указана.
В первичной диагностике H. pylori чаще применялись инвазивные методы, требующие проведения эзофагога-строскопии: быстрый уреазный тест использовался в 73,2%, гистологическая оценка - 19%. Анализ H. pylori с помощью 13С-УДТ проведен в 20,3% случаев (у некоторых больных инфицированность оценивалась с помощью нескольких методов). Для контроля эрадикации чаще всего использовался 13С-УДТ - 36,5%, оценка антигена H. pylori в фекалиях - 15,9% и ПЦР-анализ H. pylori - 24,4%. Эффективность эрадикационной терапии не оценивалась у 47 пациентов.
Наиболее часто в качестве 1-й линии врачи назначали классическую тройную терапию, усиленную препаратами висмута, длительностью 10 дней (71,2%), классическую тройную терапию - в 18,8% случаев, гибридную терапию без висмута трикалия дицитрата - 7,4%, другие схемы -2,9%. Схемы с применением пробиотиков назначены у 1297 (89%) пациентов, при этом Хелинорм использовался в 57,1% случаев. Нежелательные реакции зарегистрированы у 268 (19,9%) человек, в 10 случаях они послужили причиной отмены терапии.
Согласно данным ITT-анализа эффективность эрадикации составила 92,0%, при РР-анализе - 95,5% случаев. Сопоставление 2 подгрупп пациентов (с добавлением Хели-норма к терапии и с использованием другого пробиотика) показало, что в 1-й подгруппе частота достижения эради-кации после курса лечения была достоверно выше, чем в подгруппе на другом пробиотике (табл. 2).
Таким образом, на основании приведенных данных можно сделать выводы, что тактика ведения пациентов с хеликобактерной инфекцией российскими врачами отличается значительной гетерогенностью. Схемой терапии 1-й линии в большинстве случаев является неканоническая висмутсодержащая квадротерапия. Более 50% врачей рекомендуют дополнительный прием Хелинорма в схемах терапии, что приводит к достоверному повышению эффективности эрадикации.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Petra CV, Rus A, Dumitra§cu DL et al. Gastric microbiota: tracing the culprit. Clujul Med 2017; 90 (4): 369-76. DOI: 10.15386/cjmed-854
2. Abelous M. Normal microbes in the human stomach. Science 1889; 13 (322): 258.
3. Bik EM, Eckburg PB, Gill SR et al. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103 (3): 732-7.
4. Engstrand L, Lindberg M. Helicobacter pylori and the gastric microbiota. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27 (1): 39-45.
5. Sahasakul Y, Takemura N, Sonoyama K. Different impacts of purified and nonpurified diets on microbiota and toll-like receptors in the mouse stomach. Biosci Biotechnol Biochem 2012; 76 (9): 1728-32.
6. Beasley DE, Koltz AM, Lambert JE et al. The evolution of stomach acidity and its relevance to the human microbiome. PLoS One 2015; 10 (7): e0134116. DOI: 10.1371/journal.pone.0134116
7. Lange K, Buerger M, Stallmach A et al. Effects of antibiotics on gut microbiota. Dig Dis 2016; 34 (3): 260-8.
8. Fisher L, Fisher A. Acid-Suppressive Therapy and Risk of Infections: Pros and Cons. Clin Drug In-vestig 2017; 37 (7): 587-624.
9. Minalyan A, Gabrielyan L, Scott D et al. The Gastric and Intestinal Microbiome: Role of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19 (8): 42. DOI: 10.1007/s11894-017-0577-6
10. Sanduleanu S, Jonkers D, De Bruine A et al. Non-Helicobacterpy/or/bacterial flora during acid-suppressive therapy: differential findings in gastric juice and gastric mucosa. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (3): 379-88.
11. Paroni Sterbini F, Palladini A, Masucci L et al. Effects of proton pump inhibitors on the gastric mu-cosa-associated microbiota in dyspeptic patients. Appl Environm Microbiol 2016; 82 (22): 6633-44.
12. Li X-X, Wong GL-H, To K-F et al. Bacterial microbiota profiling in gastritis without Helicobacterpy-/ori infection or non-steroidal anti-inflammatory drug use. PLoS One 2009; 4 (11): e7985.
13. Mason KL, Erb Downward JR, Falkowski NR et al. Interplay between the gastric bacterial microbiota and Candida albicans during postantibiotic recolonization and gastritis. Infect Immun 2012; 80 (1): 150-8.
