Про- и противовоспалительные Биомаркеры рассеянного склероза (молекулярно-биологический аспект)

Иржаева Л.Н.; Демяшкин Г.А.; Иржаев Д.И.; Никитин П.В.; Филиппов Е.Е.

УДК: 616.832-004-07:577.175.14

ПРО- И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ БИОМАРКЕРЫ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТ)

Иржаева Л. Н.1, Демяшкин Г. А.23, Иржаев Д. И.1, Никитин П. В.4, Филиппов Е. Е.2

'Автономная некоммерческая организация «Медико-технический институт «ФВД», г. Москва, Россия 2Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, кафедра патологической анатомии имени академика А. И. Струкова, г. Москва, Россия

3Научный клинический центр ОАО «РЖД», Патологоанатомическое отделение с цитологической лабораторией, г. Москва, Россия

4Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия

Для корреспонденции: Демяшкин Г. А., 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8. E-mail: [email protected] For correspondence: Demyashkin G.A., 119048, Moscow, Russia, str. Trubetskaya,8. E-mail: [email protected]

РЕЗЮМЕ

В настоящее время недостаточно изучена роль некоторых биологически активных веществ в патогенезе рассеянного склероза (РС) и особенно его клинических вариантов. Учитывая увеличение заболеваемости РС и отсутствие этиопатогенетической доктрины лечения, исследование процессов демиелинизации остаётся актуальными. Требует уточнения роль цитокинов (CD40/CD40L), хемокинов (CXCL10 и CXCL12) и матриксных металлопротеиназ (ММП-9) в морфогенезе демиелинизации и ремиелинизации.

Ключевые слова: рассеянный склероз, цитокины, хемокины, антитела, гематоэнцефалический барьер.

PRO- AND ANTI-INFLAMMATORY BIOMARKERS FOR MULTIPLE SCLEROSIS (MOLECULAR BIOLOGICAL ASPECT)

L. N. Irzhayeva1 , G. A. Demyashkin2,3 , D. I. Irzhayev1, P. V. Nikitin4, Е. Е. Filippov2

'Autonomous Nonprofit Organization «Medical Institute» ERF «. Moscow, Russia.

2I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Pathology, Moscow, Russia.

'Scientific clinical center of Russian Railways, Department of Pathology. Moscow, Russia.

4 Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Pathology, Moscow, Russia.

SUMMARY

At present, poorly understood role of some biological active substances in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS), and especially its clinical variants. Given the increase in the incidence of MS and the lack of doctrine etiopatho-genetic treatment, the process of demyelization research remains to be relevant. Requires clarify the role of cytokines (CD40 / CD40L), chemokines (CXCL10 and CXCL12) and matrix metalloproteinases (MMP-9) in the morphogenesis of demyelization and remyelinization.

Keywords: multiple sclerosis, cytokines, chemokines, antibodies, blood-brain barrier.

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое прогрессирующее инвалидизиру-ющее заболевание нервной системы, характеризующееся диссеминированными очагами воспаления и демиелинизации с формированием вторичной диффузной дегенерации в центральной нервной системе.

Эпидемиологические аспекты развития заболевания связаны в первую очередь с ген-дерными особенностями и географическими факторами. Что касается гендерных особенностей, в различных популяциях наблюдается схожая тенденция: женщины болеют РС в 1,5 - 2 раза чаще, чем мужчины. Кроме того, частота встречаемости РС значительно зависит от географических регионов: наиболее низкая распространенность данного заболевания наблюдается в зоне экватора и увеличивается по

мере удаления от него. Самый высокий процент больных РС выявляется в Северной Европе, средней части Северной Америки и на юге Австралии. В целом, болеют преимущественно лица европеоидной расы, реже заболевание встречается у выходцев из Азии, Африки.

ЭТИОЛОГИЯ

На сегодняшний день наиболее популярной в этиологическом отношении является мультифакторная теория, согласно которой заболевание возникает в связи с неблагоприятным сочетанием генетической предрасположенности и ряда внешних факторов [44].

Наследственность. Роль наследственных факторов в развитии данного заболевания подтверждается данными многолетних исследований о генетической предрасположенности к

развитию РС, связанной как с генами-модуляторами активности иммунного ответа, так и с рядом других генов. РС является мультигенным заболеванием с вовлечением локусов хромосом, имеющих разное значение в различных этнических группах. Генетические факторы могут обусловливать своеобразие клинических форм РС; при этом возможно одновременное присутствие различных генов, влияющих на особенности патогенеза, течения и прогноз демиелиниза-ции. По данным отечественных и зарубежных авторов, конкордантность имели 20-30% монозиготных близнецов против 3 - 5% дизиготных в популяции [2]. Братья и сестры члена семьи с РС имеют риск заболеть в 15 - 40 раз выше, при этом нет никакого влияния внешней среды на усыновленных детей [13]. Среди известных генетических факторов, существенное влияние оказывают и некоторые гены, которые были выявлены на 6-ой хромосоме в области Human Leukocytes Antigens (HLA) класса II главного комплекса гистосовместимости: многие из них отражают риск развития тех или иных аутоиммунных заболеваний, в том числе и РС. Так, например, существует связь между РС и гапло-типом HLA DR2 [6, 67, 74]. Наиболее значима эта ассоциация в случаях РС с ранним началом, то есть у детей в возрасте до 16 лет [10]. Выявлено, что здоровые лица, обладающие HLA-антигеном DR2, отличаются пониженной активностью клеток макрофагальной системы: сниженной способностью к продукции интер-лейкина-1, замедленной деградацией антигенов и выведением из организма комплексов антиген-антитело, снижением способности лимфоцитов к стимуляции митогенами [2].

Полногеномный поиск ассоциаций выявил существование также множества генов «не-HLA», полиморфизм которых связан с увеличением риска развития РС. К ним относятся гены, кодирующие рецептор интерлейкина-7 (IL7RA), рецептор интерлейкина-2 (IL2RA), лектин C-типа 16 группы А (CLEC16A), функционально-связанный антиген лимфоцитов-3 (LFA-3, CD58), рецептор ФНО-1(TNFRSF1A), регуляторный фактор интерферона-8 (IRF8) и CD6 [25, 26, 58].

Также было показано, что для PC характерны определенные генотипы цепей Т-клеточного рецептора, константных и вариабельных регионов иммуноглобулинов, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), белков миелина, транспортных белков, а также ряда ферментов [1].

