CC BY
62© ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2019 УДК: [616.832-004.2-085 + 616-092] : 612.017 DOI: 10.24411/1560-957X-2019-11943
Для корреспонденции
Чернышёва Анастасия Алексеевна - младший научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Адрес: 119034, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: +7 (495) 637-48-53 E-mail: [email protected]
А.А. Чернышёва, И.В. Чехонин, А.С. Силантьев, О.И. Гурина, З.И. Кекелидзе
Роль дендритных клеток и микроглии в патогенезе и терапии неврологических и психических нарушений при рассеянном склерозе
Научный обзор
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия
В научном обзоре с целью представления актуальной информации о роли иммунной компоненты в развитии психоневрологических расстройств при рассеянном склерозе проведён анализ российских и зарубежных исследований по данной тематике. Особое внимание уделено связи между влиянием терапевтических препаратов на психические функции пациентов с рассеянным склерозом и эффектами, оказываемыми этими препаратами на функциональную активность микроглии и дендритных клеток. Обобщение и систематизация материала могут способствовать более глубокому пониманию механизмов формирования и поддержания патологических процессов при рассеянном склерозе, а также могут быть полезны при разработке новых препаратов для лечения рассеянного склероза и коррекции связанных с ним психических нарушений.
Ключевые слова: дендритные клетки; микроглия; рассеянный склероз; лекарственная терапия
Для цитирования: Чернышёва А.А., Чехонин И.В., Силантьев А.С. и др. Роль дендритных клеток и микроглии
в патогенезе и терапии неврологических и психических нарушений при рассеянном склерозе // Российский психиатрический журнал. 2019. № 5. С. 31-39. DOI: 10.24411/1560-957X-2019-11943
AA Chernysheva, IV Chekhonin, AS Silantyev, OI Gurina, ZI Kekelidze
The role of dendritic cells and microglia in pathogenesis and treatment of neurological and mental disorders in multiple sclerosis
Review
V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Moscow, Russia
This scientific review is devoted to the analysis of Russian and foreign publications dedicated to the role of immune system components in the development of neuropsychiatry disorders in multiple sclerosis. We pay particular attention to the link between the influence exerted by therapeutic agents on the mental functions of patients with multiple sclerosis and the effects of such therapeutic drugs on the functional activity of microglia and dendritic cells. Generalization and systematization of the current material can contribute to a better understanding of the mechanisms of formation and maintenance of pathological processes in multiple sclerosis, as well as be useful for the development of new drugs for the treatment of multiple sclerosis and correction of mental disorders related to multiple sclerosis. Key words: dendritic cells; microglia; multiple sclerosis; drug therapy
For citation: Chernysheva AA, Chekhonin IV, Silantyev AS, Gurina OI, Kekelidze ZI. [The role of dendritic cells and microglia
in pathogenesis and treatment of neurological and mental disorders in multiple sclerosis]. Rossiiskii psikhiatricheskii zhurnal [Russian Journal of Psychiatry]. 2019;(5):31-9. Russian. DOI: 10.24411/1560-957X-2019-11943
Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее нервную систему, и является актуальной проблемой современной медицины. Повышению социальной значимости данного заболевания способствует его преобладание среди лиц молодого возраста, то есть трудоспособного населения, а также тяжесть обострений, высокая вероятность развития инвалидизации пациентов как на фоне рецидивов, так и при прогредиентном течении.
Одно из клинических проявлений РС - психические расстройства. В 2015 г. было опубликовано исследование канадской группы, в котором приводились данные о более частой встречаемости у пациентов с РС таких состояний, как большое депрессивное расстройство (БДР) и биполярное аффективное расстройство, в то время как данные об эпидемиологии шизофрении при РС противоречивы. Распространённость БДР у пациентов с РС составила 979 случаев на 100 тысяч населения. Следует отметить, что пациенты мужского пола страдают БДР чаще [1]. По некоторым данным, у пациентов с РС частота суицидов и суицидальных мыслей выше (вплоть до двукратного повышения риска суицида) по сравнению со здоровой популяцией [2]. В настоящее время эпидемиологическая картина суицида у пациентов с РС неоднозначна: существуют сравнительно недавние исследования, в которых опровергается утверждение о более частой встречаемости суицидов в этой группе пациентов [3]. Среди предположительных причин данных статистических изменений - повышение доступности лечения и внедрение новых препаратов. Тем не менее канадский исследователь R.A. Marrie считает, что суицид остаётся актуальной проблемой у пациентов с РС. В подтверждение своих слов автор указывает на то, что при РС несколько более частой причиной суицидов, чем в популяции в целом, являются потенциально корректируемые депрессивные расстройства, которым зачастую не уделяется должное внимание
[4]. Таким образом, терапия депрессивных расстройств при РС и поиск новых методов их лечения остаются актуальным направлением современной фундаментальной и прикладной науки.
В настоящее время значительное развитие получила концепция о наличии баланса влияний клеток иммунной системы и структурно-функциональной целостности центральной нервной системы (ЦНС)
[5]. Ввиду того что микроглия (резидентные макрофаги ЦНС) и дендритные клетки (ДК) участвуют в процессах активации адаптивного иммунитета, а также в сохранении иммунной толерантности и препятствовании развития аутоиммунных процессов в головном и спинном мозге, представляется очень важным понимание роли иммунокомпетент-ных клеток в патогенезе неврологических и психических нарушений, сопровождающих течение РС,
и оценка влияния на них препаратов, изменяющих течение РС.
Цель работы - обобщение накопленного на сегодняшний день материала отечественных и зарубежных исследований, посвящённых данным аспектам изучения РС.
