CC BY
880
Привычное невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения
д.м.н. Михалевич С.И., к.м.н. Гришкевич А.Н., к.м.н. Марковская Т.В., Гракович Л.Г.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск РНПЦ«Мать и дитя», Минск
Mihalevich S.I., Hryshkevich A.N., Markovskaya TV, Grakovich L.G.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk National Research Center «Mother and Child», Minsk, Belarus
Habitual miscarriage of pregnancy: social problem, medical decisions
Резюме. В статье представлены основные причины и патогенетические механизмы привычной потери беременности. Приведены рациональные подходы к фармакотерапии таких состояний, как тромбофилии, недостаточность прогестерона или поражение рецепторного аппарата матки, патология яичников, персистирующая бактериально-вирусная инфекция, иммунные нарушения. Рассмотрены основные показания к применению антиагрегантов и антикоагулянтов, аналогов прогестерона, кортикостероидов, средств для коррекции дисбиотических нарушений, антибактериальных средств.
Ключевые слова: невынашивание беременности, тромбофилии, хромосомные нарушения, хронический эндометрит
Summary. The article presents main causes and pathogenetic mechanisms of habitual loss of pregnancy Rational approaches to phar-macotherapy of such conditions as thrombophilias, progesterone deficiency or lesion of the uterine receptor system, persistent bacterial-viral infection, immune disorders are given. Main indications to using antiaggregants and anticoagulants, analogues of progesterone, corticosteroids, drugs for correction of dysbiotic disorders, antibacterial drugs are discussed.
Keywords: miscarriage of pregnancy, thrombophilia, chromosome violation, chronic endometritis.
Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности (НБ) [1, 3, 7, 13]. При лечении Нб специалисты ограничены в количестве попыток, и это накладывает величайшую ответственность на врача при проведении диагностики и выборе тактики лечения. Очень важно осознавать, что каждая прервавшаяся беременность наносит женщине не только психологическую травму, но и отрицательно сказывается на состоянии репродуктивной системы в целом за счет последствий самого прерывания беременности, а также выполнения инвазивных процедур. Таким образом, с каждой неудачной попыткой беременности усугубляются патологические процессы, приводящие к невынашиванию, что все больше затрудняет решение этой проблемы.
Невынашивание беременности - это самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель, считая с первого дня последней менструации. Прерывание беременности в сроки от зачатия до 22 недель называют самопроизвольным абортом (выкидышем). Прерывание беременности в сроке 22-37 недель называют преждевременными родами [14].
Привычный выкидыш - самопроизвольное прерывание беременности два
раза и более подряд. Привычное невынашивание - полиэтиологическое осложнение беременности, в основе которого лежат нарушения функции репродуктивной системы. В структуре привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунологические факторы [14].
На разных сроках беременности существуют свои критические периоды, для которых характерны различные этиологические факторы развития привычного невынашивания [2, 5, 10, 14]. Знание этих периодов позволяет врачу с высокой долей вероятности заподозрить наличие той или иной патологии. Прерывание беременности до 5-6 недель чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями: аномалиями кариотипа эмбриона, степенью совместимости антигенов родителей по системе гистосовместимости (Н1.А), индивидуальным повышением в организме матери уровня NK и провоспалительных цитокинов [14-16]. Прерывание беременности на сроке 7-9 недель в основном связано с гормональными нарушениями: недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ) любого генеза, гиперандрогенией (надпочечниковой, яичниковой, смешанной), сенсибилизацией к гормонам (появление антител к ХГ (хорионический гонадотропин человека), прогестерону).
Около 10% женщин с НБ имеют антитела к эндогенному прогестерону. Следовательно, назначение им прогестерона не может помочь сохранить беременность, и у данной категории больных целесообразно предпочесть применение аналогов прогестерона, в частности дидрогестерона. При прерывании беременности в 10-16 недель на первый план выступают такие причины, как различные аутоиммунные нарушения, в том числе антифосфолипидный синдром (АФС) и тромбофилические нарушения иного генеза (наследственная тромбофи-лия, избыток гомоцистеина и др.) [1, 9, 11, 15]. За прерывание беременности после 16 недель чаще всего ответственны такие патологические процессы, как инфекция, истмикоцервикальная недостаточность, тромбофилические нарушения, которые ведут к развитию плацентарной недостаточности и тяжелым осложнениям беременности (отслойке плаценты, задержке внутриутробного развития плода, гесто-зам и др.) [2,34].