Факторы окружающей среды - токсические (экологическая обстановка, экзогенные и эндогенные интоксикации: СО2, мышьяк, свинец, цинк, марганец и др.), географические (состав почв и воды), социальные (психоэмоциональ-

ные стрессы, особенности быта, курение), особенности питания (избыточное количество белка и жиров животного происхождения) и алиментарный дефицит по ряду витаминов (витамин D, В12 и т.д.) [1, 20]. Накапливается все больше доказательств роли недостаточности витамина D в развитии РС. Витамин D - мощный регуляторный фактор, способный подавлять иммунопатологические реакции организма. Он ингибирует пролиферацию CD4 + Т1-хелперов лимфоцитов и выработку провоспалительных цитокинов и стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов [65]. Высокий уровень содержания витамина D в крови снижает риск РС (у лиц европеоидной расы), а повышение уровня 25-гидроксивитамина D на каждые 50 нмоль/л уменьшает риск заболевания примерно на 40% [11, 15-19]. Низкий уровень витамина D связан с высоким риском рецидивов [65, 66].

Особое место среди внешних факторов занимают инфекционные агенты, особенно если заболевания были перенесены в детском возрасте [2]. То есть некоторые инфекции могут являться «триггерами» РС: вирусы (кори, вирус гриппа А, ретровирусы, Эпштейна-Барр и другие герпес-вирусы, парамиксовирусы и т.д.), микоплазмы, стафилококки, стрептококки, бледная спирохета, грибки и другие инфекционные агенты. [44, 51, 56, 68]. Было обнаружено, что почти все люди с РС (>99%) инфицированы вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) [68]. Среди тех, кто не был инфицирован ВЭБ, случаи РС встречались редко.

Масштабные иммиграционные исследования показали, что риск развития РС увеличивается, если дети мигрируют из региона с низким уровнем заболеваемости РС в регион с высоким уровнем и наоборот.

Фактор ожирения и рассеянный склероз. Значительный интерес представляют вопросы ассоциации рассеянного склероза с избыточной массой тела пациентов и ожирением. Многочисленные публикации сообщают о наличии выраженной корреляции между РС и высокими значениями индекса массы тела (ИМТ) в детском и в подростковом возрасте [21, 33, 46, 72]. Частота встречаемости ожирения у пациентов с РС может просто отражать увеличение распространенности ожирения в целом, или оно может развиваться вторично в связи с заболеванием и его лечением. Тем не менее, в недавних исследованиях была выявлена положительная корреляция между ИМТ и частотой инвалидности при РС с применением EDSS (англ. Expanded Disability Status Scale - расширенная шкала оценки степени инвалидизации) [22]. Также становится ясно, что ожирение влияет как на прогрессирование заболевания, так и

на ответ данного патологического процесса на лечение. Кроме того, несколько недавних исследований в крупных популяциях, выявили наличие четкой ассоциации ожирения в раннем возрасте, в подростковом возрасте [42], а также в детском возрасте и/или молодом возрасте с более высоким риском тяжелого течения РС, что служит еще одним важным доказательством роли жировой ткани в развитии заболевания.

Взаимосвязь между ожирением и аутоиммунными заболеваниями стала более очевидной после открытия свойства жировой ткани продуцировать специфические регуляторные и метаболические факторы - адипокины. В жировой ткани синтезируется широкий спектр растворимых медиаторов, которые участвуют в регуляции многочисленных физиологических процессов, таких как регулирование энергетического баланса, инсулиновая чувствительность тканей и иммунный ответ [69]. Первоначально адипокины считались исключительно компонентами регуляторной системы голода и насыщения, в последствие же было выявлено участие их в различных процессах, включая иммунный ответ и воспаление. Из-за провоспалительного действия, эти факторы способствуют так называемому «низкоактивному воспалительному состоянию» у пациентов с ожирением [48].

Клинические и экспериментальные данные, наряду с эпидемиологическими исследованиями, предполагают, что патогенез РС может включать в себя факторы, которые связывают состояние иммунной системы с метаболическим статусом [41]. Некоторые исследования показали повышенные уровни лептина, резистина, а также висфатина и снижение уровня адипонектина у пациентов с РС по сравнению со здоровыми людьми [14]. Лептин модулирует иммунный ответ со стимулированием провоспа-лительных эффектов и находится на перекрестке между воспалением и аутоиммунными заболеваниями. Лептин-рецептор (Ьерг) экспресси-руется на поверхности СБ4 + и СБ8 + лимфоцитов [54], Treg [57], и естественных киллерах (МК) [75], а также на поверхности моноцитов/ макрофагов [54]. У пациентов с РС значительно повышена экспрессия Ьерг на СБ8+ Т-клетках и моноцитах в фазе рецидива по сравнению с пациентами в стадии ремиссии (или со здоровыми лицами в контрольной группе). Генный анализ лимфоцитов из активных очагов РС показал повышенные активности многих генов нейро-иммунно-эндокринной оси, в том числе лепти-нов рецепторов [36]. Кроме того, уровни лепти-на повышены в сыворотке крови у пациентов с рассеянным склерозом перед обострением и после лечения ТЬМ-^ [7]. В то же время, в одном

из исследований было показано, что ограничение калорийности уменьшает выраженность воспалительных влияний жировой ткани и это, в свою очередь, позволяет предположить, что применение специализированных диет может улучшить течение и прогноз заболевания [37].

Системные и локальные уровни адипонекти-на повышены у пациентов с воспалительными и иммунно-опосредованными заболеваниями [5, 15, 49]. Адипонектин проявляет противовоспалительную и супрессивную активность по отношению к иммунной системе [52]. Его функции включают в себя подавление пролиферации миеломоноцитарных клеток-предшественников и фагоцитарной активности зрелых макрофагов, регулирование превращения моноцитов в фибробласты [73], регулирование синтеза ТОТ-а и 1БМ-у в ответ на презентацию антигена [40], вызывает индукцию синтеза 1Ь-10 и 1Ь-1 рецепторов (1Ь-Ша) в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках (ДК). Что касается уровней концентрации сывороточного адипонектина у пациентов с рассеянным склерозом, в проведенном исследовании было выявлено, что адипонектин снижается у пациентов с РС по сравнению со здоровыми лицами [19]. Эти данные указывают на то, что адипонектин может оказать благотворное влияние на лечение рассеянного склероза.

