CC BY
35
{^¿¿//ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616.34-008.314.4-053.2:615.065]-085:615.331 DOI: 10.22141/2224-0551.14.6.2019.179246
Завгородня НЮ.1 , Петренко Л.Л.2 )
1ДУ «1нститутгастроэнтерологи Национальноi академи медичнихнаук Укра/ни», м. Днпро, Укра/на 2ДЗ «Днпропетровська медична академ'я Мнстерства охорони здоров'я Укра/ни», м. Днпро, Укра/на
рч ■ ■ Я Ш W ■■ ■ ■■
Пробютична тератя антибютик-асоцмовано1 Aiapei
в Aiтeй
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(6):379-385. doi: 10.22141/2224-0551.14.6.2019.179246
Резюме. Антибютик-асоцшована diapen (ААД) вважаеться одним з найпоширенших ускладнень антибо-тикотерапи на амбулаторному й госптальному етапах лжування в дтей. Пpовiдними факторами ризику розвитку ААДе порушення колонiзaцiйноi peзистeнтностi кишкового мжробюму або безпосередне подразнення антиботиками (АБ) слизовог оболонки шлунково-кишкового тракту. Тяжш форми ААД, вiдомi як псевдо-мембранозний колт, асоцшоват з тфкуванням Clostridium difficile, що е одним з лiдepiв у стpуктуpi нозокомi-альних i позагосптальних тфекцш i характеризуеться значною резистенттстю до медикаментозного лку-вання. До^джет альтернативт стратегилкування, а саме можливостi ад'ювантног пробютичноЧ терапи, що може сприяти ноpмaлiзaцiiпорушеного вна^док впливу АБ балансу ЫдигенноЧмжроботи й бути доцшьною для профшактики розвитку й лкування ААД i Clostridium dijjгcile-iнфeкцii (CDI). Проведений огляд лтератури щодо ощнки клтчног' eфeктивностi профшактики й лкування ААД i CDIпроботичними препаратами й пев-ними пробютичними штамами. Пошук лтератури здтснювався за допомогою електронних баз даних (Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, Р1НЦ). Подана загальна характеристика пробштичних пpeпapaтiв, pозглянутi мехатзми ди пробштитв i пpоaнaлiзовaнi тдТрунтя eфeктiв впливу проботичних штaмiв. Систематизоват й пpоaнaлiзовaнi дат paндомiзовaних контрольова-них до^джень, подат докази eфeктивностi профшактики й лкування ААД i CDI за допомогою проботичних пpeпapaтiв. Пpоaнaлiзовaнi штaмосneцифiчнi ефекти пробютитв щодо профшактики й лкування ААД i CDI у дтей. Розглянутi iндивiдуaльнi влaстивостi проботичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG. Подана по-piвняльнa характеристика доказовог бази доцiльностi застосування проботитв у певних miтчних ситуащях. Надат рекомендаци щодо оцтки можливостi застосування проботичних штaмiв i вибору конкретного штаму проботика для профшактики й лкування ААД i CDI у дтей, ят отримують антиботики. Ключовi слова: aнтибютик-aсоцiйовaнa дiapeя; проботики; профыактика; лжування; дти; огляд
Вступ
Основна частина споживання антибютиюв (АБ) у загальнш популяци припадае на сектор первинно! медично! допомоги. Даш дослщжень демонструють загальний високий рiвень призначень АБ у кра!нах Схщно! бвропи й свщчать про те, що в значнш иль-кост випадюв !х застосування в амбулаторнш практищ е невиправданим, що в умовах глобатзаци та активь заци м^ацшних процешв сприяе антибютикорезис-тентност [1]. Водночас у ситуащях, коли антибютико-терашя вважаеться необидною, доцтьним е вттення легкодоступних, економiчно ефективних i безпечних
способiв запобтання розвитку АБ-асоцшованих по-бiчних ефекпв i ускладнень, одним з яких може бути ад'ювантна пробютична терашя.
Загальна характеристика антибютик-асоцмованоТ д1ареТ
У сучасному свт антибютики е найпоширешшими лшарськими засобами, що використовуються в дитячш i дорослш популяци. За даними американських дослщ-ниюв, у дггей АБ становлять близько 24—27 % рецептур-них призначень, загалом понад 50 % дией отримують АБ-тератю у вiцi до 18 роив хоча б одноразово [2]. Ан-
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Завгородня Наталя Юривна, кандидат медичних наук, завщувач вщдшу дитячоТ гастроентерологи, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН УкраТни», пр. Слобожанський, 96, м. Днтро, 49074, УкраТна; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com; контактний телефон: +38 (067) 982-71-70.
For correspondence: Zavhorodnia Natalia, PhD, Head of the Department of pediatrics gastroenterology, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine'; Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com; phone: +38 (067) 982-71-70. Full list of author information is available at the end of the article.