Проблема НБ является не только медицинской, но и социальной. Так, на современном этапе можно выделить следующие особенности репродуктивного поведения человека:
1) только одна или две беременности заканчиваются родами;
2) часто беременность наступает после 30 лет;
3) необходимость сохранения беременности любой ценой и любыми методами;
4) нередко беременность возникает после применения различных вспомогательных репродуктивных технологий;
5) создаются условия для сохранения в популяции предрасположенности к наследственным и врожденным заболеваниям.
Установление причины НБ имеет огромное значение в прогнозе выполнения пациенткой репродуктивной функции. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение. Особое место в структуре причин НБ занимает генетический фактор. Повторные выкидыши, как правило, происходят на одной и той же стадии беременности, хромосомные нарушения могут приводить к нарушению беременности уже с момента гестации [14].
По данным литературы, суммарные репродуктивные потери у человека составляют около 50% по отношению к числу зачатий, причем доминирующее значение в генезе потерь принадлежит хромосомным и генным мутациям [14]. При высоком исходном уровне образования хромосомно-аномальных зародышей происходит естественный отбор, направленный на устранение носителей хромосомных мутаций. У человека более 95% мутаций элиминируются внутриутробно, и лишь небольшая часть эмбрионов и плодов с аберрациями хромосом доживает до пренатального периода. Хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора. С возрастом отбор ослабевает, поэтому при более старшем возрасте родителей чаще встречаются аномалии развития. Отмечено, что болезнь Дауна в популяции у женщин в 35 лет встречается в соотношении 1:300, в возрасте 36-40 лет - 1:100, а у женщин старше 40 - 1:40 [2, 5, 6].
Согласно результатам проведенных исследований, из 1000 беременностей, зарегистрированных с 5-й недели, к 28-й неделе заканчивается самопроизвольным абортом 227. Чем меньше срок беременности, тем чаще потери. Хромосомные аномалии выявлены у 30,5% абортусов. У 49,8% имела место трисомия: чаще всего трисомия 16-й хромосомы, в 23,7% - Х-моносомия, в 17,4% - полиплоидия. Полагают, что трисомии других хромосом встречаются также часто, но они являются летальными на очень ранних стадиях развития (чаще на доклинических) и не
попадают в исследования. Фенотип абор-тусов весьма вариабелен - от анэмбрио-нии до внутриутробной гибели плода [14].
Наиболее частые хромосомные нарушения - трисомия, моносомия, три-плоидия и тетраплоидия. Триплоидия и тетраплоидия (полиплоидия) обычно вызываются оплодотворением двумя или более сперматозоидами или нарушением при выбрасывании полярных телец при мейозе. Трисомия (или моносомия) является следствием нерасхождения хромосом при гаметогенезе. При моносомии 45 ХО 98% беременностей заканчивается выкидышем и только 2% заканчивается родами с развитием у ребенка синдрома Тернера. Эта аномалия практически всегда летальна для эмбриона человека, а выживание связано с мозаицизмом [15]. При двух спонтанных выкидышах в анамнезе 7% супружеских пар имеют хромосомные, структурные изменения. Наиболее часто встречается реципрок-ная транслокация - сегмент одной хромосомы меняется местом с сегментом негомологичной хромосомы. В результате мейоза в гамете может быть несбалансированное число хромосом (дубликация или нехватка), в результате этого дисбаланса либо происходит выкидыш, либо рождается плод с аномалиями развития. Риск потери беременности зависит от специфичности хромосомы, размеров участка транслокации, пола родителей с транслокацией. Если такой дисбаланс у одного из родителей, то шанс иметь выкидыш при последующей беременности составляет 25-50% [2, 3, 6, 14]. Носители аберрантных хромосом фенотипически нормальны, но у них снижена репродуктивная способность.
Кроме транслокаций, у супружеских пар обнаруживают и другой вид аномалий хромосом - инверсии [14]. Инверсия - это внутрихромосомная структурная перестройка, сопровождающаяся перевертыванием хромосомного или хромотидного сегмента на 180°. Чаще встречается инверсия 9-й хромосомы. Общепринятой точки зрения на значение инверсий в прерывании беременности нет.