Несколько исследований показали выраженное повышение уровня резистина при развитии РС [14, 23]. Также была выявлена положительная корреляцию концентрации висфатина с ТМБ-а, 1Ь-1 и И8-СКР у больных с РС [4, 14]. Также выявляется повышение такого гормона, как хемерин [32].

Таким образом, важность адипоци-тов и жировой ткани и метаболических изменений для процесса развития, и про-грессирования РС не вызывает сомнений.

Гистопатология и патогенез рассеянного склероза

Патогенез РС складывается из трех основных патологических процессов: воспаление, демиелинизация и нейродегенерация.

Развитию воспалительной реакции в ЦНС при РС предшествует активация анергич-ных Т-клеток в кровеносном русле вне ЦНС с последующим проникновением аутореак-тивных Т-клеток через гематоэнцефаличе-ский барьер (ГЭБ) посредством увеличения экспрессии молекул адгезии. Выход лейкоцитов из сосудистого русла происходит стадийно: селектинопосредованная адгезия, диа-педез, миграция к очагу воспаления [3, 62].

Проникшие в нервную систему активированные Т-клетки, вторично активированные

макрофаги и клетки микроглии выделяют про-воспалительные цитокины: интерферон-гамма, лимфотоксин, фактор некроза опухолей-а, что ведет к развитию ограниченной воспалительной реакции. На этом фоне начинает быстро меняться микроокружение нейронов головного мозга за счет резкого возрастания содержания медиаторов воспаления, изменяется проницаемость ГЭБ, в результате открывается доступ вторичного потока моноцитов и других клеток воспаления в ЦНС. Помимо активации клеточного звена, в патогенез РС вовлекается и гуморальное звено иммунитета, повышается активность системы комплемента. В результате каскада иммунологических и биохимических нарушений развивается повреждение миелина и олигодендроглиоцитов [62].

Основные патоморфологические изменения (воспалительные бляшки) развиваются в белом веществе и характеризуются распадом мие-линовых оболочек проводящих систем в различных отделах головного и спинного мозга. Наиболее часто они локализуются в боковых и задних столбах спинного мозга, в области моста, мозжечке и зрительных нервах. При этом, повреждаются, главным образом, эволюцион-но молодые нервные структуры - пирамидные проводники, задние столбы спинного мозга, неперекрещенные волокна зрительного нерва. Проведенные в последние годы исследования доказали, что патологические изменения при РС также имеют место в сером веществе коры головного мозга, подкорковых образованиях и периферической нервной системе.

Проявлениями активного воспалительного процесса являются клинические обострения РС, а также появление новых очагов и накопление в них контрастного вещества при проведении Магниторезонанс-ной томографии (МРТ) головного мозга.

Одновременно с процессом демиелинизации идет и процесс ремиелинизации, что особенно заметно на краях активной бляшки. Ремиели-низация обусловливает наличие клинической ремиссии заболевания. Однако, несмотря на появление процесса ремиелинизации, уже на ранних стадиях образования бляшки, восстановление миелиновой оболочки происходит недостаточно эффективно. Чем длительнее течение заболевания, тем менее выражен процесс ремиелинизации, что обусловливает про-грессирование неврологического дефицита.

Помимо развития воспалительных реакций, демиелинизирующего процесса и глиальных нарушений в последние годы большое внимание при РС уделяют и вовлечению в процесс аксонов. Именно повреждение аксонов считают от-

ветственным за развитие необратимого неврологического дефицита и трансформацию ремит-тирующего течения с лабильностью симптомов в виде чередования периодов ухудшения и последующего восстановления нарушенных функций во вторично-прогрессирующее с неуклонным нарастанием темпов инвалидизации пациентов.

Морфофункциональная характеристика компонентов нервной ткани в патогенезе рассеянного склероза.

Микроглия представляет собой резидентные макрофаги ЦНС [64] и участвует в иммунных процессах, в качестве антиген-представляю-щих клеток при патологических состояниях [24]. Активация микроглии при РС представляет собой динамический процесс, потому что существуют промежуточные состояния активации глии во всех пре-активированных и ремиелинизированных бляшках, которые отличаются от профилей активации микроглии в активно демиелинизирующих бляшках [55].

Антиген-активированная микроглия продуцирует провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1^ (1Ь-1р), фактор некроза опухоли-а (ТОТ-а) и 1Ь-6 [39]. Подвиды СБ4+ Т-клеток, которые производят 1Ь-17 или 1Ь-17 и интерферон-у (1БМ-у) мигрируют в ЦНС до начала манифестации клинических симптомов. Это событие совпадает с активацией микро-глии и продукцией ею 1Ь-1, ТОТ-а и 1Ь-6 в ЦНС.

В недавнем исследовании на модели сепсиса у животных было продемонстрировано, что ко-стимуляция микроглии через СБ40/СБ40Ь связана с развитием энцефалита, окислительного повреждения и дисфункции ГЭБ [43]. Кроме того, растворимый СБ40Ь был связан с осложнениями ожирения, таких, как сердечнососудистые заболевания, резистентность к инсулину, и хроническое воспаление [60]. СБ40 представляет собой трансмембранный рецептор, экс-прессируемый в различных типах клеток, в том числе микроглии в центральной нервной системе [43]. Взаимодействие между СБ40 и его ли-гандом (СБ40Ь), экспрессируемым Т-клетками, индуцирует ко-стимуляцию при антигенпре-зентации и усиливает выработку цитокинов, хемокинов, матриксных металлопротеиназ, факторов роста, а также молекул адгезии, в основном, через МБ-кБ. Кроме того, присутствие СБ40Б в сочетании с 1БМ-у индуцирует БКК1/2-опосредованную 1БМ-индуцируемую продукцию макрофагальных аттрактантов микроглией. Эти хемокины являются участниками патологических процессов центральной нервной системы, в том числе РС [5]. Можно предположить, что СБ40/СБ40Б в комплексе с микроглией/макрофагами и Т-клетками уча-

ствуют в патогенезе РС. Таким образом, будущие исследования должны учитывать этот аспект патогенетического пути развития РС.