14. Von Rosenvinge EC, Song Y, White JR et al. Immune status, antibiotic medication and pH are associated with changes in the stomach fluid microbiota. ISME J 2013; 7 (7): 1354-66.
15. Hooi J, Lai WY, Ng WK et al. Global Prevalence of Helicobacterpy/ori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2017; 53 (2): 420-9. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.04.022
16. Maldonado-Contreras A, Goldfarb KC, Godoy-Vitorino F et al. Structure of the human gastric bacterial community in relation to Helicobacter py/ori status. ISME J 2011; 5 (4): 574-9.
17. Nardone G, Compare D. The human gastric microbiota: is it time to rethink the pathogenesis of stomach diseases? United Eur Gastroenterol J 2015; 3 (3): 255-60.
18. Aviles-Jimenez F, Vazquez-Jimenez F, Medrano-Guzman R et al. Stomach microbiota composition varies between patients with non-atrophic gastritis and patients with intestinal type of gastric cancer. Sci Rep 2014; 4: 4202.
19. Khosravi Y, Dieye Y, Loke MF et al. Streptococcus mitis induces conversion of Helicobacter py/ori to coccoid cells during co-culture in vitro. PLoS One 2014; 9 (11): e112214.
20. Delgado S, Leite AM, Ruas-Madiedo P, Mayo B. Probiotic and technological properties of Lactoba-cillus spp. strains from the human stomach in the search for potential candidates against gastric microbial dysbiosis. Front Microbiol 2015; 5: 766.
21. Rolig AS, Cech C, Ahler E et al. The degree of He/icobacterpy/ori-triggered inflammation is manipulated by preinfection host microbiota. Infect Immun 2013; 81 (5): 1382-9.
22. Pereira V, Abraham P, Nallapeta S, Shetty A. Gastric bacterial flora in patients harbouring He/icobacter py/ori with or without chronic dyspepsia: analysis with matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectroscopy. BMC Gastroenterology 2018; 18 (1): 20. DOI: 10.1186/s12876-018-0744-8
23. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ. Kyoto global consensus report on He/icobacter py/ori gastritis. Gut 2015;64: 1353-67.
24. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции He/icobacter py/ori у взрослых. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (1): 55-70. https: //doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-1 -55-70.
[Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskoi gastroenterologic-heskoi assotsiatsii po diagnostike i lecheniiu infektsii He/icobacter py/ori u vzroslykh. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2018; 28 (1): 55-70. https: //doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70 (in Russian).]
25. Chen L, Xu W, Lee A et al. The impact of He/icobacterpy/or/infection, eradication therapy and probiotic supplementation on gut microenvironment homeostasis: An open-label, randomized clinical trial. EBioMedicine 2018; 35: 87-96. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.08.028
26. Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF et al. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS One 2010; 5 (3): e9836. DOI: 10.1371/journal.pone.0009836
27. Adamsson I, Edlund C, Nord CE. Impact of treatment of He/icobacter py/ori on the normal gastrointestinal microflora. Clin Microbiol Infect 2000; 6 (4): 175-7. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2000.00028.x
28. Abadi ATB. Vaccine against He/icobacter py/ori: inevitable approach. World J Gastroenterol 2016; 22 (11): 3150-7. DOI: 10.3748/wjg.v22.i11.3150
29. Ma F, Chen Y, Li J et al. Screening test for anti-He/icobacter py/ori activity of traditional Chinese herbal medicines. World J Gastroenterol 2010; 16 (44): 5629-34. DOI: 10.3748/wjg.v16.i44.5629
30. Yee JK. C. Are the view of He/icobacter py/ori colonized in the oral cavity an illusion? Exper Mol Med 2017; 49 (11, article e397). DOI: 10.1038/emm.2017.225
31. Wang Y, Wang B, Lv ZF et al. Efficacy and safety of ecabet sodium as an adjuvant therapy for He-/icobacter py/ori eradication: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2014; 19 (5): 372-81. DOI: 10.1111/hel.12136
32. Eslami M, Yousefi B, Kokhaei P et al. Are probiotics useful for therapy of He/icobacter py/ori diseases? Comp Immunol Microbiol Infect Dis 2019; 64: 99-108. DOI: 10.1016/j.cimid.2019.02.010
33. Song HY, Zhou L, Liu DY et al. What Roles Do Probiotics Play in the Eradication of Helicobacter pylori? Current Knowledge and Ongoing Research. Gastroenterol Res Pract 2018; 2018: 9379480. DOI: 10.1155/2018/9379480. eCollection 2018.