тибютик-асоцшована дiарея (ААД) виникае практично в кожного третього хворого в загальнш популяцй' й вва-жаеться одним з найпоширешших ускладнень антибь отикотерапй' на амбулаторному й госттальному етапах лiкування в дiтей [3]. Так, за даними ешдемюлопчних дослщжень, ААД супроводжуе АБ-терапiю у 11—62 % загально! дитячо! популяцй', а серед госппатзованих дiтей раннього вшу цей показник становить 80 % [4]. За визначенням Всесвггньо1 оргашзаци охорони здоров'я (ВООЗ), ААД — патолопчний стан, пов'язаний iз засто-суванням антибактерiальних препаратiв, що характеризуемся збiльшенням кратностi дефекацiй (> 3/добу) i розрiдженням випорожнень унаслщок порушень коло-шзацшно1 резистентностi кишкового мiкробiому або безпосереднього подразнюючого впливу АБ на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту [5]. Практично вс АБ для перорального й парентерального застосуван-ня можуть бути причиною розвитку ААД, але ризик ll виникнення значно зростае при використанш АБ, ак-тивних щодо анаеробно! мiкрофлори: захищених або незахищених амiнопенiцилiнiв, цефалоспоринiв, клш-дамiцину. Зазвичай клiнiчнi симптоми ААД з'являються негайно на тлi прийому АБ, але в деяких випадках можуть бути вщкладеними в чаш й виникати через кшька тижшв або навiть мiсяцiв шсля припинення медикаментозного лiкування, що вимагае певно! пильностi при з'ясуванш анамнезу хвороби й диктуе необхщнють проведення диференщально1 дiагностики з гострими гастроентеритами шшо1 етюлоги. Перебiг ААД варше вiд легкого до фульмшантного, причому тяжкi форми ААД, вiдомi як псевдомембранозний колiт, розвива-ються зазвичай у пацiентiв iз порушенням цiлiсностi слизово1 оболонки кишечника внаслщок певних хро-нiчних захворювань (запальних захворювань кишечника, муковiсцидозу) й обумовлеш певним збудни-ком — Clostridium difficile [6, 7]. Саме цей патоген через здатнють його вегетативних форм колошзувати ештелш кишечника й продукувати екзотоксини А i В спричиняе безпосередне пошкодження ештелюципв кишечника й iнiцiюе розвиток локально1 й системно1 запально1 вщпо-вщ. Факторами ризику iнфiкування Clostridium difficile у дггей, окрiм експозици АБ, вважаються пригнiчення шлунково1 секреци внаслщок застосування iнгiбiторiв протонно1 помпи, злоякюш новоутворення, хiрургiчнi втручання, трансплантацiя солщних органiв, наявнiсть трахеостоми або гастростоми й перебування в закладах охорони здоров'я [8]. Легкость трансмiсil Clostridium difficile через антибютикорезистентш спори, яы вияв-ляються практично на 20—50 % поверхонь примщень лiкарень i рук персоналу й пацiентiв клшк, робить цей збудник одним з л!д^в у структурi нозокомiальних ш-фекцiй, пояснюючи високий рiвень госттально1 захво-рюваностi на Clostridium difficile в Швшчнш Америцi та бврош — 453 000 i 124 000 нових випадтв iнфiкування щорiчно вiдповiдно [9, 10]. Слщ вщзначити, що пара-лельно зi збтьшенням кiлькостi випадтв внутршньо-госпiтального iнфiкування Clostridium difficile у дiтей доля позагоспи'ального iнфiкування також зростае i становить 80 % за даними експертав 6вропейсько1 спт-ки дитячих гастроентеролопв, гепатологiв i нутриць
олопв (ESPGHÄN), практично втричi, на вщмшу вiд дорослих iз домiнуванням госттального iнфiкування, перевищуючи кшькють випадтв шф^вання в лшар-нi [8]. Дiагноз ААД вважаеться дiагнозом виключення, що вимагае мкробюлопчного й вiрусологiчного тесту-вання на iнфекцiйнi збудники гостро1 дiареl. Золотим стандартом дiагностики Clostridium difficile--шф^вання е визначення токсишв А i В у копрофтьтрап шляхом проведення тестiв ампифшаци нуклешових кислот, у тому числi полiмеразноl ланцюгово1 реакци, але в кль нiчнiй практицi у зв'язку зi швидкiстю виконання зазвичай користуються iмуноферментними тестами, при штерпретаци результат яких слiд зважати на нижчу порiвняно з ПЛР чутливiсть, що призводить до зрос-тання тлькосп хибнонегативних реакцiй [11, 12]. Про-вiдними напрямками лiкування ААД, безумовно, е не-гайне припинення застосування АБ-препарату, що був тригером, забезпечення й пщтримання адекватного р!в-ня пдратацй, емпiрична антибактерiальна терапiя у випадках, асоцшованих iз Clostridium difficile, трансплан-тацiя фекально1 мкробюти при рецидивах iнфiкування [8, 11]. У зв'язку з тим, що Clostridium difficile, за даними Центру з контролю й профилактики захворювань США (CDC), вважаеться одним iз трьох найбтьш резистент-них до медикаментозного л^вання збуднитв, пошук альтернативних стратегiй лiкування е актуальним.