Что касается участия клеток микроглии в повреждении аксонов, то активированная микроглия высвобождает глютамат, который вызывает развитие эксайтотоксичности и способствует их повреждению. Блокада высвобождения глутамата уменьшает гибель нейронов [63]. В связи с этим, более высокие уровни глутаминазы, продуцируемой макрофагами и микроглией, встречаются при РС, и эти уровни коррелируют с повреждением аксонов у животных. Кроме того, глутамат-транспортер-1 (СЬТ-1) проявляет низкий уровень экспрессии в активных зонах поражения, и концентрация глутаминсинтетазы (С8) и глутамат дегидроге-назы (ОБИ) значительно снижены в активных и хронических затухших пораженных участках при РС [19]. Дисбаланс глутамата приводит к гибели нейронов и увеличивает повреждения ЦНС и тяжесть течения заболевания.

При развитии РС олигодендроциты повреждаются различными процессами и их число уменьшается. Клетки-предшественники олиго-дендроглиоцитов (КПО) присутствуют в непораженных участках ЦНС и РС-участках. Существуют доказательства того, что при РС могут возникать выраженные изменения активности миграции КПО и миелинизирующих олигоден-дроглиоцитов. В этом отношении, исследования показали, что №Шп-1 - ингибитор клеточной миграции предшественников олигодендрогли-оцитов, секретируется миелинизирующими олигодендроглиоцитами в поврежденных участках РС [9]. Кроме того, было показано наличие ^М и в участках демиелинизирующего повреждения, локализованного в области аксонов и олигодендроцитов по вскрытиям больных с РС [59]. Тем не менее, наличие альфа-рецептора тромбоцитарного фактора роста (РБСКаК.) и МС2-клеток-предшественников олигоден-дроглиоцитов в активных бляшках РС, как и в ремиалинизированной ткани, указывает на то, что эти клетки являются потенциальными источниками ремиалинизирования олигодендро-глиоцитов в активных бляшках РС [70]. Кроме того, экспрессия СБ200 в нейронах, олигоден-дроглиоцитах и реактивных астроцитах при РС в хронических бляшках и взаимодействие с его рецептором СБ200Я подавляет иммунную активность [30], и это влияет на нейрон-микрогли-альные и глиально-глиальные взаимодействия.

Было показано, что астроциты участвуют в развитии РС через несколько механизмов, которые включают в себя следующее: экспрессия индуцируемой-МО-синтазы

(¡N08), что способствует повреждению аксонов [16], рецептора СБ24, который усиливает ко-стимуляторную активность астроцитов во взаимодействии с Т-клетками и усиливает тяжесть поражения [34] и выделение различных цитотоксиеских факторов, способствующих митохондриальной дисфункции

Глубокие оксидативные повреждения при РС, как представляется, связаны с митохон-дриальными нарушениями в поврежденных аксонах [47]. В целом, синаптическая гибель характеризуется особенностью поражения серого вещества [71], при этом плотность аксонов уменьшается пропорционально с усилением менингеального воспаления. Нейроны могут также взаимодействовать с СБ4 + Т-клетками и индуцировать их дифференцировку в СБ25 + ТСБ-Р1 + СТЬА-4 + Бохр3 + Т^ через взаимодействие между В7-СБ28 и ТСР-р1-ТСБ-в-рецептором сигнальных путей. Эти Т^ подавляют энцефалитогенные Т-клетки [35, 53].

Морфофункциональная характеристика клеток иммунной системы в патогенезе рассеянного склероза

При развитии РС, Т-клетки играют решающую роль и обладают большим приоритетом для запуска иммунопатологических процессов, которые завершаются демиелинизацей и последующим повреждением олигодендроглиоцитов и аксонов. Несколько исследований показали, что патогенный Т-клеточный ответ против миели-новых антигенов приводит к нейродегенератив-ному процесса. Тем не менее, трудно установить корреляцию между инфильтрирующими ЦНС и периферическими подвидами Т-клеток. В связи с этим необходимо рассмотреть вопрос о возможном существовании подгрупп пациентов, в зависимости от лечения и времени прогрессиро-вания болезни [19] для выявления корреляции этих подгрупп с вариациями Т-клеточных подвидов, принимающих участие в патогенезе РС.

Первоначально, РС рассматривался как аутоиммунное заболевание, преимущественно активируемое ^1-клетками. Это предположение было поддержано тремя фактами: (1) СБ4 + Т-клетки, выделенные из центральной нервной системы у мышей с бляшками РС, экспрессиру-ют определяемые уровни РНК 1БМ-у (м-РНК);

(2) ИЛ-12р40-дефектные (ИЛ-12р40 -/-) мыши устойчивы к индукции РС, так как 1Ь-12 является необходимым условием для дифференци-ровки нативных Т-клеток в ^1-клетки [8, 29];

(3) у пациентов с РС выявлены обострений во время лечения с 1БМ-у. Тем не менее, некоторые исследования предполагают, что существуют нарушения регуляции баланса между профилями ТЫ и ТЬ2 цитокинами при РС.

В острых бляшках, экспрессия КОКс-рецепторов и генов цитокинов, которые участвуют в экспансии ^17, усиливаются по данным аутопсии у пациентов с РРС [45]. Поскольку ^17 приводит к увеличению инфильтрации СБ4 + Т-клетками центральной нервной системы [28], наличие клеток ^17 в ЦНС может привести к активации микроглии и увеличению концентрации провоспалительных цитокинов. Кроме того, 1Ь-17 и продуцируемый ^17 клетками цитокин, в основном, вызывает увеличение продукции глутамата, вызывая развитие эксайтотоксично-сти [31]. Этот цитокин был исследован при аутоиммунных заболеваниях [76], в том числе РС.

Регуляторные Т-клетки (Т^) формируют пул супрессорных-Т-клеток, сдерживающих развитие патогенного иммунного ответа [38], в то время как СБ4+ СБ25+ БохР3+ поддерживают толерантность к собственным антигенам [50]. Трег опосредуют аутоиммунное воспаление. При РС функция Трег неисправна, и это вносит свой вклад в патогенез заболевания [50]. Кроме того, способны мигрировать через ГЭБ в невоспалительных условиях, но у пациентов с РС, эта способность нарушается [62]. Это изменение способствует нарушение гомеостаза в ЦНС и может облегчить начало воспалительного процесса.