Участие микроглии в патогенезе депрессивных расстройств при рассеянном склерозе
Хотя M. Collin и соавт. называют микроглию разновидностью ДК [6], ряд исследователей считают её самостоятельным типом клеток макрофагаль-ного звена в связи с особенностями происхождения и экспозиции поверхностных маркеров [7, 8]. Заселение нервной ткани предшественниками микроглии происходит во время формирования нервной трубки в эмбриогенезе, в связи с чем их проникновение через гематоэнцефалический барьер в постнатальном периоде не требуется. Способность микроглии к презентации антигенов непосредственно в пределах ЦНС длительное время оставалась предметом дискуссий. Представление антигенов микроглией обеспечивается наличием на поверхности клеток этого типа молекул главного комплекса гистосовместимости II типа. Для полноценной трансформации микроглии в профессиональные антигенпрезентирующие клетки необходима её активация с помощью цито-кинов и ко-стимулирующих молекул, которая может привести к появлению у микроглии способности активировать даже наивные лимфоциты [9]. Показана корреляция повышения плотности микро-глии в белом и сером веществе головного мозга с клиническими проявлениями депрессивных расстройств [10]. Кроме того, повышение уровней про-воспалительных цитокинов в крови у пациентов с БДР коррелировало со снижением фракционной анизотропии в нижнем лобно-затылочном пучке по данным диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии. Последний показатель косвенно отражает структурную организацию и миелинизацию трактов белого вещества головного мозга [11]. Продукция провоспалительных цито-кинов может приводить к активации микроглии. В свою очередь, под влиянием активированной микроглии может происходить усиление катаболизма триптофана в кинуренин, результатом чего может являться снижение синтеза таких нейроме-диаторов, как серотонин и мелатонин [12]. Сходные процессы в ЦНС экспериментальных животных происходят при модели хронического социального стресса и без собственно демиелинизирующего процесса [13].
Роль дендритных клеток в патогенезе рассеянного склероза
В нормальных условиях клетки, профиль поверхностных молекул которых соответствовал ДК,
были выявлены в мозговых оболочках и хори-оидном сплетении желудочков головного мозга. При воспалении маркеры, которые являются специфичными для ДК в стационарном состоянии, не позволяют чётко дифференцировать ДК от других клеток мононуклеарной фагоцитарной системы. Тем не менее наличие в ЦНС ДК обусловливается необходимостью поглощения проникнувших сюда антигенов. Согласно результатам исследования M.G. Mohammad и соавт., ДК, представляющие антигены ЦНС, могут взаимодействовать с периферическими Т-лимфоцитами в шейных лимфатических узлах, куда они мигрируют из ЦНС [14]. Предположительно миграционный путь ДК при этом выглядит следующим образом: проникновение ДК из периферической крови в субвентрикулярную зону боковых желудочков головного мозга (вероятно, через хориоидное сплетение), миграция по так называемому ростральному миграционному тракту к обонятельной луковице (в этот момент может происходить нагрузка ДК антигенами) и далее, через решетчатую кость, в слизистую оболочку носа, где имеется сеть лимфатических капилляров, сливающихся в лимфатические сосуды, которые, в свою очередь, вступают в шейные узлы [15]. Показано, что в тканях шейных лимфоузлов пациентов с РС, а также животных с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом наблюдаются несущие миелиновые или нейрональные антигены зрелые антигенпрезентирующие клетки [16], которые могут обеспечить эффективную активацию миелин-реактивных Т-клеток. Такие Т-клетки приобретают способность проникать через гематоэнцефаличе-ский барьер, реактивироваться ассоциированными с ЦНС антигенпрезентирующими клетками и секретировать провоспалительные молекулы, заставляя другие иммунные клетки, участвующие впоследствии в демиелинизации нервных волокон, мигрировать в очаг воспаления. Параллельно с демиелинизацией нервных волокон наблюдаются процессы аксональной и нейрональной дегенерации [17]. В свою очередь, повреждения вещества головного мозга тесно связаны с расстройствами настроения и когнитивной дисфункцией у пациентов с РС [18, 19]. Кроме того, в периферической крови пациентов с БДР наблюдаются повышенные уровни маркеров воспаления, таких как интерлей-кин-1 бета (ИЛ-^), ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и С-реактивный белок [20]. Подобная картина больше характерна для пациентов с РС с симптомами депрессии в отличие от пациентов с РС без симптомов депрессии [21]. На модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показано, что воспалительные процессы в головном мозге также связаны с нарушениями пространственного обучения и памяти [22]. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что проявление когнитивных и депрессивных нарушений при
РС, по крайней мере частично, связано с воспалительными процессами в ЦНС. При аутоиммунных заболеваниях, в частности РС, в тканях ЦНС значительно повышается уровень ИЛ-33, который, как продемонстрировано S.-H. Park и соавт., в условиях in vitro стимулирует ДК к повышенному производству ИЛ-1Р и ИЛ-6 [23]. Вышеуказанные факты позволяют предположить возможное участие ДК в формировании нервно-психических нарушений у пациентов с РС и обусловливают необходимость дальнейшего изучения этой взаимосвязи.
Остаётся дискуссионным вопрос о связи гена, специфически экспрессирующегося в ДК и кодирующего ассоциированный с ДК ядерный белок 1 (DCANP1), с БДР у человека. Так, в 2010 г. T. Zhou и соавт. выявили повышенные уровни (в 2,8 раза) матричной рибонуклеиновой кислоты DCANP1 в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у пациентов с депрессией по сравнению с контролем. Основываясь на результатах своего исследования, авторы предположили, что полноразмерный DCANP1 может играть определённую роль в развитии депрессивных расстройств посредством активации транскрипции кортикотропин-рилизинг-гормона, участвующего в патогенезе депрессии [24]. Позднее H. Li и соавт. показали отсутствие связи между полиморфизмом гена DCANP1 и развитием генетической предрасположенности к БДР, отметив, что причиной противоположных результатов может служить разная этническая принадлежность исследуемых когорт [25].
Помимо участия в запуске воспалительных иммунных реакций, ДК также способствуют формированию центральной и периферической иммунологической толерантности, при которой распознавание антигенов не сопровождается запуском воспалительных реакций, что достигается путем отрицательного отбора аутореактивных Т-клеток и индукции Treg-клеток [26-28]. Считается, что за эти процессы отвечают низкоиммуногенные (толероген-ные), а также незрелые и частично зрелые ДК [29]. Особенностями таких ДК являются низкая экспозиция на клеточной поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, сниженная секреция ко-стимулирующих молекул, наличие которых необходимо для активации Т-лимфоци-тов, а также присутствие на поверхности клеток большого количества молекул, участвующих в ин-гибировании Т-клеток, например лиганд программируемой гибели 1 (PDL-1) и 2 (PDL-2) [30]. Кроме того, толерогенные ДК способны продуцировать ретиноевую кислоту, которая усиливает индукцию CD4+Foxp3+Treg-клеток [31]. Активность этих клеток важна для поддержания иммунологической толерантности к аутоантигенам. Снижение количества Treg-клеток или нарушение их функции может наблюдаться у пациентов с БДР и РС [32, 33].