Хромосомная патология может проявляться вследствие мутации de novo в половых клетках родителей с нормальным хромосомным набором, в результате нарушения мейоза или в клетках зародышевого пути, как следствие нарушения митоза. Нарушения мейоза могут быть обусловлены многими причинами, влияющими на кариотип плода: облучением, инфекцией, дефектностью по генам, контролирующим мейоз и митоз, химичес-
ким фактором, лекарственными препаратами, нарушением эндокринных функций и др. [15].
В отделении планирования семьи и вспомогательных репродуктивных технологий РНПЦ «Мать и дитя» нами было проведено исследование по изучению эмбрионов, погибших до 8 недель беременности, у пациенток, наблюдавшихся по поводу невынашивания беременности. Женщинам была проведена прегравидар-ная подготовка, полное клинико-лабора-торное обследование. Основные причины потерь: 65% - хромосомные нарушения, в 20% случаев были отмечены врожденные пороки развития. В структуре хромосомных аномалий 80% составляли трисомии. В результате наблюдений установлено, что причиной НБ в 10% случаев было сочетание врожденных пороков развития гениталий женщины с хромосомными аномалиями абортусов.
К методам пренатальной диагностики относятся: ультразвуковое исследование, биохимические сывороточные маркеры крови матери (РАРР-А, свободная р-субъ-единица хорионического гонадотропина (ХГ), альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин, свободный эстриол), исследование плодного материала (клетки хориона, плаценты, амниотической жидкости и крови), полученного инвазивными методами [12, 17].
Из литературы известно, что совокупность таких сведений, как возраст матери, ультразвуковые и биохимические показатели в I триместре беременности, позволяет определить степень риска хромосомной патологии у эмбриона. Согласно популяционным исследованиям [22, 26, 27], цитогенетический анализ подтверждает результаты вероятностного прогноза неинвазивного скрининга по возрасту беременной женщины в 30% случаев, по возрасту в сочетании с показателями сывороточных маркеров - в 60-70%, по возрасту совместно с результатами ультразвукового исследования (увеличение толщины воротниковой области эмбриона) - в 75-79% и по совокупности возрастных, ультразвуковых и биохимических данных - в 90% случаев при частоте ложноположитель-ных наблюдений от 0,5 до 5,2%. Относительно трисомии хромосомы 21 это совпадение составляет 84-97%, три-сомии хромосом 13 и 18 - 100%, прочих анеуплоидий - 89-96% [22, 32, 33]. Однако, несмотря на роль ультразвуковых и сочетанных маркеров в выявлении хромосомных нарушений, их диагностическая значимость не превышает 60%
[4]. Представленные данные литературы свидетельствуют о том, что применение программ скрининга обеспечивает высокую диагностическую точность при попу-ляционных исследованиях и относительно низкую - при обследовании женщин с осложненным течением беременности, соматическими заболеваниями и др.
Одним из путей повышения точности неинвазивной пренатальной диагностики может быть анализ ДНК плода, выделенной из крови или цервикальной слизи женщины [24]. С этой целью используются локусы SRY и ZFY Они наиболее часто упоминаются в публикациях по пренатальной диагностике, поскольку обладают рядом преимуществ по сравнению с другими областями хромосомы Y [21,28]. Некоторые авторы указывают на то, что плазма является наиболее подходящей для исследования фракцией крови, так как в ней присутствует свободная фетальная ДНК [30]. Однако ее использование имеет ряд ограничений. Так, период полураспада свободной фетальной ДНК в плазме составляет около 16 мин [31]. Это приводит к тому, что даже при обработке плазмы ex tempore выделенная ДНК значительно фрагментирована вследствие подверженности ее действию нуклеаз [30]. При выделении ДНК плода из цельной крови, ядер лейкоцитов и клеток цервикального канала используется фенол-хлороформный метод. Однако этот метод изоляции ДНК трудоемок и длителен по времени. Кроме того, при исследовании церви-кальной слизи наиболее высок процент ложноположительных результатов из-за возможного присутствия экзогенных источников хромосомы Y в шейке матки (мужской спермы). Однако по количеству совпадений (если не принимать во внимание ложноположительные случаи) с результатами цитогенетического исследования этот метод дает один из самых высоких результатов. Для дальнейшего повышения надежности метода (до 9698%) и доведения его до диагностически значимого необходимо расширить число применяемых Y-специфических локусов, а также максимально сократить время от момента взятия клинического материала до выделения фетальной ДНК и проведения ПЦР-анализа.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что при решении вопроса о тактике дальнейшего ведения беременности (пролонгировании или прерывании) основываться на данных только неинвазивных методов нельзя. Необходимо продолжить исследования с целью повышения эффектив-
ности программ скрининга. В настоящее время единственным высокоинформативным методом обнаружения хромосомных заболеваний плода при беременности является инвазивная пренатальная диагностика его кариотипа [17].