Пробютичш препарати
Пробiотики, за визначенням Iнтернацiонального консенсусу експертiв, е препаратами, що мютять живi штами бактерiй або грибiв, як! при застосуваннi в до-статнiй тлькосп можуть змшити стан мкрофлори кишечника хазяша, призводячи до покращання мкробно-го балансу й чинячи сприятливий вплив на стан здоров'я хазяша [13]. На думку ВООЗ, пробютичними можуть вважатися лише та штами, сприятливий вплив яких на стан здоров'я доведений у клшчних дослщженнях. Голо-вними вимогами щодо пробютичних штамiв е генетич-на стабiльнiсть, безпечнють за умов рекомендованого використання, здатнють зберiгати активнiсть при транзит через шлунково-кишковий тракт, здатнiсть до про-лiферацil в кишечнику, ефективнють пор!вняно з плацебо, життездатнють наприкiнцi термiну придатностi. Можливють використання пробютичних препаратiв для профiлактики й лкування ААД спираеться на гшотезу, що iнтервенцiя пробютичних штамiв може привести до нормалiзацil порушеного внаслщок впливу АБ балансу шдигенно1 мкробюти [3]. Теоретично ефекти впливу пробютитв здшснюються через змши складу мкробюти кишечника за рахунок конкуренци з представни-ками патогенно1 мкрофлори, пщтримку й вщновлення цшсносп кишкового бар'ера, запобкання бактерiальнiй транслокаци й модуляцш активностi локально1 !мунно1 вщповщ (рис. 1), однак ефективнiсть пробютитв е ви-сокоштамоспецифiчною й дозозалежною [14].
Пробiотики та nрофiлактика ААД
На сьогодш ефективнiсть i доцтьшсть застосування пробютитв для превенцп ААД у дiтей е предметом численних дослщжень. Значна тльтсть сис-
тематичних оглядГв i метааналiзiв демонструють, що пробютики як загальна група е ефективними засобами щодо профилактики виникнення ААД у дитячш популяци [15, 16]. Метааналiз Susanne Hempel i спiвавт. (2012), який об'еднав данi 82 рандомiзованих плаце-бо-контрольованих дослiджень (РКД) в рГзних вшо-вих групах, бтьшють з яких базувалась на штервенци Lactobacillus, продемонстрував зниження ризику виникнення ААД у загальнш популяци (вщносний ри-зик (ВР) 0,58; 95% дов1рчий штервал (Д1) 0,50-0,68), а також серед дггей раннього й молодшого вшу (ВР 0,55; 95% Д1 0,38-0,80), але яысть отриманих до^зГв розцiнена авторами як низька, що обумовлюеться зна-чущою гетерогеннютю проаналiзованих дослiджень [17]. Об'еднанi результати 21 РКД, наведеш Робочою групою ESPGHÄN з вивчення пробютитв, показали, що пор1вняно з плацебо пробютичш препарати зни-жують ризик розвитку ААД на 52 % (ВР 0,48; 95% Д1 0,37-0,61) [3].
Чисельш дослщження дозволили довести ефектив-нють пробютично1 терапи щодо профилактики розвитку псевдомембранозного колпу. Так, систематич-ний огляд i метааналiз, проведений Кокрейнiвською спткою (2013), продемонстрував редукцш ризику Clostridium difficile-асоцiйован6i дiареl при застосуваннi пробютичних препаратiв пор1вняно з плацебо на 64 % у загальнш популяци дiтей i дорослих, зниження ризику з 5,9 до 2,3 % (ВР 0,40; 95% Д1 0,17-0,96) у дитячш популяци [18]. Опублшований у 2017 рощ кокрейшв-ський систематичний огляд i метааналiз 31 РКД, що включив 8672 пащенти, з пом1рним рiвнем доказо-вост також подтвердив ефективнiсть пробютично1 терапи, демонструючи 70% редукцiю ризику розвитку Clostridium difficile-асоцiйован6i дiареl серед пащенпв Гз базовим ризиком ii виникнення > 5 % [19]. Кр1м того, автори продемонстрували, що пробютична терапiя су-
проводжуеться зниженням ризику розвитку поб1чних ефектiв лiкування на 17 % (ВР 0,83; 95% Д1 0,71-0,97; рiвень доказовостi дуже низький).