Терапевтическое значение микроглии и дендритных клеток при лечении когнитивных и депрессивных нарушений
Большие перспективы имеет поиск препаратов, способных не только влиять на патогенез демие-линизации или психопатологические проявления по отдельности, но также и сочетать в себе два механизма действия. Y. Zhang и соавт. изучили морфологический субстрат влияния антидепрессанта венлафаксина на результаты поведенческих тестов у мышей с купризон-индуцированной моделью демиелинизации. Наряду с наличием позитивной динамки депрессивных изменений в ряде традиционных тестов, в группе терапии венлафаксином отмечалось снижение уровня CDllb-положительных клеток микроглии в образцах ткани мозолистого тела экспериментальных животных [34]. Кроме того, обработка венлафаксином CD11c+ ДК мышей в условиях in vitro угнетает их созревание [35].
Несколько ранее Y. Zhang и соавт. продемонстрировали способность кветиапина в дозировке 10 мг/кг в сутки снижать инфильтрацию мозолистого тела микроглией [36]. В качестве предмета для дискуссии нам представляется вопрос дозирования венлафаксина и кветиапина. В экспериментальной работе использовались две дозировки венлафаксина - 5 мг/кг и 20 мг/кг в сутки. Дозировка 5 мг/кг в сутки у человека является практически максимальной, а использование дозировки 20 мг/кг в сутки не представляется возможным. Вместе с тем дозировка кветиапина 10 мг/кг в сутки в клинической практике является вполне реальной. Помимо воздействия венлафаксина и кветиапина на микроглию, была продемонстрирована их способность усиливать пролиферацию и созревание олигодендроцитов и, таким образом, восстанавливать миелиновую оболочку нервных волокон [37]. Наряду с вышеуказанными препаратами, способность тормозить активацию микроглии есть у блокатора Нггистаминов рецепторов хлоропирамина [38] и нейролептика клозапина [39]. P. De Sarno и соавт. [40] идентифицировали киназу гликогенсинтазы-3 как потенциальную мишень терапии демиелинизации и снижения активации микроглии. Заслуживает внимания факт, что для ингибирования функции гликогенсинтазы-3 может быть использован хлорид лития, который имеет способность уменьшать выраженность проявлений биполярного аффективного расстройства.
Большое клиническое значение играет изучение влияния базисных препаратов для терапии РС на психический статус пациента.
Так, интерферон-бета (ИФН-ß) способен модулировать функциональную и миграционную активность ДК, способствуя подавлению диффе-ренцировки Т-лимфоцитов в иммуногенные клетки, а также снижению интенсивности представления
миелин-специфичных антигенов Т-лимфоцитам, что обусловливает его терапевтические эффекты при РС [41, 42]. При этом остаётся открытым вопрос о влиянии терапии препаратами ИФН-ß, являющимися стартовыми препаратами, изменяющими течение РС, для многих пациентов, на развитие депрессии у пациентов с РС. Накопленные в литературе результаты носят противоречивый характер. Согласно одним результатам, применение ИФН-ß ассоциировано с повышенным риском развития депрессивных расстройств [43]. Однако один из последних систематических обзоров, посвящён-ных данной теме, не подтверждает однозначную корреляцию между лечением препаратами ИФН-ß и развитием депрессии [44], но подчёркивает необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.
В случаях развития депрессии на фоне терапии ИФН-ß наиболее частым шагом является его замена на глатирамера ацетат (ГА). Вместе с тем имеется ряд данных о равной частоте встречаемости депрессии при терапии ИФН-ß и ГА [45]. Существуют фундаментальные исследования, по-свящённые возможной протективной роли препаратов, изменяющих течение РС, в отношении психопатологических нарушений. Для ГА была показана возможность снижать выраженность тревожного поведения у мышей с начальной стадией экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, а также индуцированной ФНО-а глутама-тергической эксайтотоксичности в стриатуме [46], которая может быть ассоциирована с тревожностью [47]. Часть эффектов препарата реализо-вывалась через ингибирование активированной микроглии и повышение пролиферации микроглии резидентного («спокойного») фенотипа [48]. Кроме того, на примере экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита была продемонстрирована способность ГА стимулировать ДК к повышенной продукции противовоспалительных и сниженной продукции провоспалительных цитокинов [49]. Полученные данные о положительном влиянии ГА на снижение выраженности психопатологической симптоматики согласуются с информацией о том, что ГА может усиливать продукцию нейротрофиче-ского фактора BDNFa [50], способствующего улучшению когнитивных функций, в частности обучения и памяти, а также оказывающего выраженный антидепрессивный эффект [51].
Одно из проявлений РС - когнитивные нарушения, которые включают в себя целый ряд симптомов, например нарушение поддержания внимания, снижение способности к обучению и памяти [52]. Появляясь в стёртых проявлениях на начальных стадиях патологического процесса, они прогрессируют, снижая качество жизни пациентов. Отчасти вышеуказанные нарушения могут быть связаны с активацией микроглии, в том числе и в гиппокампе [53]. Модулирование функций микроглии может
приводить к снижению выраженности когнитивных расстройств при наличии воспалительных изменений в ЦНС. Ряд нейропротективных действий показан в экспериментах для ИФН-р1а, который при подкожном введении крысам с моделью болезни Альцгеймера приводил к ингибированию микроглии и улучшению когнитивных функций [54]. Н.С. Paraiso и соавт. показали, что диметилфумарат подавлял воспалительную активацию липополиса-харид-индуцированной микроглии и её токсичность в отношении нейронов, а также восстанавливал долговременную память у мышей после системного введения липополисахарида [55]. Оправданным с точки зрения патогенеза когнитивных расстройств при РС является использование холи-нергических препаратов, например ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Помимо улучшения синапти-ческой передачи сигнала, возможно воздействие ацетилхолина и на микроглию. Клетки микроглии экспонируют на своей поверхности никотиновые холинорецепторы, через которые может реализо-вываться противовоспалительное действие нейро-медиатора [56].
Количественный анализ супернатантов культур ДК, полученных от пациентов, которым был назначен финголимод, выявил сниженную секрецию ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6 [57]. В дополнение к этому у пациентов на фоне терапии финголимодом наблюдалось уменьшение выраженности депрессивных симптомов и частичное восстановление когнитивных функций, затронутых заболеванием [58, 59]. Данные результаты согласуются с предположением о влиянии воспалительных медиаторов на развитие нервно-психических расстройств.