В физиологических условиях ГЭБ имеет очень низкую проницаемость для иммунокомпетент-ных клеток и молекул. Обычно в ЦНС иммунная реактивность регулируется клетками микро-глии и астроцитами. Но при развитии патологических процессов «открытость» ЦНС может повышаться при изменении концентрации таких веществ как: молекулы адгезии, хемокины, ци-токины и матриксные металлопротеазы (ММП).

Протеомика рассеянного склероза

1. Биомаркеры воспаления

Цитокины и их рецепторы. Цитокины представляют собой растворимые белки или гликопротеины, которые опосредуют патогенез РС. Как правило, производится конституциональная продукция цитокинов в небольших количествах в ответ на локальные стимулы, такие как присутствие антигена или эндотоксина, или трансдукция сигнала, передаваемого другими цитокинами [5].

Известно, что 1БМ-у, ТМБ-а и 1Ь-6 играют важную роль в патогенезе РС. На пике экспериментального аллергического энцефалита (ЭАЭ) у мышей в центральной нервной системе были обнаружены высокие уровни 1БМ-у, а аналогичный препарат для лечения пациентов с рассеянным склерозом оказался вреден [55]. Но1тап с коллегами (1989) при РС также обнаружили высокие уровни ТОТ-а [18]. ТМБ-а

при РС обнаруживается в большом количестве в сыворотке крови и ЦСЖ больных, а его уровень коррелирует с тяжестью заболевания и скоростью его прогрессирования [39]. IL-6 был обнаружен в хронических очагах при РС, а мыши с дефицитом IL-6 оказались устойчивы к ЭАЭ [16]. Предполагается, что IL-6 модулирует образование Thl-клеток и, следовательно, регулирует баланс Th1/Th2. Также было показано, что IL-6 вместе с IL-23 являются существенными факторами, необходимыми для расширения патогенной популяции CD4+ ТЫ7-клеток, продуцирующих IL-17 [59]. В активных очагах поражений головного мозга при РС регистрируются высокие уровни IL-17 [35]. Показано, что Th17 клетки могут эффективно мигрировать через модель ГЭБ, накапливаться в очагах РС и секретировать гранзим B и другие цитолитические ферменты, которые разрушают нейроны [28]. У больных РС в крови и спинномозговой жидкости было обнаружено большее количество IL-17-позитивных мононуклеарных клеток. Повышенные уровни IL-17 были обнаружены в мононуклеарных клетках пациентов с рассеянным склерозом во время обострений и уменьшались в ответ на высокие дозы IFN-ß и GA [28] (табл.1).

Хемокины и их рецепторы. При рассеянном склерозе хемокины действуют, и как хемо-аттрактанты для лейкоцитов, и как медиаторы провоспалительных реакций, что в целом способствует процессам димиелинизации. [68]. В организме человека содержится приблизительно 50 лигандов и 20 рецепторов семейства хемокинов. Это небольшие (8-14 кДа) растворимые белки, которые подразделяются на четыре основных семейства по месту нахождения внутримолекулярных дисульфид-ных связей (CC, CXC, CX3C, CX). Хемокины связываются с их соответствующими доменами рецепторов, соединённых с G-белками на клетках-мишенях. В работах Moser с коллегами (2004) описано, что большинство рецепторов и лигандов хемокинов не имеют специфических пар, но десять различных лигандов семейства CC могут связываться с рецептором хемокина CCR1. И наоборот, некоторые лиганды могут связывать много рецепторов, такие как CCL3, который может связывать CCR5 и CCR1 [42].

Несколько хемокинов и хемокиновых рецепторов имеют значение в патогенезе рассеянного склероза. Например, CCL2, CXCL10, CXCL12 и их рецепторы CCR2, CXCR3 и CXCR4 обнаружены в активных очагах поражений, а также в спинномозговой жидкости и крови, где они могут отражать активность заболевания [67]. Экспрессия CXCR3+

Таблица 1

Биомаркеры воспаления при рассеянном склерозе (цитокины)

Лиганд Рецептор Место синтеза Роль в патогенезе РС

IFN-Y IFNGR1, IFNGR2 Ж-, СБ8+ и СБ4+ клетки - Активирует макрофагов, индуцирует экспрессию рецепторов MHCI и MHCII, влияет на продукцию АТ и апоптоз Th2 - Определяется при РС во всех местах повреждения ЦНС, повышенный уровень связан с прогрес-сированием заболевания (Imitóla et al., 2005)

TNF-a TNFR1, TNFR2 Макрофаги, Микро-глия, Астроциты, Т-клетки - Активирует макрофагов, индуцирует экпрессию молекул адгезии на эндотелии, хемокинов и цитокинов. Запускает апоптоз олигодендро-цитов - Определяется в новых очагах повреждения ЦНС, повышенный уровень говорит об активном заболевании (Imitóla et al., 2005)

IL-6 CD126, CD130 Т-клетки, Макрофаги - Индуцирует развитие Th17 и B-лимфоцитов, а также секрецию Ig и IL-17 (через Th17) - Определяется в очагах повреждения, но не связан с уровнем активности заболевания (Harris и Sadiq, 2009)

IL-17 IL-17R, IL-17R B ^17, СБ8+, Ж и МКТ клетки - Запускает секрецию провоспалительных хе-мокинов и цитокинов. Активирует микроглию. Нарушает проницаемость ГЭБ - Определяется в новых очагах повреждения ЦНС, повышен в активную фазу заболевания (Durelli et al., 2009)

IL-23 IL-23R, IL12- R B1 Дендритные клетки, Макрофаги - Необходим для дифференцировки и выживания Th17 - Увеличен у пациентов с ремитирующей формой РС (Alexander et al., 2010)

Таблица 2

Биомаркеры воспаления при рассеянном склерозе (хемокины)

Лиганд Рецептор Место синтеза Роль в патогенезе РС

CCL-2 (MCP-1) CCR2 Моноциты МК-клетки Т- клетки - Хемоаттрактант для моноцитов и Т-клеток. Переходя через ГЭБ ССЯ2+ клетки усиленно «потребляют» ССЬ-2 - Его количество в ЦСЖ при РС постоянно понижено, особенно сильно его экспрессия снижается в активную фазу заболевания (Mahad et а1, 2006)

CXCL10 (IP-10) CXCR3 типа - Хемоаттрактант для моноцитов и Т-клеток. -Определяется в новых очагах димиелини-зации ЦНС, повышенный уровень говорит об активном заболевании (Vazirinejad et а1. , 2014)

CXCL12 (SDF-1) CXCR4 CXCR7 Лимфоциты Моноциты Астроциты - Хемоаттрактант для моноцитов и Т-клеток. - Постоянно определяется в крови и ЦСЖ при РС, повышение говорит о прогрессировании заболевания (Karimabad et a1., 2016)

на циркулирующих СБ8+ Т-клетках ассоциируется с воспалительной активностью и деструкцией тканей по данным МРТ [61]. Известно, что 1БМ-Р может увеличивать уровни нескольких хемокинов (ССЬ1, ССЬ2, ССЬ7, СХСЬ10 и СХСЬ11) в крови и спинномозговой жидкости, тем самым ограничивая проникновение иммунных клеток в ЦНС [39] (табл. 2).