Штамосnецифiчнi ефекти пробiотикiв щодо профшактики ААД у дiтей
Найбтьш вивченими в клЩчних дослiдженнях на сьогодш пробютичними штамами е Lactobacillus rham-nosus GG, Lactobacillus acidophilus, L.casei, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12, Streptococcus sрp., Saccharomyces boulardii [20]. Дослщження, що Грунтуються на пор1внянш частоти виникнення ААД у групах «пробютик + плацебо», демонструють чита докази вищо1 ефективностi двох пробютичних штамiв — Lactobacillus rhamnosus GG i Saccharomyces boulardii — щодо впливу на захворюванють на ААД (табл. 1).
Робочою групою ESPGHÄN з вивчення пробюти-ыв був проведений штамоспецифiчний систематичний огляд, що був покладений в основу кишчних рекомен-дацiй, присвячених доцтьносп використання пробю-тиыв для профилактики ААД у дiтей, опублшованих у 2016 рощ [3]. Аналiз ефективностi застосування окре-мих штамiв продемонстрував редукцiю ризику ААД у випадках призначення Lactobacillus rhamnosus GG з 23 до 9,6 % (ВР 0,48, 95% Д1 0,26-0,89), Saccharomyces boulardii — з 20,9 до 8,8 %, що дозволило експертам ESPGHAN з високим рГвжм обГрунтованосп реко-мендувати щ штами до застосування з метою превенци ААД у дггей.
Дозозалежшсть ефективност nробiотикiв
Даними клИчних дослiджень продемонстрована необхiднiсть дотримання певних режимiв дозуван-ня пробютиыв: при порГвнянш впливу пробютичних
Пробiотики
MexaHi3M дм
1нтерферен^я з патогенами
Покращання бар'ерно!' функци
lмуномодуляцiя
Продукцiя нейротрансмiтерiв
Бiологiчнi ефекти
Продук^я iндолу, бактерiоцинiв, коротколанцюгових жирних
кислот, Н2О2
Дцгезiя Конкуренцiя за нущенти
Щiльнi контакти
Т продукци муцинiв, IgA, дефензинiв Т активност макрофагiв
Продукцiя цитокiнiв
Тh-вiдповiдь
Treg-вщповщь
GABA
Триптофан
Серотонiн
Катехоламiни
Ацетилхолш
Рисунок 1. Механзми дй пробютиюв
штамiв на захворюванють доведено, що застосування високих доз пробiотикiв (вгд 5 х 109 до 40 х 109 КУО) характеризуеться значно вищою ефективнiстю [26].
Пробiотики й лкування ААД у дiтей
Застосування пробiотикiв не обмежуеться лише сферою профилактики ААД, не менш активно досль джуеться вплив пробiотикiв на перебГг ААД. Проде-монстровано наявнють асощаци вживання пробiотикiв зi зменшенням середньо! тривалостi ААД до 18 годин, проте не було тдтверджено впливу пробютиыв на до-бову кГльысть випорожнень [26, 27].
Ыдив^дуальш характеристики Lactobacillus rhamnosus GG
Бактери Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) — про-бiотичний штам Гз доведеною ефективнiстю щодо лiкування й профилактики багатьох гастроентероло-пчних захворювань. Зокрема, кокрейшвський огляд 2015 року шдкреслив, що порГвняно з шшими пробю-тиками, якг застосовуються для превенцГ! ААД, LGG характеризуеться найнижчою ймовГршстю розвитку побГчних ефекпв лГкування [26]. Штам LGG вГдрГзня-еться вГд шших пробютиюв вищим рГвнем колошза-щйно! активносп, обумовленим наявнютю фГмбрГепо-дГбних мембранних придатыв i здатнютю до продукцГ! розчинних бглюв, що пГдвищують адгезивш власти-вост пробютичного штаму. Сформована Lactobacillus rhamnosus GG на поверхш кишечника бюплГвка вико-нуе функцш мехашчного захисту слизово! оболонки, а розчинш фактори, що продукуються LGG, забезпе-чують пригшчення апоптотично! загибелГ ештелш ки-
шечника, збереження цшсноста цитоскелету й крипт [28, 29]. КрГм того, здатнють LGG до продукцГ! лекти-ноподГбних бглыв пояснюе шпбуючий вплив штаму на формування бюплГвки шшими ентеропатогенними збудниками [30]. Зрештою, LGG мае здатнють спри-яти пГдвищенню Гмунореактивност за рахунок зни-ження експресГ! прозапальних маркерГв на моноцитах i макрофагах i посилення продукцГ! штерлейкшу-10 i -12 i туморнекротизуючого фактора альфа в макрофагах [31]. Штами Lactobacillus взагалГ й Lactobacillus rhamnosus GG зокрема характеризуються високою чут-ливютю до деяких антибютиыв, зокрема пенщилшу, тому !х колошзацшна здатнють може бути обмежена на rai антибютикотерапи, що треба брати до уваги при ви-борГ схеми призначення [32].