Заключение
В настоящее время именно комплексное рассмотрение нейронально-глиальных и иммунологических нарушений в патогенезе и терапии РС открывает определённые перспективы в коррекции не только неврологических, но и психических нарушений. Помимо препаратов, изменяющих течение РС, иммунотропные эффекты которых со-
Сведения об авторах
ставляют ядро терапии данного заболевания, ряд вышеописанных работ свидетельствуют об им-муномодулирующем потенциале и психотропных препаратов, действие которых реализуется через микроглию - важное связующее звено во взаимодействии нервной ткани и иммунной системы. Немаловажной является возможность перораль-ного приёма антидепрессантов, нейролептиков и нормотимиков, что исключает необходимость инъекционного введения и может положительно сказаться на приверженности пациентов лечению. Безусловно, разумное применение психотропных препаратов является патогенетически оправданным и несёт пользу в виде улучшения качества жизни пациентов с РС.
Другой потенциальной мишенью терапии депрессивных расстройств при РС могут быть ДК. Для ряда современных препаратов, применяемых при лечении РС, характерна способность модулировать функциональную активность ДК, стимулируя их дифференцировку в толерогенные типы клеток, благодаря чему достигается снижение количества провоспалительных цитокинов, которые, по-видимому, связаны с когнитивными нарушениями и депрессивными расстройствами. Тем не менее несмотря на то, что основные типы ДК, а также выполняемые ими функции изучены достаточно хорошо, их участие в развитии и подавлении активности РС и сопровождающих его психоневрологических нарушений требует более детального рассмотрения. Хотя в литературе имеются данные о повышении количества ДК в демиелинизирую-щих очагах поражения ЦНС при РС, мы не смогли найти какую-либо информацию, посвящённую сравнительному анализу данного явления у пациентов с РС, у которых диагностирована депрессия, и пациентов с отсутствием психопатологических проявлений. Изучение этого вопроса может способствовать появлению новых препаратов для лечения не только РС, но и ассоциированных с ним депрессивных расстройств с учётом связи последних с иммунологическими нарушениями.
Чернышёва Анастасия Алексеевна - младший научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной
нейробиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии
им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва)
Индексы: РИНЦ AuthorID: 1037737; ORCID: 0000-0002-9793-0129
E-mail: [email protected]
Чехонин Иван Владимирович - младший научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной
нейробиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии
им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва)
Индексы: РИНЦ AuthorID: 877826; ORCID: 0000-0002-6652-2472
E-mail: [email protected]
Силантьев Артемий Сергеевич - младший научный сотрудник отдела медико-биологических проблем Национального научного центра наркологии - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) Индексы: РИНЦ AuthorlD: 1040545; ORCID: 0000-0001-8360-1415 E-mail: [email protected]
Гурина Ольга Ивановна - член-корреспондент РАН, профессор, руководитель лаборатории нейрохимии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва)
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 306253; Scopus AuthorlD: 6701515558 E-mail: [email protected]
Кекелидзе Зураб Ильич - доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва)
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 508491, Scopus AuthorlD: 6508229238, ResearcherlD: W-3470-2017 E-mail: [email protected]
Информация о конфликте интересов и источнике финансирования
Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Научная работа инициативная, не финансируемая.
Литература
1. Marne R.A., Fisk J.D., Tremlett H. et al. Differences in the burden of psychiatric comorbidity in MS vs the general population // Neurology. 2015. Vol. 85, № 22. P. 1972-1979.
2. Kalb R., Feinstein A., Rohrig A. et al. Depression and Suicidality in Multiple Sclerosis: Red Flags, Management Strategies, and Ethical Considerations // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2019. Vol. 19, № 10. P. 77.
3. Kalson-Ray S., Edan G., Leray E. et al. An excessive risk of suicide may no longer be a reality for multiple sclerosis patients // Mult. Scler. 2017. Vol. 23, № 6. P. 864-871.
4. Marrie R.A. What is the risk of suicide in multiple sclerosis? // Mult. Scler. 2017. Vol. 23, № 6. P. 755-756.
5. Poletti S., de Wit H., Mazza E. et al. Th17 cells correlate positively to the structural and functional integrity of the brain in bipolar depression and healthy controls // Brain Behav. Immun. 2017. Vol. 61, № 2017. P. 317-325.
6. Collin M., McGovern N., Haniffa M. Human dendritic cell subsets // Immunology. 2013. Vol. 140, № 1. P. 22-30.
7. Aguzzi A., Barres B.A., Bennett M.L. Microglia: scapegoat, saboteur, or something else? // Science. 2013. Vol. 339, № 6116. P. 156-161.
8. D'Agostino P.M., Gottfried-Blackmore A., Anandasabapathy N. et al. Brain dendritic cells: biology and pathology // Acta Neuropathol. 2012. Vol. 124, № 5. P. 599-614.
9. Strachan-Whaley M., Rivest S., Yong V.W. Interactions between microglia and T cells in multiple sclerosis pathobiology // J. Interferon Cytokine Res. 2014. Vol. 34, № 8. P. 615-622.
10. Li H., Sagar A.P., Keri S. Microglial markers in the frontal cortex are related to cognitive dysfunctions in major depressive disorder // J. Affect Disord. 2018. Vol. 241, № 2018. P. 305-310.
11. Sugimoto K., Kakeda S., Watanabe K. et al. Relationship between white matter integrity and serum inflammatory cytokine levels in drug-naive patients with major depressive disorder: diffusion tensor imaging study using tract-based spatial statistics // Transl. Psychiatry. 2018. Vol. 8, № 1. P. 141.
12. Hashioka S., Inoue K., Hayashida M. et al. Implications of Systemic Inflammation and Periodontitis for Major Depression // Front. Neurosci. 2018. Vol. 12. P. 483.
13. Bergamini G., Mechtersheimer J., Azzinnari D. et al. Chronic social stress induces peripheral and central immune activation, blunted mesolimbic dopamine function, and reduced reward-directed behaviour in mice // Neurobiol. Stress. 2018. Vol. 8, № 2018. P. 42-56.
14. Mohammad M.G., Tsai V.W.W., Ruitenberg M.J. et al. Immune cell trafficking from the brain maintains CNS immune tolerance // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, № 3. P. 1228-1241.
15. Worbs T., Hammerschmidt S.I., Förster R. Dendritic cell migration in health and disease // Nat. Rev. Immunol. 2017. Vol. 17, № 1. P. 30-48.
16. van Zwam M., Huizinga R., Melief M.J. et al. Brain antigens in functionally distinct antigen-presenting cell populations in cervical lymph nodes in MS and EAE // J. Mol. Med. 2009. Vol. 87, № 3. P. 273-286.