Антитела. Интратекальный синтез иммуноглобулинов и наличие олигоклональных антител у больных РС - наиболее важные и ранние свидетельства, подтверждающие роль В-клеток и антител в патологии заболевания [17]. Было предложено сделать основным маркером прогноза и про-грессирования РС определение антител против миелина. В одном исследовании было показа-

но, что наличие в сыворотке крови ^М против гликопротеина олигодендроцитов миелина и матричных металлопротеиназ предсказывает переход от клинически изолированного синдрома в клинически достоверный РС [17]. Нейрон-специфические белки, как полагают, являются важными маркерами РС. В качестве маркеров повреждения ткани при РС были предложены анти-

2. Биомаркеры функций ГЭБ.

Молекулы адгезии. Перемещение иммунных клеток в ЦНС связано с нарушением ГЭБ и последовательной трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов, что опосредуется молекулами адгезии [50]. Как правило, в норме, молекулы адгезии присутствуют в очень малых количествах на эндотелиальных клетках сосудов мозга, но их экспрессия усиливается после цитокиновой стимуляции. Молекулы адгезии также существуют в растворимых формах, освобожденных из эндотелиальных клеток, иммунных клеток и тромбоцитов. Растворимые молекулы адгезии 8РБСЛМ-1, 8Р-вексИп и вЕ-вексИп усиливают свою активность у больных с рецидивирующе-ремиттирующим типом течения РС по сравнению с больными с первично-прогрессирующим типом и уровни этих молекул также повышаются во время рецидива. Поэтому предполагается, что эти молекулы могут быть использованы в качестве биомаркеров активности заболевания [17].

Матриксные металлопротеиназы (ММП). Проведенные в последние годы исследования по детализации различных звеньев патогенеза РС, в частности, показали важную роль матриксных металлопротеаз в повышении проницаемости ГЭБ при воспалении и повреждении миелина.

тела против нейрофиламентов (МБ). Анти-ОТ антитела обнаруживаются как в сыворотке крови, так и в спинномозговой жидкости больных РС, и их уровни коррелируют со степенью поражения тканей головного мозга по данным МРТ [17]. В другом исследовании анти-МБ антитела были значительно повышены в сыворотке крови при первично-прогрессирующем РС [15] (табл. 3).

ММП-7 и ММП-9 продуцируются астроцитами и макроглией под влиянием провоспалитель-ных цитокинов и играют важную роль в повышении проницаемости ГЭБ, миграции ауторе-активных Т-клеток в паренхиму центральной нервной системы, механизмах демиелинизации. Повышенный уровень ММП-9 коррелирует со степенью поражений по данным МРТ [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюмируя данные отечественных и зарубежных научных работ можно сделать заключение, что изучение проблема рассеянного склероза является в настоящее время актуальной. Изучение механизмов патогенеза деми-елинизации поможет в дальнейшем определить тактику ведения больных с поражением центральной нервной системы и рассеянным склерозом в частности и будет способствовать в выборе профилактических мероприятий.

В контексте обозначенной проблемы представляется целесообразным всесторонне изучить особенности про- и противовоспалительного звена гистопатологии рассеянного склероза, учитывая, что отечественных исследований в этом направлении практически не проводится, а данных зарубежных исследований явно недостаточно.

Таблица 3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Биомаркеры воспаления при рассеянном склерозе (антитела)

Антитело Мишень Функция в ЦНС

Anti-MBP Основной белок миелина Составляет 30% от всех белков миелина, придает ему нужную структуру, взаимодействуя с липидами мембран (Deber C.M., Reynolds S.J., 1991).

Anti-NF Нейрофиламенты Промежуточный филамент, основной компонент цитоске-лета нервных клеток и аксонов (Eikelenboom et al., 2003)

Anti-MOG Миелин-олигодендроцитарный гликопротеин Необходим для поддержания целостности миелина (Berger T., Innsbruck Medical University Dept. of Neurology interviewed by S. Gillooly, 2008).

Требуется дальнейшее уточнение роль цитокинов (CD40/CD40L), хемокинов (CXCL10 и CXCL12) и матриксных ме-таллопротеиназ (ММП-9) в морфогенезе демиелинизации и ремиелинизации.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойко А.Н., Кукель Т.М., Лысенко М.А., Вдови-ченко Т.В., Гусев Е.Н. Клиническая эпидемиология рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии. 2014; 114(2):10-15.

2. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. М: Реал Тайм; 2011:29.

3. Пак Л.А., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Кузен-кова Л.М., Бурсагова Б.И., Шатилова Н.Н. Изменения продукции матриксных металлопротеиназ и цитокинов при лечении рассеянного склероза у детей препаратами интерферона-бета. Российский педиатрический журнал. 2014;1:14-18.

4. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Шатилова Н.Н., Кузенкова Л.М. Диагностическое и патогенетическое значение маркеров апоптоза при рассеянном склерозе у детей. Педиатрия. 2013;6:47-53.

5. Ahmed M., Gaffen S. L. IL-17 inhibits adipogenesis in part via C/EBPa, PPARy and Kruppel-like factors. Cytokine. 2013;61(3):898-905.

6. D'Aversa T. G., Weidenheim K. M., Berman J. W. CD40-CD40L interactions induce chemokine expression by human microglia: implications for human immunodeficiency virus encephalitis and multiple sclerosis. American Journal of Pathology. 2002;160(2):559-567.

7. Batocchi A. P., Rotondi M., Caggiula M., et al. Leptin as a marker of multiple sclerosis activity in patients treated with interferon-beta. Journal of Neuroimmunology. 2003;139(1-2):150-154.