РГвш доказовост клшГчних дослГджень доцгльносп застосування пробютиюв у певних клшГчних ситуащ-ях за критерГями Оксфордського центру медицини й режими дозування пробютиюв у датей, запропонова-ш Всесвггаьою гастроентеролопчною оргашзащею (WGO), подаш в табл. 2.
За даними WGO, штам Lactobacillus rhamnosus GG е единим пробютичним штамом, що демонструе най-вищий рГвень доказовост при ощнщ доцгльносп ви-користання LGG для профилактики ААД у датей, профилактики нозокомГально! дГаре! в датей, а також превенцГ! ААД у гостталГзованих пащентав.
На сьогодш пробютичний штам Lactobacillus rhamnosus GG АТСС 53103 на фармацевтичному ринку Укра!ни представлений препаратом Актив Флора бебГ фармкомпанГ! «Альпен Фарма AG». Препарат випускаеться у виглядГ розчину для перорального за-
Таблиця 1. Вплив пробiотичних штам1в на захворюванють на ААД
Штам 1нцидентшсть ААД Р Посилання
Пробютик, % Плацебо, %
Йогурт, що мютить Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Bifidobacterium lactis (BB-12), Lactobacillus acidophilus (La-5) 0 18 0,025 [21]
Lactobacillus plantarum DSM9843 (LP299V) 39 44 0,26 [22]
Lactobacillus reuteri DSM 17938 11,4 6,5 0,17 [23]
Saccharomyces boulardii 7,9 29,2 < 0,001 [24]
Lactobacillus rhamnosus GG 10 40 0,002 [25]
Показання npo6ioTMHHMM WTaM Рiвень доказовост ^Mem^i Посилання
Профтактика ААД Lactobacillus rhamnosus GG 1 Робоча група ESPGHAN з пробiотикiв [3, 34]
Saccharomyces boulardii 1 [35]
Профтактика нозокомiальноí дiареí Lactobacillus rhamnosus GG 1 Метааналiз РКД [35]
Bifidobacterium bifidum i Streptococcus thermophilus 2 [36]
1нфекцп в оргаызованих дтей Lactobacillus rhamnosus GG 1 Профiлактика ААД у госпiталiзованих пацieнтiв [37-39]
Lactobacillus reuteri DSM 17938 2 [40, 41]
Таблиця 2. Характеристика доказово/ бази доцльност застосування пробютиюв [33]
стосування об'емом 5 мл у флаконах i3 кришкою-кра-пельницею. 1 крапля розчину мютить максимальну nopiBMHO з iншими пробiотиками кiлькiсть живих бактеpiй (1 х 109 КУО), ят перебувають в активному сташ й починають pеалiзoвувати пoзитивнi ефекти впливу вщразу пiсля потрапляння в оргашзм на вщмь ну вщ лioфiлiзoваних форм пpепаpатiв. Вмiст пробю-тичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG АТСС 53103 в одинищ об'ему сшввщноситься з рекомендованими межами ефективного дозування вщносно профшак-тики й лшування ААД (не менше вщ 109 КУО). Пробь отичний штам, що входить до складу препарату Актив Флора беб^ характеризуеться генетичною стабтьню-тю й може застосовуватися одночасно з антибактерь альними препаратами. Безпечнють транзиту пробю-тичного штаму Lactobacillus rhamnosus GG АТСС 53103 у складi препарату Актив Флора бебi через шлунково-кишковий тракт забезпечуеться створенням стшко!' до впливу соляно!' кислоти й жoвчi бтково1 оболон-ки, що збеpiгае життездатнють пpoбioтичнoгo штаму. Ефективнiсть i безпека застосування Lactobacillus rhamnosus GG у педiатpичнiй практищ пiдтвеpдженi чисельними pандoмiзoваними клiнiчними дослщжен-нями, проведеними також за участю предчасно на-роджених дiтей i немовлят iз низькою масою тiла при народженш [42]. Препарат не мiстить алергенних ре-човин, таких як бшки коров'ячого молока, глютен, не мютить лактози, сахарози, штучних пiгментiв, барв-никiв i кoнсеpвантiв.
Отже, аналiз лiтеpатуpних джерел свiдчить про до-цiльнiсть i доводить ефективнiсть застосування пробютитв i певних пробютичних штамiв для профилактики й л^вання антибioтик-асoцiйoванoï дiаpеï в дггей й дозволяе з найвищим piвнем oбГpунтoванoстi рекомендувати використання ад'ювантно!' пробютич-но1 терапй' з метою зменшення ускладнень АБ-терапй' в дiтей.