17. Levin M., Douglas J., Meyers L. et al. Neurodegeneration in multiple sclerosis involves multiple pathogenic mechanisms // Degener. Neurol. Neuromuscul. Dis. 2014. Vol. 2014, № 4. P. 49-63.
18. Feinstein A., Roy P., Lobaugh N. et al. Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major depression // Neurology. 2004. Vol. 62, № 4. P. 586-590.
19. Rovaris M., Riccitelli G., Judica E. et al. Cognitive impairment and structural brain damage in benign multiple sclerosis // Neurology. 2008. Vol. 71, № 19. P. 1521-1526.
20. Miller A.H., Raison C.L. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target // Nat. Rev. Immunol. 2016. Vol. 16, № 1. P. 22-34.
21. Kallaur A.P., Lopes J., Oliveira S.R. et al. Immune-Inflammatory and Oxidative and Nitrosative Stress Biomarkers of Depression Symptoms in Subjects with Multiple Sclerosis: Increased Peripheral Inflammation but Less Acute Neuroinflammation // Mol. Neurobiol. 2016. Vol. 53, № 8. P. 5191-5202.
22. Kim D.Y., Hao J., Liu R. et al. Inflammation-Mediated Memory Dysfunction and Effects of a Ketogenic Diet in a Murine Model of Multiple Sclerosis // PLoS ONE. 2012. Vol. 7, № 5. P. e35476.
23. Park S.-H., Kim M.S., Lim H.X. et al. IL-33-matured dendritic cells promote Th17 cell responses via IL-1 ß and IL-6 // Cytokine. 2017. Vol. 99, № 2017. P. 106-113.
24. Zhou T., Wang S., Ren H. et al. Dendritic cell nuclear protein-1, a novel depression-related protein, upregulates corticotropin-releasing hormone expression // Brain. 2010. Vol. 133, № 10. P. 3069-3079.
25. Li H., Wang Y.J., Hua L. et al. Lack of association between dendritic cell nuclear protein-1 gene and major depressive disorder in the Han Chinese population // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2013. Vol. 45, № 2013. P. 7-10.
Литература
26. Coquet J.M., Ribot J.C., Bgbata N. et al. Epithelial and dendritic cells in the thymic medulla promote CD4"foxp3+ regulatory T cell development via the CD27-CD70 pathway // J. Exp. Med. 2013. Vol. 210, № 4. P. 715-728.
27. Herbin O., Bonito A.J., Jeong S. et al. Medullary Thymic Epithelial Cells and CD8a+ Dendritic Cells coordinately regulate central tolerance but CD8a+ cells are Dispensable for Thymic Regulatory T cell production // J. Autoimmun. 2016. Vol. 75, № 2016. P. 141-149.
28. Idoyaga J., Fiorese C., Zbytnuik L. et al. Specialized role of migratory dendritic cells in peripheral tolerance induction // J. Clin. Invest. 2013. Vol. 123, № 2. P. 844-854.
29. Chen W., Liang X., Peterson A.J. et al. The indoleamine 2,3-dioxygenase pathway is essential for human plasmacytoid dendritic cell-induced adaptive T regulatory cell generation // J. Immunol. 2008. Vol. 181, № 8. P. 5396-5404.
30. Hong D., Huifen Z., Ping L. et al. Programmed Death-1 Signaling Is Essential for the Skin Allograft Protection by Alternatively Activated Dendritic Cell Infusion in Mice // Transplantation. 2009. Vol. 88, № 7. P. 864-873.
31. Coombes J.L., Siddiqui K.R.R., Arancibia-Carcamo C.V. et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-p- and retinoic acid-dependent mechanism // J. of Exp. Med. 2007. Vol. 204, № 8. P. 1757-1764.
32. Li Y., Xiao B., Qiu W. et al. Altered expression of CD4(+) CD25(+) regulatory T cells and its 5-HT(1a) receptor in patients with major depression disorder // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 124, № 1-2. P. 68-75.
33. Khosravi M., Majdinasab N., Amari A. et al. Increased frequency of CD4+CD25high CD127low/" regulatory T cells in patients with multiple sclerosis // Gene Reports. 2019. Vol. 17, № 2019. P. 100456.
34. Zhang Y., Bi X., Adebiyi O. et al. Venlafaxine Improves the Cognitive Impairment and Depression-Like Behaviors in a Cuprizone Mouse Model by Alleviating Demyelination and Neuroinflammation in the Brain // Front. Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 332.
35. Lee J.S., Jung I.D., Lee C.-M. et al. Venlafaxine inhibits the development and differentiation of dendritic cells through the regulation of p-glycoprotein // Int. Immunopharmacol. 2011. Vol. 11, № 9. P. 1348-1357.
36. Zhang Y., Xu H., Jiang W. et al. Quetiapine alleviates the cuprizone-induced white matter pathology in the brain of C57BL/6 mouse // Schizophr. Res. 2008. Vol. 106, № 2-3. P. 182-191.
37. Zhornitsky S., Wee Yong V., Koch M.W. et al. Quetiapine fumarate for the treatment of multiple sclerosis: focus on myelin repair // CNS Neurosci. Ther. 2013. Vol. 19, № 10. P. 737-744.
38. Faissner S., Mishra M., Kaushik D.K. et al. Systematic screening of generic drugs for progressive multiple sclerosis identifies clomipramine as a promising therapeutic // Nat. Commun. 2017. Vol. 8, № 1. P. 1990.
39. Hu X., Zhou H., Zhang D. et al. Clozapine protects dopaminergic neurons from inflammation-induced damage by inhibiting microglial overactivation // J. Neuroimmune Pharmacol. 2012. Vol. 7, № 1. P. 187-201.
40. De Sarno P., Axtell R.C., Raman C. et al. Lithium prevents and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. 2008. Vol. 181, № 1. P. 338-345.
41. Zhang X., Markovic-Plese S. Interferon beta inhibits the Th17 cellmediated autoimmune response in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Clin. Neurol. Neurosurg. 2010. Vol. 112, № 7. P. 641-645.
42. Pennell L.M., Fish E.N. Interferon p regulates dendritic cell activation and migration in experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunology. 2017. Vol. 152, № 3. P. 439-450.
43. Plosker G.L. Interferon-p-1b: a review of its use in multiple sclerosis // CNS Drugs. 2011. Vol. 25, № 1. P. 67-88.
44. Alba Palé L., León Caballero J., Samsó Buxareu B. et al. Systematic review of depression in patients with multiple sclerosis and its relationship to interferon p treatment // Mult. Scler. Relat. Disord. 2017. Vol. 17, № 2017. P. 138-143.