8. Becher B., Durell B. G., Noelle R. J. Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12. The Journal of Clinical Investigation. 2002;110(4):493-497.

9. Bin J. M., Rajasekharan S., Kuhlmann T., et al. Full-length and fragmented netrin-1 in multiple sclerosis plaques are inhibitors of oligodendrocyte precursor cell migration. The American Journal of Pathology. 2013;183(3):673-680.

10. Boiko A.N., Gusev E.I., Sudomoina M.A. et al. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2 (15) in Russians. //J. Neurology - 2002; - 58: P. 658-660.

11. Brucklacher-Waldert V., Stuerner K., Kolster M., Wolthausen J., Tolosa E. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis. Brain. 2009;132(12):3329-3341.

12. Chatzigeorgiou A., Lyberi M., Chatzilymperis G., Nezos A., Kamper E. CD40/CD40L signaling and its implication in health and disease. BioFactors. 2009;35(6):474-483

13. Ebers et al., 2000. Conjugal multiple sclerosis: population-based prevalence and recurrence risks in offspring. Canadian Collaborative Study Group. Ann Neurol. 2000 Dec; 48(6):927-31.

14. Emamgholipour S., Eshaghi S. M., Hossein-nezhad A., Mirzaei K., Maghbooli Z., Sahraian M. A. Adipocytokine profile, cytokine levels and Foxp3 expression in multiple sclerosis: a possible link to susceptibility and clinical course of disease. PLoS ONE. 2013;8(10, article e76555).

15. Fantuzzi G. Adiponectin in inflammatory and immune-mediated diseases. Cytokine. 2013;64(1):1—10.

16. Godínez-Rubí M., Rojas-Mayorquín A. E., Ortuño-Sahagún D. Nitric oxide donors as neuroprotective agents after an ischemic stroke-related inflammatory reaction. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2013;2013:16.

17. Giesser B.S. Primer on Multiple Sclerosis. 2016. Pp. 512.

18. Guerrero-García J.J., Carrera-Quintanar L., López-Roa R.I., Márquez-Aguirre A.L., Rojas-Mayorquín A.E., Ortuño-Sahagún D. Multiple Sclerosis and Obesity: Possible Roles of Adipokines. Mediators Inflamm. 2016;2016:4036232.

19. Guerrero-García J. D. J., Castañeda-Moreno V. A., Torres-Carrillo N., et al. Interleukin-17A levels vary in relapsing-remitting multiple sclerosis patients in association with their age, treatment and the time of evolution of the disease. NeurolmmunoModulation. 2016;23(1):8-17.

20. Hawkes. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis: a metanalysis. Mult Scler. 2007 Jun;13(5):610-15.

21. Hedstrom A. K., Olsson T., Alfredsson L. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women. Multiple Sclerosis Journal. 2012;18(9):1334-36.

22. Hedstrom A. K., Olsson T., Alfredsson L. Body mass index during adolescence, rather than childhood, is critical in determining MS risk. Multiple Sclerosis Journal. 2016;22(7):878-83.

23. Hossein-Nezhad A., Varzaneh F. N., Mirzaei K., Emamgholipour S., Varzaneh F. N., Sahraian M. A. A polymorphism in the resistin gene promoter and the risk of multiple sclerosis. Minerva Medica. 2013;104(4):431-38.

24. Hu J., He H., Yang Z., et al. Programmed death ligand-1 on microglia regulates Th1 differentiation via nitric oxide in experimental autoimmune encephalomyelitis. Neuroscience Bulletin. 2016;32(1):70-82.

25. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et al., 2007. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med. 2007 Aug 30;357(9):851-62.

26. De Jager et al., 2009. The role of the CD58 locus in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 31;106(13):5264-9.

27. Kampman et al., 2007. Outdoor activities and diet in childhood and adolescence relate to MS risk above the Arctic Circle. J Neurol. 2007 Apr;254(4):471-77.

28. Kebir H., Kreymborg K., Ifergan I., et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption

and central nervous system inflammation. Nature Medicine. 2007;13(10):1173-75.

29. Kleiter I., Song J., Lukas D., et al. Smad7 in T cells drives T helper 1 responses in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain. 2010;133(4):1067-81.

30. Koning N., Swaab D. F., Hoek R. M., Huitinga I. Distribution of the immune inhibitory molecules CD200 and CD200R in the normal central nervous system and multiple sclerosis lesions suggests neuron-glia and glia-glia interactions. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2009;68(2):159-67.

31. Kostic M., Dzopalic T., Zivanovic S., et al. IL-17 and glutamate excitotoxicity in the pathogenesis of multiple sclerosis. Scandinavian Journal of Immunology. 2014;79(3):181-186.

32. Lande R., Gafa V., Serafini B., et al. Plasmacytoid dendritic cells in multiple sclerosis: intracerebral recruitment and impaired maturation in response to interferon-p Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2008;67(5):388-401.

33. Langer-Gould A., Brara S. M., Beaber B. E., Koebnick C. Childhood obesity and risk of pediatric multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. Neurology. 2013;80(6):548-552.

34. Liu J.-Q., Carl J. W., Jr., Joshi P. S., et al. CD24 on the resident cells of the central nervous system enhances experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Immunology. 2007;178(10):6227-35.

35. Liu Y., Teige I., Birnir B., Issazadeh-Navikas S. Neuron-mediated generation of regulatory T cells from encephalitogenic T cells suppresses EAE. Nature Medicine. 2006;12(5):518-525.

36. Lock C., Hermans G., Pedotti R., et al. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nature Medicine. 2002;8(5):500-508.

37. Longo V. D., Fontana L. Calorie restriction and cancer prevention: metabolic and molecular mechanisms. Trends in Pharmacological Sciences. 2010;31(2):89-98.

38. Luo C. T., Li M. O. Transcriptional control of regulatory T cell development and function. Trends in Immunology. 2013;34(11):531-539.

39. Lynch M. A. The multifaceted profile of activated microglia. Molecular Neurobiology. 2009;40(2):139-156.

40. Makki K., Froguel P., Wolowczuk I. Adipose tissue in obesity-related inflammation and insulin resistance: cells, cytokines, and chemokines. ISRN Inflammation. 2013;2013:12.