34. Dore MP, Bibbo S, Pes GM et al. Role of Probiotics in Helicobacter pylori Eradication: Lessons from a Study of Lactobacillus reuteri Strains DSM 17938 and ATCC PTA 6475 (Gastrus®) and a Proton-Pump Inhibitor. Can J Infect Dis Med Microbiol 2019; 2019: 3409820. DOI: 10.1155/2019/3409820. eCollection 2019.
35. БординД.С., ВойнованИ.Н., ХомерикиС.Г., ЯноваО.Б. и др. Эффективность и безопасность L. reuteri DSMZ17648 у инфицированных Helicobacter pylori, не имеющих абсолютных показании для эрадикационнои терапии. Лечащий врач. 2016; 5: 1-6.
[BordinD.S., VoinovanI.N., Khomeriki S.G., IanovaO.B. et al. Effektivnost' i bezopasnost' L. reuteri DSMZ17648 u infitsirovannykh Helicobacter pylori, ne imeiushchikh absoliutnykh poka-zanii dlia eradikatsionnol terapii. Lechashchii vrach. 2016; 5: 1-6 (in Russian).]
36. Shi X, Zhang J, Mo L et al. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori A network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019; 98 (15): e15180. DOI: 10.1097/MD.0000000000015180
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Бакулина Наталья Валерьевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4075-4096
Ильчишина Татьяна Алексеевна - канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог ММХ «СМ-клиника». E-mail: [email protected]
Бакулин Игорь Геннадьевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6151-2021 Анучина Юлиана Геннадьевна - врач-гастроэнтеролог СПб ГБУЗ КДЦ №85. E-mail: [email protected]
Архипова Светлана Сергеевна - врач-гастроэнтеролог ООО «Медикал Он Груп - Люберцы». E-mail: [email protected]
Аскарова Айман Асенбаевна - врач-гастроэнтеролог ФГБУЗ «Поликлиника №3 ЦКБ РАН». E-mail: [email protected]
Гарегинян Ара Сираканович - врач-гастроэнтеролог ООО «Никор-Мед». E-mail: [email protected]
Горчаков Алексей Александрович - врач-гастроэнтеролог ММХ «СМ-клиника». E-mail: [email protected]
Губина Алла Викторовна - врач-гастроэнтеролог МЦ «Институт здоровья». E-mail: [email protected]
Гурина Наталья Владимировна - врач-гастроэнтеролог поликлиники ГНЦ ФГУП «ЦАГИ им. проф. Н.Е. Жуковского». E-mail: [email protected]
Денисова Елена Викторовна - врач-гастроэнтеролог ООО «Медилюкс-ТМ». E-mail: [email protected]
Калашникова Наталья Геннадьевна - врач-гастроэнтеролог ГБУЗ «МКНПЦ им. А.С. Логинова». E-mail: [email protected]
Коковина Юлия Владимировна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: [email protected]
Король Наталья Игоревна - врач-гастроэнтеролог ООО «Клиника Доктор Сан». E-mail: [email protected]
Нигороженко Елена Георгиевна - врач-гастроэнтеролог ОКДЦ ПАО «Газпром», Санкт-Петербург. [email protected]
Ослопова Валерия Алексеевна - врач-гастроэнтеролог ГБУЗ ДГП №13. E-mail: [email protected]
Саблина Анастасия Олеговна - аспирант ФГБУ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова». E-mail: [email protected]
Саладин Константин Александрович - врач-гастроэнтеролог СПб ГБУЗ ГП №32. E-mail: [email protected]
Солонович Анна Викторовна - врач-гастроэнтеролог ЗАО МЦК. E-mail: [email protected]
Спиридонова Татьяна Владимировна - врач-гастроэнтеролог ООО «БалтЗдрав». E-mail: [email protected]
Теницкая Ксения Олеговна - врач-гастроэнтеролог СПб ГБУЗ «Онкологический диспансер Московского района». E-mail: [email protected]
Тибилова Залина Федоровна - врач-гастроэнтеролог МЦ «Будь здоров». E-mail: [email protected]
Тряпицын Александр Валерьевич - врач-гастроэнтеролог Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. ] СПбГУ. E-mail: [email protected]
Чернетова Елена Владимировна - врач-гастроэнтеролог ООО «МСЧ №157». E-mail: [email protected]
Журавлева Мария Сергеевна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: [email protected]
37. Bhatia SJ, Kochar N, Abraham P et al. Lactobacillus acidophilus inhibits growth of Campylobacter pylori in vitro. J Clin Microbiol 1989; 27: 2328-30.