45. Kirzinger S.S., Jones J., Siegwald A. et al. Relationship between disease-modifying therapy and depression in multiple sclerosis // Int. J. MS Care. 2013. Vol. 15, № 3. P. 107-112.
46. Gentile A., Rossi S., Studer V. et al. Glatiramer acetate protects against inflammatory synaptopathy in experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmune Pharmacol. 2013. Vol. 8, № 3. P. 651-663.
47. Haji N., Mandolesi G., Gentile A. et al. TNF-a-mediated anxiety in a mouse model of multiple sclerosis // Exp. Neurol. 2012. Vol. 237, № 2. P. 296-303.
48. Gentile A., De Vito F., Fresegna D. et al. Exploring the role of microglia in mood disorders associated with experimental multiple sclerosis // Front. Cell. Neurosci. 2015. Vol. 9. P. 243.
49. Begum-Haque S., Christy M., Wang Y. et al. Glatiramer acetate biases dendritic cells towards an anti-inflammatory phenotype by modulating OPN, IL-17, and RORyt responses and by increasing IL-10 production in experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 2013. Vol. 254, № 1-2. P. 117-124.
50. Corey-Bloom J., Aikin A.M., Gutierrez A. et al. Beneficial effects of glatiramer acetate in Huntington's disease mouse models: evidence for BDNF-elevating and immunomodulatory mechanisms // Brain Res. 2017. Vol. 1673. P. 102-110.
51. Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Поварнина П.Ю. и др. Мозговой ней-ротрофический фактор и его низкомолекулярные миметики // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017. № 3. С. 3-13.
52. Berger T. Immunological processes related to cognitive impairment in MS // Acta Neurol. Scand. 2016. Vol. 134, № S200. P. 34-38.
53. Di Filippo M., de lure A., Giampa C. et al. Persistent activation of microglia and NADPH oxidase [corrected] drive hippocampal dysfunction in experimental multiple sclerosis // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. P. 20926.
54. Mudo G., Frinchi M., Nuzzo D. et al. Anti-inflammatory and cognitive effects of interferon-P1a (IFNp1a) in a rat model of Alzheimer's disease // J. Neuroinflammation. 2019. Vol. 16, № 1. P. 44.
55. Paraiso H.C., Kuo P.C., Curfman E.T. et al. Dimethyl fumarate attenuates reactive microglia and long-term memory deficits following systemic immune challenge // J. Neuroinflammation. 2018. Vol. 15, № 1. P. 100.
56. Di Bari M., Di Pinto G., Reale M. et al. Cholinergic System and Neuroinflammation: Implication in Multiple Sclerosis // Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2017. Vol. 17, № 2. P. 109-115.
57. Luessi F., Kraus S., Trinschek B. et al. FTY720 (fingolimod) treatment tips the balance towards less immunogenic antigen-presenting cells in patients with multiple sclerosis // Mult. Scler. 2015. Vol. 21, № 14. P. 1811-1822.
58. Hunter S.F., Agius M., Miller D.M. et al. Impact of a switch to fingolimod on depressive symptoms in patients with relapsing multiple sclerosis: An analysis from the EPOC (Evaluate Patient OutComes) trial // J. Neurol. Sci. 2016. Vol. 365, № 2016. P. 190-198.
59. Comi G., Patti F., Rocca M.A. et al. Efficacy of fingolimod and interferon beta-1 b on cognitive, MRI, and clinical outcomes in relapsing-remitting multiple sclerosis: an 18-month, open-label, rater-blinded, randomised, multicentre study (the GOLDEN study) // J. Neurol. 2017. Vol. 264, № 12. P. 2436-2449.
References
1. Marrie RA, Fisk JD, Tremlett H, et al. Differences in the burden of psychiatric comorbidity in MS vs the general population. Neurology. 2015;85(22):1972-9. PMID: 26519542; DOI: 10.1212/ WNL.0000000000002174
2. Kalb R, Feinstein A, Rohrig A, et al. Depression and Suicidality in Multiple Sclerosis: Red Flags, Management Strategies, and Ethical Considerations. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19(10):77. PMID: 31463644; DOI: 10.1007/s11910-019-0992-1
3. Kalson-Ray S, Edan G, Leray E, et al. An excessive risk of suicide may no longer be a reality for multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2017;23(6):864-71. PMID: 28299961; DOI: 10.1177/1352458517699873
4. Marrie RA. What is the risk of suicide in multiple sclerosis? Mult Scler. 2017;23(6):755-6. PMID: 28299962; DOI: 10.1177/1352458517699992
5. Poletti S, de Wit H, Mazza E, et al. Th17 cells correlate positively to the structural and functional integrity of the brain in bipolar depression and healthy controls. Brain Behav Immun. 2017;61:317-25. PMID: 28025071; DOI: 10.1016/j.bbi.2016.12.020
6. Collin M, McGovern N, Haniffa M. Human dendritic cell subsets. Immunology. 2013;140(1):22-30. PMID: 23621371; DOI: 10.1111/imm.12117
7. Aguzzi A, Barres BA, Bennett ML. Microglia: scapegoat, saboteur, or something else? Science. 2013;339(6116):156-61. PMID: 23307732; DOI: 10.1126/science.1227901
8. D'Agostino PM, Gottfried-Blackmore A, Anandasabapathy N, et al. Brain dendritic cells: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2012;124(5):599-614. PMID: 22825593; DOI: 10.1007/s00401 -012-1018-0
9. Strachan-Whaley M, Rivest S, Yong VW. Interactions between microg-lia and T cells in multiple sclerosis pathobiology. J Interferon Cytokine Res. 2014;34(8):615-22. PMID: 25084178; DOI: 10.1089/jir.2014.0019
10. Li H, Sagar AP, Keri S. Microglial markers in the frontal cortex are related to cognitive dysfunctions in major depressive disorder. J Affect Disord. 2018;241:305-10. PMID: 30142589; DOI: 10.1016/j.jad.2018.08.021
11. Sugimoto K, Kakeda S, Watanabe K, et al. Relationship between white matter integrity and serum inflammatory cytokine levels in drug-naive patients with major depressive disorder: diffusion tensor imaging study using tract-based spatial statistics. Transl Psychiatry. 2018;8(1):141. PMID: 30069019; DOI: 10.1038/s41398-018-0174-y