Особого внимания заслуживает рассмотрение собственно гормональных аспектов привычного невынашивания беременности (ПНБ). Один из главных факторов невынашивания беременностей - НЛФ. Причины развития этой патологии могут быть разные, что требует дифференцированного подхода к лечению [14]. Наиболее частые причины формирования НЛФ у женщин с ПНБ - гиперсекреция лютеинизирующего (ЛГ) и гипосекреция фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в первую фазу менструального цикла (МЦ) и гипоэстрогения на этапе доминантного фолликула. В результате происходит неполноценное развитие фолликула, преждевременная индукция мейоза, внутрифолликулярное перезревание и дегенерация ооцита. В такой ситуации беременность может наступить, однако из-за недостаточного развития гранулезной ткани развивается неполноценный фолликул, а в дальнейшем - неполноценное желтое тело и сниженная продукция прогестерона. По механизму обратной связи повышается уровень ЛГ и снижается уровень ФСГ что усугубляет имеющуюся гипоэстрогению, и формируется либо невынашивание, либо бесплодие эндокринного генеза [14].
НЛФ формируется также вследствие поражения рецепторного аппарата эндометрия, когда слизистая матки не реагирует на нормальный уровень гормонов, который продуцируют яичники. Поскольку созревание фолликулов происходит нормально, беременность наступает, однако за счет снижения экспрессии рецепторно-го аппарата или экспрессии генов, отвечающих за рецепторы, развивается НЛФ и прерывается беременность. При НЛФ, обусловленной поражением рецепторного аппарата эндометрия, по данным УЗИ выявляют тонкий эндометрий, отсутствие его слоистости, измененный маточный кровоток. Уровень гормонов в крови в норме, а по тестам функциональной диагностики выявляется НЛФ. Наши исследования показали, что резко сниженное количество рецепторов к эстрогену и прогестерону наблюдается у женщин с генитальным инфантилизмом, пороками развития матки, гипоплазией матки, а также после искусственного аборта [14, 18].
У многих женщин с привычной потерей плода НЛФ обусловлена наличи-
ем хронического эндометрита (ХЭ) [18]. Развитие хронического воспаления в эндометрии сопряжено со структурными и функциональными изменениями. При этом длительность, глубина и степень повреждения эндометрия определяют клиническую симптоматику заболевания и потенциальные возможности восстановления ткани. Значительная вариабельность данных о распространенности ХЭ, трудности верификации диагноза, необходимость применения инвазивных методов исследования, отсутствие четких критериев излечения создают особые сложности для клиницистов и приводят к недооценке роли заболевания в развитии нарушений репродуктивной функции. В условиях хронического воспалительного процесса в эндометрии в течение гестационного процесса иммунная система, эволюционно детерминированная для распознавания и элиминации чужеродных агентов, может служить причиной неадекватного ответа организма матери на развитие беременности. Активация локальных иммунных механизмов на фоне ХЭ приводит к нарушению процессов плацентации, инвазии и развития хориона и, в конечном итоге, к прерыванию беременности в случае ее наступления. Развитие ХЭ у женщин с НБ усугубляет не только риск спорадической потери беременности, но и риск повторных потерь беременности, то есть формирование симптомокомплекса привычного невынашивания беременности. Факторы риска развития ХЭ активно обсуждаются в литературе. ХЭ, как правило, является следствием перенесенного послеаборт-ного или послеродового эндометрита, а также одним из частых осложнений внут-риматочных манипуляций [18]. По мнению многих авторов, развитию хронического воспаления в эндометрии нередко предшествуют субклинические формы воспалительных заболеваний органов малого таза, при этом ХЭ считается частым исходом этих заболеваний.