38. Goderska K, Agudo Pena S, Alarcon T. Helicobacter pylori treatment: antibiotics or probiotics. Appl Microbiol Biotechnol 2018; 102: 1-7.
39. Mehling H, Busjahn A. Non-viable Lactobacillus reuteri DSMZ 17648 (Pylopass™) as a new approach to Helicobacter pylori control in humans. Nutrients 2013; 5 (8): 3062-73. DOI: 10.3390/nu5083062
40. Ивашкин В.Т., Алексеева О.П., Барановский А.Ю. и др. Значение Lactobacillus reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции H. pylori (обзор литературы и резолюция Экспертного совета, 28 февраля 2018 г.). Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. 2018; 28 (3): 33-8. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-33-38.
[Ivashkin V.T., Alekseeva O.P., Baranovskii A.Iu. et al. Znachenie Lactobacillus reuteri DSMZ17648 v eradikatsionnoi terapii infektsii H. pylori (obzor literatury i rezoliutsiia Ekspertnogo soveta, 28 fev-ralia 2018 g.). Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. 2018; 28 (3): 33-8. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-33-38 (in Russian).]
Natalya V. Bakulina - D. Sci. (Med.), Prof., Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4075-4096
Tatyana A. Ilchishina - Cand. Sci. (Med.), Medical Holding "SM-Clinic". E-mail: [email protected]
Igor G. Bakulin - D. Sci. (Med.), Prof., Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6151-2021
Juliana G. Anuchina - gastroenterologist, Consultive and Diagnostic Center №85. E-mail: [email protected]
Svetlana S. Arhipova - gastroenterologist, Medical On Group - Lyubersy. E-mail: [email protected]
Aiman A. Askarova - gastroenterologist, Policlinic №3 of the Central Clinical Hospital of the RAS. E-mail: [email protected]
Ara S. Gareginyan - gastroenterologist, Nikor-Med. E-mail: [email protected]
Aleksey A. Gorchakov - gastroenterologist, Medical Holding "SM-Clinic". E-mail: [email protected]
Alla V. Gubina - gastroenterologist, Medical Center Institute of the Health. E-mail: [email protected] Natalya V. Gurina - gastroenterologist, Central Aerodynamic Institute. E-mail: [email protected]
Elena V. Denisova - gastroenterologist, Medilux-TM. E-mail: [email protected]
Natalia G. Kalashnikova - gastroenterologist, Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center. E-mail: [email protected]
Yulia V. Kokovina - Cand. Sci. (Med.), Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: [email protected]
Natalia I. Korol - gastroenterologist, Clinic Doctor San. E-mail: [email protected]
Elena G. Nigorozhenko - gastroenterologist, Consultive and Diagnostic Center of the Company "Gazprom". E-mail: [email protected]
Valeria A. Oslopova - gastroenterologist, Children's City Policlinic №13. E-mail: [email protected]
Anastasia O. Sablina - Graduate Student, Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine. E-mail: [email protected]
Konstantin A. Saladin - gastroenterologist, City Policlinic №32. E-mail: [email protected]
Anna V. Solonovich - gastroenterologist, Medical Center in Kolomensky. E-mail: [email protected] Tatyana V. Spiridonova - gastroenterologist, BaltZdrav. E-mail: [email protected]
Kseniya O. Tenitskaya - gastroenterologist, Oncological Dispensary of the Moscow District. E-mail: [email protected]
Zalina F. Tibilova - gastroenterologist, Medical Center "Be healthy". E-mail: [email protected]
Aleksander V. Tryapicin - gastroenterologist, Pirogov Clinic of the High Medical Technologies. E-mail: [email protected]
Elena V. Chernetova - gastroenterologist, Medical Clinic №157. E-mail: [email protected]
Mariia S. Zhuravleva - Cand. Sci. (Med.), Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию / The article received: 28.08.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.09.2019