12. Hashioka S, Inoue K, Hayashida M, et al. Implications of Systemic Inflammation and Periodontitis for Major Depression. Front Neurosci. 2018;12:483. PMID: 30072865; DOI: 10.3389/fnins.2018.00483
13. Bergamini G, Mechtersheimer J, Azzinnari D, et al. Chronic social stress induces peripheral and central immune activation, blunted mesolimbic dopamine function, and reduced reward-directed behaviour in mice. Neurobiol Stress. 2018;8(2018):42-56. PMID: 29888303; DOI: 10.1016/j.ynstr.2018.01.004
14. Mohammad MG, Tsai VWW, Ruitenberg MJ, et al. Immune cell trafficking from the brain maintains CNS immune tolerance. J Clin Invest. 2014;124(3):1228-41. PMID: 24569378; DOI: 10.1172/JCI71544
15. Worbs T, Hammerschmidt SI, Förster R. Dendritic cell migration in health and disease. Nat Rev Immunol. 2017;17(1):30-48. PMID: 27890914; DOI: 10.1038/nri.2016.116
16. van Zwam M, Huizinga R, Melief MJ, et al. Brain antigens in functionally distinct antigen-presenting cell populations in cervical lymph nodes in MS and EAE. J Mol Med. 2009;87(3):273-86. PMID: 19050840; DOI: 10.1007/s00109-008-0421-4
17. Levin M, Douglas J, Meyers L, et al. Neurodegeneration in multiple sclerosis involves multiple pathogenic mechanisms. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2014;2014(4):49-63. DOI: 10.2147/DNND.S54391
18. Feinstein A, Roy P, Lobaugh N, et al. Structural brain abnormalities in multiple sclerosis patients with major depression. Neurology. 2004;62(4):586-90. PMID: 14981175; DOI: 10.1212/01. wnl.0000110316.12086.0c
19. Rovaris M, Riccitelli G, Judica E, et al. Cognitive impairment and structural brain damage in benign multiple sclerosis. Neurology. 2008;71 (19):1521-6. PMID: 18815387; DOI: 10.1212/01.wnl.0000319694.14251.95
20. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):22-34. PMID: 26711676; DOI: 10.1038/nri.2015.5
21. Kallaur AP, Lopes J, Oliveira SR, et al. Immune-Inflammatory and Oxidative and Nitrosative Stress Biomarkers of Depression Symptoms in Subjects with Multiple Sclerosis: Increased Peripheral Inflammation but Less Acute Neuroinflammation. Mol Neurobiol. 2016;53(8):5191-202. PMID: 26399644; DOI: 10.1007/s12035-015-9443-4
22. Kim DY, Hao J, Liu R, et al. Inflammation-Mediated Memory Dysfunction and Effects of a Ketogenic Diet in a Murine Model of Multiple Sclerosis. PLoS ONE. 2012;7(5):e35476. DOI: 10.1371/journal. pone.0035476
23. Park S-H, Kim MS, Lim HX, et al. IL-33-matured dendritic cells promote Th17 cell responses via IL-1 ß and IL-6. Cytokine. 2017;99(2017):106-13. DOI: 10.1016/j.cyto.2017.07.022
24. Zhou T, Wang S, Ren H, et al. Dendritic cell nuclear protein-1, a novel depression-related protein, upregulates corticotropin-releasing hormone expression. Brain. 2010;133(10):3069-79. DOI: 10.1093/brain/awq207
25. Li H, Wang YJ, Hua L, et al. Lack of association between dendritic cell nuclear protein-1 gene and major depressive disorder in the Han Chinese population. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;45(2013):7-10. PMID: 23619526; DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.04.012
26. Coquet JM, Ribot JC, B^bata N, et al. Epithelial and dendritic cells in the thymic medulla promote CD4+Foxp3+ regulatory T cell development via the CD27-CD70 pathway. J Exp Med. 2013;210(4):715-28. PMID: 23547099; DOI: 10.1084/jem.20112061
27. Herbin O, Bonito AJ, Jeong S, et al. Medullary Thymic Epithelial Cells and CD8a+ Dendritic Cells coordinately regulate central tolerance but CD8a+ cells are Dispensable for Thymic Regulatory T cell production. J Autoimmun. 2016;75(2016):141-9. PMID: 27543048; DOI: 10.1016/j. jaut.2016.08.002
28. Idoyaga J, Fiorese C, Zbytnuik L, et al. Specialized role of migratory dendritic cells in peripheral tolerance induction. J Clin Invest. 2013;123(2):844-54. DOI: 10.1172/JCI65260
29. Chen W, Liang X, Peterson AJ, et al. The indoleamine 2,3-dioxygenase pathway is essential for human plasmacytoid dendritic cell-induced adaptive T regulatory cell generation. J Immunol. 2008;181(8):5396-404. PMID: 18832696
30. Hong D, Huifen Z, Ping L, et al. Programmed Death-1 Signaling Is Essential for the Skin Allograft Protection by Alternatively Activated Dendritic Cell Infusion in Mice. Transplantation. 2009;88(7):864-73. DOI: 10.1097/TP.0b013e3181b6ea74
31. Coombes JL, Siddiqui KRR, Arancibia-Carcamo CV, et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-ß- and retinoic acid-dependent mechanism. J of Exp Med. 2007;204(8):1757-64. DOI: 10.1084/jem.20070590
32. Li Y, Xiao B, Qiu W, et al. Altered expression of CD4(+) CD25(+) regulatory T cells and its 5-HT(1a) receptor in patients with major depression disorder. J Affect Disord. 2010;124(1-2):68-75. PMID: 19900711; DOI: 10.1016/j.jad.2009.10.018
33. Khosravi M, Majdinasab N, Amari A, et al. Increased frequency of CD4+CD25high CD127low/" regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. Gene Reports. 2019;17(2019):100456. DOI: 10.1016/j. genrep.2019.100456
34. Zhang Y, Bi X, Adebiyi O, et al. Venlafaxine Improves the Cognitive Impairment and Depression-Like Behaviors in a Cuprizone Mouse Model by Alleviating Demyelination and Neuroinflammation in the Brain. Front Pharmacol. 2019;10:332. PMID: 31024304; DOI: 10.3389/ fphar.2019.00332
35. Lee JS, Jung ID, Lee CM, et al. Venlafaxine inhibits the development and differentiation of dendritic cells through the regulation of p-glyco-protein. Int Immunopharmacol. 2011;11(9):1348-57. PMID: 21605706; DOI: 10.1016/j.intimp.2011.04.019