Висновки
Для пpoфiлактики й лiкування ААД у дней дощль-но обирати пробютичш препарати, ефективнють яких доведена якюно спланованими дoслiдженнями, а ви-робництво мае регульований контроль якосп складу пpoбioтика й вмюту пробютичного штаму в пpепаpатi.
Ефективнiсть i безпечнють терапй' конкретними пробютичними штамами е суто штамoспецифiчнoю й не повинна екстраполюватися на шшГ пробютичш штами, а повинна встановлюватися тсля ретельного oцiнювання наявно!' доказово!' бази.
Високий piвень oбГpунтoванoстi щодо застосування з метою превенци' ААД у дтей мають пробютичш штами Lactobacillus rhamnosus GG i Saccharomyces boulardii. Lactobacillus rhamnosus GG мае найвищий piвень дока-зовосп при ощнщ доцтьност використання LGG для профтактики ААД у дiтей, профтактики нозотмаль-но1 дiаpеï у дней, а також превенцй' ААД у rambu^o-ваних пацiентiв.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщсут-нють конфлшту iнтеpесiв при шдготовщ дано!' статтг
References
1. Versporten A, Bolokhovets G, Ghazaryan L, et al. Antibiotic use in eastern Europe: a cross-national database study in coordination with the WHO Regional Office for Europe. Lancet Infect Dis. 2014 May;14(5):381-7. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70071-4.
2. Gibson MK, Crofts TS, Dantas G. Antibiotics and the developing infant gut microbiota and resistome. Curr Opin Microbiol. 2015 Oct;27:51-6. doi: 10.1016/j.mib.2015.07.007.
3. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pe-diatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):495-506. doi: 10.1097/ MPG.0000000000001081.
4. Mantegazza C, Molinari P, D'Auria E, Sonnino M, Morelli L, Zuccotti GV. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea in children: A review and new evidence on Lactobacillus rhamnosus GG during and after antibiotic treatment. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:63-72. doi: 10.1016/j.phrs.2017.08.001.
5. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 19; 12:CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4.
6. Song JH, Kim YS. Recurrent Clostridium difficile Infection: Risk Factors, Treatment, and Prevention. Gut Liver. 2019 Jan 15;13(1):16-24. doi: 10.5009/gnl18071.
7. Rancich M, Roman C. Updated guidelines for diagnosing and managing Clostridium difficile. JAAPA. 2019 Feb;32(2):48-50. doi: 10.1097/01.JAA.0000552734.33929.01.
8. Davidovics ZH, Michail S, Nicholson MR, et al. Fecal Micro-biota Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection and Other Conditions in Children: A Joint Position Paper From the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatolo-gy, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019 Jan;68(1):130-143. doi: 10.1097/MPG.0000000000002205.
9. Zarb P, CoignardB, Griskeviciene J, et al. The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) pilot point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use. Euro Surveill. 2012 Nov 15;17(46). pii: 20316. doi: 10.2807/ese.17.46.20316-en.
10. McFarlandLV, Ship N, Auclair J, Millette M. Primary prevention of Clostridium difficile infections with a specificprobiotic combining Lactobacillus acidophilus, L. casei, and L. rhamnosus strains: assessing the evidence. J Hosp Infect. 2018 Aug;99(4):443-452. doi: 10.1016/j. jhin.2018.04.017.
11. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018Mar 19;66(7):e1-e48. doi: 10.1093/cid/cix1085.
12. Guery B, Galperine T, Barbut F. Clostridioides difficile: diagnosis and treatments. BMJ. 2019 Aug 20;366:l4609. doi: 10.1136/bmj. l4609.
13. Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug; 11 (8):506-14. doi: 10.1038/ nrgastro.2014.66.
14. Sansotta N, Peroni DG, Romano S, et al. The good bugs: the use of probiotics in pediatrics. Curr Opin Pediatr. 2019 Oct;31(5):661-669. doi: 10.1097/MCJP. 0000000000000808.
15. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J, Parkin P, Mahant S, Johnston BC. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 22;(12):CD004827. doi: 10.1002/14651858.CD004827.pub4.
16. Blaabjerg S, Artzi DM, Aabenhus R. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Outpatients—A Systematic Review andMeta-Analysis. Antibiotics (Basel). 2017 Oct 12;6(4). pii: E21. doi: 10.3390/antibiotics6040021.
17. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 May 9;307(18): 1959-69. doi: 10.1001/jama.2012.3507.
18. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 19; 12:CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4.
19. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 19;12:CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4.
20. Perceval C, Szajewska H, Indrio F, Weizman Z, Vandenplas Y. Prophylactic use of probiotics for gastrointestinal disorders in children. Lancet ChildAdolescHealth. 2019 Sep;3(9):655-662. doi: 10.1016/ S2352-4642(19)30182-8.