41. Matarese G., Carrieri P. B., Montella S., De Rosa V., La Cava A. Leptin as a metabolic link to multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology. 2010;6(8):455-461.

42. Mokry L. E., Ross S., Timpson N. J., et al. Obesity and multiple sclerosis: a mendelian randomization study. PLoS Medicine. 2016;13(6).

43. Michels M., Danieslki L. G., Vieira A., et al. CD40-CD40 ligand pathway is a major component of

acute neuroinflammation and contributes to long-term cognitive dysfunction after sepsis. Molecular Medicine. 2015;21:219-226.

44. Milo and Kahana. Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the environment. Autoimmun Rev. 2010 Mar;9(5):A387-94.

45. Montes M., Zhang X., Berthelot L., et al. Oligoclonal myelin-reactive T-cell infiltrates derived from multiple sclerosis lesions are enriched in Th17 cells. Clinical Immunology. 2009;130(2):133-144.

46. Munger K. L., Bentzen J., Laursen B., et al. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: A Long-Term Cohort Study. Multiple Sclerosis Journal. 2013;19(10):1323-29.

47. Murphy M. P. How mitochondria produce reactive oxygen species. The Biochemical Journal. 2009;417(1):1-13.

48. Nishimura S., Manabe I., Takaki S., et al. Adipose natural regulatory B cells negatively control adipose tissue inflammation. Cell Metabolism. 2013;18(5):759-766.

49. Noack M., Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmunity Reviews. 2014;13(6):668-677.

50. Nyirenda M. H., Morandi E., Vinkemeier U., et al. TLR2 stimulation regulates the balance between regulatory T cell and Th17 function: a novel mechanism of reduced regulatory T cell function in multiple sclerosis. Journal of Immunology. 2015;194(12):5761-74.

51. Oikonen et al., 2011. Temporal relationship between environmental influenza A and Epstein-Barr viral infections and high multiple sclerosis relapse occurrence. Mult Scler. 2011 Jun;17(6):672-80.

52. Ouchi N., Walsh K. A novel role for adiponectin in the regulation of inflammation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008;28(7):1219-21.

53. Pan Y., Chen Y. TGF-ß Signaling. Vol. 1344. Springer; 2016. Generation and characterization of smad7 conditional knockout mice; pp. 233-243.

54. Panitch H.S., Goodin D.S., Francis G., Chang P., Coyle P.K., O'Connor P. et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology. 2002; 59: 1496-506.

55. Peferoen L. A. N., Vogel D. Y. S., Ummenthum K., et al. Activation status of human microglia is dependent on lesion formation stage and remyelination in multiple sclerosis. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 2015;74(1):48-63.

56. Ramagopalan et al., 2010. Effects of infectious mononucleosis and HLA-DRB1*15 in multiple sclerosis. Mult Scler. 2010 Jan;16(1):127-8

57. De Rosa V., Procaccini C., Cali G., et al. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation. Immunity. 2007;26(2):241-255.

58. Rubio et al., 2008. Replication of KIAA0350, IL2RA, RPL5 and CD58 as multiple sclerosis susceptibility genes in Australians. Genes Immun. 2008 Oct;9(7):624-30.

59. Sadaba M. C., Tzartos J., Paino C., et al. Axonal and oligodendrocyte-localized IgM and IgG deposits in MS lesions. Journal of Neuroimmunology. 2012;247(1-2):86-94.

60. Sallusto F., Impellizzieri D., Basso C. et al. T-cell trafficking in the central nervous system. Immunology reviews. 2012. 248, 216-227.

61. Schernthaner G.-H., Kopp H.-P., Krzyzanowska K., Kriwanek S., Koppensteiner R., Schernthaner G. Soluble CD40L in patients with morbid obesity: significant reduction after bariatric surgery. European Journal of Clinical Investigation. 2006;36(6):395-401.

62. Schneider-Hohendorf T., Stenner M.-P., Weidenfeller C., et al. Regulatory T cells exhibit enhanced migratory characteristics, a feature impaired in patients with multiple sclerosis. European Journal of Immunology. 2010;40(12):3581-90.

63. Shijie J., Takeuchi H., Yawata I., et al. Blockade of glutamate release from microglia attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 2009;217(2):87-92.

64. Shemer A., Erny D., Jung S., Prinz M. Microglia plasticity during health and disease: an immunological perspective. Trends in Immunology. 2015;36(10):614-24.

65. Smolders et al., 2008. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 2008 Nov;14(9):1220-4.

66. Soilu-Hanninen et al., 2005. 25-Hydroxyvitamin D levels in serum at the onset of multiple sclerosis. Mult Scler. 2005 Jun;11(3):266-71.

67. Szczucinski A., Losy J. Chemokines and chemokines receptors I multiple sclerosis: Potential targets for new therapies. //Acta Neurol Scand 2007; v 115 P. 137146.

68. Thacker et al., 2006. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a meta-analysis. Ann Neurol. 2006 Mar;59(3):499-503.

69. Viehover A., Miller R. H., Park S.-K., Fischbach G., Vartanian T. Neuregulin: an oligodendrocyte growth factor absent in active multiple sclerosis lesions. Developmental Neuroscience. 2001;23(4-5):377-386.

70. Versini M., Jeandel P.-Y., Rosenthal E., Shoenfeld Y. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmunity Reviews. 2014;13(9):981-1000.

71. Wegner C., Esiri M. M., Chance S. A., Palace J., Matthews P. M. Neocortical neuronal, synaptic, and glial loss in multiple sclerosis. Neurology. 2006;67(6):960-67.

72. Wesnes K., Riise T., Casetta I., et al. Body size and the risk of multiple sclerosis in Norway and Italy: the EnvIMS study. Multiple Sclerosis Journal. 2015;21(4):388-95.

73. Yang J., Lin S.-C., Chen G., et al. Adiponectin promotes monocyte-to-fibroblast transition in renal fibrosis. Journal of the American Society of Nephrology. 2013;24(10):1644-59.

74. Yeo et al., 2007. HLA-DRB1 and multiple sclerosis in Malta. Neurology. 2008 Jan 8;70(2):101-5.

75. Zhao Y., Sun R., You L., Gao C., Tian Z. Expression of leptin receptors and response to leptin stimulation of

human natural killer cell lines. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;300(2):247-252.

76. Zhu S., Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential. Clinical Science. 2012;122(11):487-511.

REFERENCES