36. Zhang Y, Xu H, Jiang W, et al. Quetiapine alleviates the cuprizone-in-duced white matter pathology in the brain of C57BL/6 mouse. Schizophr Res. 2008;106(2-3):182-91. PMID: 18938062; DOI: 10.1016/j.schres.2008.09.013
37. Zhornitsky S, Wee Yong V, Koch MW, et al. Quetiapine fumarate for the treatment of multiple sclerosis: focus on myelin repair. CNS Neurosci Ther. 2013;19(10):737-44. PMID: 23870612; DOI: 10.1111/cns.12154
References
38. Faissner S, Mishra M, Kaushik DK, et al. Systematic screening of generic drugs for progressive multiple sclerosis identifies clomipramine as a promising therapeutic. Nat Commun. 2017;8(1):1990. PMID: 29259169; DOI: 10.1038/s41467-017-02119-6
39. Hu X, Zhou H, Zhang D, et al. Clozapine protects dopaminergic neurons from inflammation-induced damage by inhibiting microglial overactivation. J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(1):187-201. PMID: 21870076; DOI: 10.1007/s11481-011-9309-0
40. De Sarno P, Axtell RC, Raman C, et al. Lithium prevents and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2008;181(1):338-45. PMID: 18566399; DOI: 10.4049/ jimmunol.181.1.338
41. Zhang X, Markovic-Plese S. Interferon beta inhibits the Th17 cell-mediated autoimmune response in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2010;112(7):641-5. PMID: 20570038; DOI: 10.1016/j.clineuro.2010.04.020
42. Pennell LM, Fish EN. Interferon-ß regulates dendritic cell activation and migration in experimental autoimmune encephalomyelitis. Immunology. 2017;152(3):439-50. PMID: 28646573; DOI: 10.1111/imm.12781
43. Plosker GL. Interferon-ß-1b: a review of its use in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2011;25(1):67-88. PMID: 21128695; DOI: 10.2165/11206430-000000000-00000
44. Alba Pal é L, Le on Caballero J, Samso Buxareu B, et al. Systematic review of depression in patients with multiple sclerosis and its relationship to interferonß treatment. Mult Scler Relat Disord. 2017;17(2017):138-43. PMID: 29055445; DOI: 10.1016/j.msard.2017.07.008
45. Kirzinger SS, Jones J, Siegwald A, et al. Relationship between disease-modifying therapy and depression in multiple sclerosis. Int J MS Care. 2013;15(3):107-12. PMID: 24453772; DOI: 10.7224/15372073.2012-036
46. Gentile A, Rossi S, Studer V, et al. Glatiramer acetate protects against inflammatory synaptopathy in experimental autoimmune enceph-alomyelitis. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;8(3):651-63. PMID: 23370991; DOI: 10.1007/s11481-013-9436-x
47. Haji N, Mandolesi G, Gentile A, et al. TNF-a-mediated anxiety in a mouse model of multiple sclerosis. Exp Neurol. 2012;237(2):296-303. PMID: 22836148; DOI: 10.1016/j.expneurol.2012.07.010
48. Gentile A, De Vito F, Fresegna D, et al. Exploring the role of microglia in mood disorders associated with experimental multiple sclerosis. Front Cell Neurosci. 2015;9:243. PMID: 26161070; DOI: 10.3389/ fncel.2015.00243
49. Begum-Haque S, Christy M, Wang Y, et al. Glatiramer acetate biases dendritic cells towards an anti-inflammatory phenotype by modulating OPN, IL-17, and RORyt responses and by increasing
IL-10 production in experimental allergic encephalomyelitis. J Neu-roimmunol. 2013;254(1-2):117-24. PMID: 23141166; DOI: 10.1016/j. jneuroim.2012.10.003
50. Corey-Bloom J, Aikin AM, Gutierrez A, et al. Beneficial effects of glatiramer acetate in Huntington's disease mouse models: evidence for BDNF-elevating and immunomodulatory mechanisms. Brain Res. 2017;1673:102-10. PMID: 28823953; DOI: 10.1016/j.brain-res.2017.08.013
51. Gudasheva TA, Tarasiuk AV, Povarnina PYu, et al. [Brain-derived neurotrophic factor and its low-molecular mimetics]. Farmakokine-tika i farmakodinamika [Pharmacokinetics and Pharmacodynamics]. 2017;(3):3-13. Russian.
52. Berger T. Immunological processes related to cognitive impairment in MS. Acta Neurol Scand. 2016;134(Suppl 200):34-8. PMID: 27580904; DOI: 10.1111/ane.12647
53. Di Filippo M, de Iure A, Giampà C, et al. Persistent activation of microg-lia and NADPH oxidase [corrected] drive hippocampal dysfunction in experimental multiple sclerosis. Sci Rep. 2016;6:20926. PMID: 26887636; DOI: 10.1038/srep20926
54. Mudo G, Frinchi M, Nuzzo D, et al. Anti-inflammatory and cognitive effects of interferon-ß1a (IFNß1a) in a rat model of Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2019;16(1):44. PMID: 30777084; DOI: 10.1186/s12974-019-1417-4
55. Paraiso HC, Kuo PC, Curfman ET, et al. Dimethyl fumarate attenuates reactive microglia and long-term memory deficits following systemic immune challenge. J Neuroinflammation. 2018;15(1):100. PMID: 29598822; DOI: 10.1186/s12974-018-1125-5
56. Di Bari M, Di Pinto G, Reale M, et al. Cholinergic System and Neuroinflammation: Implication in Multiple Sclerosis. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2017;17(2):109-15. PMID: 27550615; DOI: 10.2174/18715 24916666160822115133
57. Luessi F, Kraus S, Trinschek B, et al. FTY720 (fingolimod) treatment tips the balance towards less immunogenic antigen-presenting cells in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2015;21(14):1811-22. PMID: 25732840; DOI: 10.1177/1352458515574895
58. Hunter SF, Agius M, Miller DM, et al. Impact of a switch to fingolimod on depressive symptoms in patients with relapsing multiple sclerosis: An analysis from the EPOC (Evaluate Patient OutComes) trial. J Neurol Sci. 2016;365(2016):190-8. DOI: 10.1016/j.jns.2016.03.024
59. Comi G, Patti F, Rocca MA, et al. Efficacy of fingolimod and interferon beta-1 b on cognitive, MRI, and clinical outcomes in relapsing-remitting multiple sclerosis: an 18-month, open-label, rater-blinded, randomised, multicentre study (the GOLDEN study). J Neurol. 2017;264(12):2436-49. DOI: 10.1007/s00415-017-8642-5