21. Fox MJ, Ahuja KD, Robertson IK, Ball MJ, Eri RD. Can probiotic yogurt prevent diarrhoea in children on antibiotics? A double-blind, randomised, placebo-controlled study. BMJ Open. 2015 Jan 14;5(1):e006474. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006474.
22. Olek A, Woynarowski M, Ahren IL, et al. Efficacy and Safety of Lactobacillus plantarum DSM 9843 (LP299V) in the Prevention of Antibiotic-Associated Gastrointestinal Symptoms in Children-Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Pediatr. 2017 Jul;186:82-86. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.03.047.
23. Koiodziej M, Szajewska H. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized clinical trial. Clin Microbiol Infect. 2019 Jun;25(6):699-704. doi: 10.1016/j.cmi.2018.08.017.
24. Shan LS, Hou P, Wang ZJ, et al. Prevention and treatment of diarrhoea with Saccharomyces boulardii in children with acute lower respiratory tract infections. Benef Microbes. 2013 Dec 1;4(4):329-34. doi: 10.3920/BM2013.0008.
25. Esposito C, Roberti A, Turrä F, et al. Frequency of Antibiotic-Associated Diarrhea and Related Complications in Pediatric Patients Who Underwent Hypospadias Repair: a Comparative Study Using Probiotics vs Placebo. Probiotics Antimicrob Proteins. 2018 Jun;10(2):323-328. doi: 10.1007/s12602-017-9324-4.
26. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 19; 12:CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4.
27. Johnston BC, Goldenberg JZ, Parkin PC. Probiotics and the prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants and children. JAMA. 2016 Oct 11;316(14):1484-1485. doi: 10.1001/jama.2016.11838.
28. Segers ME, Lebeer S. Towards a better understanding of Lactobacillus rhamnosus GG - host interactions. Microb Cell Fact. 2014 Aug 29;13 Suppl 1:S7. doi: 10.1186/1475-2859-13-S1-S7.
29. Yan F, Polk DB. Lactobacillus rhamnosus GG: an updated strategy to use microbial products to promote health. Funct Food Rev. 2012 Jun;4(2):77-84.
30. Petrova MI, Imholz NC, Verhoeven TL, et al. Lectin-Like Molecules of Lactobacillus rhamnosus GG Inhibit Pathogenic Esch-erichia coli and Salmonella Biofilm Formation. PLoS One. 2016 Aug 18;11(8):e0161337. doi: 10.1371/journal.pone.0161337.
31. Fong FLY, Kirjavainen PV, El-Nezami H. Immunomodulation of Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)-derived soluble factors on antigen-presenting cells of healthy blood donors. Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22845. doi: 10.1038/srep22845.
32. Goldstein EJ, Tyrrell KL, Citron DM. Lactobacillus species: taxonomic complexity and controversial susceptibilities. Clin Infect Dis. 2015May 15;60 Suppl 2:S98-I07. doi: 10.1093/cid/civ072.
33. Guarner F, Sanders ME, Eliakim R, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Probiotics and prebiotics. Available from: https://www. worldgastroenterology. org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english. Accessed: Feb 2017.
34. Szajewska H, Koiodziej M. Systematic review with meta-anal-ysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov;42(I0):II49-57. doi: 10.1111/apt.13404.
35. Szajewska H, KoiodziejM. Systematic review with meta-analy-sis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther. 2015 0ct;42(7):793-801. doi: 10.1111/ apt.13344.
36. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, Perman JA, Yolken RH. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of ro-tavirus. Lancet. 1994 Oct 15;344(8929): 1046-9. doi: 10.1016/s0140-6736(94)91708-6.
37. Liu S, Hu P, Du X, Zhou T, Pei X. Lactobacillus rhamnosus GG supplementation for preventing respiratory infections in children: a metaanalysis of randomized, placebo-controlled trials. Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81. doi: 10.1007/s13312-013-0123-z.
38. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001 Jun 2;322(7298):1327. doi: 10.1136/bmj.322.7298.1327.
39. HojsakI, SnovakN, Abdovic S, SzajewskaH, MisakZ, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2010 Jun;29(3):3I2-6. doi: 10.1016/j.clnu.2009.09.008.
40. Agustina R, Kok FJ, van de Rest O, et al. Randomized trial of probiotics and calcium on diarrhea and respiratory tract infections in Indonesian children. Pediatrics. 2012May;I29(5):eII55-64. doi: 10.1542/ peds.2011-1379.
41. Gutierrez-Castrellon P, Lopez-Velazquez G, Diaz-Garcia L, et al. Diarrhea in preschool children and Lactobacillus reuteri: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2014 Apr;I33(4):e904-9. doi: 10.1542/ peds.2013-0652.
42. Kane AF, Bhatia AD, Denning PW, Shane AL, Patel RM. Routine Supplementation of Lactobacillus rhamnosus GG and Risk of Nec-rotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants. J Pediatr. 2018 Apr;195:73-79.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.11.055.
OTpuMaHo/Received 05.08.2019 Pe^H30BaH0/Revised 12.08.2019 npmHQTO go gpyKy/Accepted 27.08.2019 ■
Information about authors
Zavhorodnia Natalia, PhD, Head of the Department of pediatrics gastroenterology, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine'; Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5821-1351
Ludmila Petrenko, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics,State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0716-285X
Завгородняя Н.Ю.Петренко Л.Л.2
1ГУ «Институт гастроэнтерологии Национальной академии медицинских наук Украины», г. Днепр, Украина 2ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
Пробиотическая терапия антибиотик-ассоциированной диареи у детей
Резюме. Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) счи- шечного тракта. Тяжелые формы ААД, известные как псев-
тается одним из самых распространенных осложнений анти- домембранозный колит, ассоциированы с инфицированием
биотикотерапии на амбулаторном и госпитальном этапах Clostridium difficile, который является одним из лидеров в
лечения у детей. Ведущими факторами риска развития ААД структуре нозокомиальных и внегоспитальных инфекций и
являются нарушение колонизационной резистентности ки- характеризуется значительной резистентностью к медика-
шечного микробиома или непосредственное раздражение ментозному лечению. Исследованы альтернативные страте-
антибиотиками (АБ) слизистой оболочки желудочно-ки- гии лечения, а именно рассмотрены возможности адъювант-
ной пробиотической терапии, которая может способствовать нормализации нарушенного вследствие воздействия АБ баланса индигенной микробиоты и быть целесообразной в профилактике развития и лечении ААД и Clostridium difficile-инфекции (CDI). Проведен обзор литературы по оценке клинической эффективности профилактики и лечения ААД и CDI пробиотическими препаратами и определенными про-биотическими штаммами. Поиск литературы осуществлялся с помощью электронных баз данных (Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ). Представлена общая характеристика пробиотических препаратов, рассмотрены механизмы действия пробиотиков и проанализированы основные эффекты влияния пробиотических штаммов. Систематизированы и проанализированы данные рандомизированных контроли-
руемых исследований, представлены доказательства эффективности профилактики и лечения ААД и CDI с помощью пробиотических препаратов. Проанализированы штамм-специфические эффекты пробиотиков в профилактике и лечении ААД и CDI у детей. Рассмотрены индивидуальные свойства пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus GG. Представлена сравнительная характеристика доказательной базы целесообразности применения пробиотиков в определенных клинических ситуациях. Даны рекомендации по оценке возможности применения пробиотических штаммов и выбора конкретного штамма пробиотика для профилактики и лечения ААД и CDI у детей, получающих антибиотики.
Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея; пробиотики; профилактика; лечение; дети; обзор
N.Yu. Zavhorodnia1, L.L. Petrenko2
1SI "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine 2SI "Dnipropetrovsk medical academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Probiotics for the treatment of antibiotic-associated diarrhea in children
Abstract. Antibiotic-associated diarrhea (AAD) is considered to be one of the most common complications of antibiotic therapy at the outpatient and inpatient stages of treatment in children. The major risk factors for the development of AAD are impaired colonization resistance of the intestinal microflora or direct mucosal irritation with the antibiotics (AB). Severe forms of AAD, known as pseudomembranous colitis, have been associated with Clostridium difficile infection (CDI), which is one of the leading causes in the structure of nosocomial and community-acquired infections and is characterized by considerable resistance to drug treatment. Alternative treatment strategies have been investigated, namely the possibility of adjuvant probiotic therapy, which may contribute to the normalization of indigenous microbiota impaired by AB and be appropriate for the prevention of AAD and CDI development. A review of the literature on the evaluation of the clinical efficacy of the prevention and treatment of AAD and CDI by probiotic drugs and certain probiotic strains was conducted. The literature was searched using electronic databases (Scopus, Web of Science,
MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, RINC). The general characteristics of probiotic preparations are presented, the mechanisms of probiotic action are considered, and the bases of the effects of probiotic strains are analyzed. Data from randomized controlled trials have been systematized and analyzed; evidence of the effectiveness of AAD and CDI prevention and treatment by using probiotics is presented. The specific effects of probiotics on the prevention and treatment of AAD and CDI in children have been analyzed. The individual properties of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus GG are considered. The comparative characteristics of the evidence base of using probiotics in certain clinical situations are presented. Recommendations have been given to evaluate the possibility of using probiotic strains and to select a specific probiotic strain for the prevention and treatment of AAD and CDI in children receiving antibiotics.
Keywords: antibiotic-associated diarrhea; probiotics; prevention; treatment; children; review