По поводу терапии ХЭ в научной литературе существуют разногласия. Некоторые авторы считают, что в подавляющем большинстве случаев в патогенезе заболевания микробный фактор не играет существенной роли, поэтому при отсутствии признаков обострения воспалительного процесса нецелесообразно применять антибактериальные препараты. Основу терапии, по их мнению, должна составлять дифференцированная физиотерапия и циклическая гормональная терапия. Важно отметить, что работы с таким мнением датированы последними
десятилетиями прошлого века, с тех пор развитие диагностических возможностей в значительной мере изменило представления об этиологии и патогенезе заболевания. Другие авторы придерживаются диаметрально противоположной точки зрения и считают, что результаты неточных микробиологических исследований в большей степени вводят в заблуждение клиницистов и не способствуют эффективному лечению. Ряд авторов занимают «серединную» позицию и считают, что антибактериальная терапия при ХЭ должна быть этиотропной и базироваться строго на результатах микробиологического исследования. При обнаружении стерильных посевов из эндометрия и цервикального канала у женщин с ХЭ предложено проводить терапию, направленную на нормализацию локального и общего иммунитета, предполагая наличие вирусной инвазии. Мы считаем, что к клиническим проявлениям заболевания относится невынашивание беременности и при стерильных посевах или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ всегда оправдано проведение эмпирической терапии препаратами широкого антибактериального и противовирусного спектра действия на первом этапе терапии [18].
Частой причиной формирования НЛФ является гиперандрогения. При нормальном количестве андрогены играют важную роль в развитии фолликула, так как представляют собой субстрат ароматизации в эстрогены. Однако при высоком уровне андрогенов нарушается их метаболизм и образуется не эстрадиол, а эстрон. Высокая концентрация эстрона по механизму обратной связи ингибирует выброс ФСГ соответственно увеличивается уровень ЛГ что приводит к дополнительной стимуляции андрогенов. При повышении содержания андрогенов рано начинается атрезия фолликулов. При отсутствии овуляции нет желтого тела, в результате низкого содержания прогестерона усиливается импульсная секреция гонадотропин-рилизинг гормона. При стертых проявлениях данного синдрома у пациенток МЦ характеризуется чередованием ановуляторных циклов с овуля-торными на фоне НЛФ [14].
В настоящее время установлено, что 80% всех случаев повторных потерь беременности, ранее необъяснимых, связано с иммунологическими нарушениями. Выделяют аутоиммунные и ал-лоиммунные нарушения, ведущие к НБ. При аутоиммунных процессах предметом
агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, т.е. имеет место направленность иммунного ответа против собственных антигенов. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона/ плода, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери [14].
Общепризнанным аутоиммунным состоянием, ведущим к гибели эмбриона/плода, остается антифосфолипидный синдром (АФС). Среди пациенток с привычным невынашиванием АФС составляет 27-42%, без лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 85-90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипи-дам. Выделяют первичный и вторичный АФС. Развитие вторичного АФС ассоциировано с аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями. Ряд авторов выделяют так называемый катастрофический АФС, характеризующийся внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью, чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства) [1, 7, 9, 14, 15].
Клинические критерии АФС:
- наличие в анамнезе венозных, артериальных тромбозов;
- одна (или более) необъяснимая антенатальная гибель морфологически нормального плода;
- одни (и более) преждевременные роды морфологически нормальным плодом до 34 недель беременности в связи с тяжелым течением преэклампсии или выраженной плацентарной недостаточностью;
- три (и более) необъяснимых самопроизвольных выкидыша до 10 недель беременности [14].
Лабораторные критерии АФС:
- выявление в крови антикардиоли-пиновых антител ^ и/или 1дМ в среднем или высоком титре минимум двукратно, с интервалом 6 недель;
- определение волчаночного антикоагулянта в плазме, минимум двукратно с интервалом минимум 6 недель, по методикам согласно рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза. Эти методики включают следующие этапы:
а) установление факта удлинения фосфолипидзависимой фазы свертывания плазмы по результатам таких скри-
нинговых тестов, как АЧТВ, каолиновое время, тест Рассела с разведением, ПВ с разведением;
б) невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной бес-тромбоцитарной плазмой;
в) укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов, исключение других коа-гулопатий, например наличия ингибитора фактора VIII или гепарина.
Терапия при беременности включает назначение глюкокортикоидов в низких дозах - 5-15 мг/сут (в пересчете на преднизолон); коррекцию гемостазио-логических нарушений антиагрегантами и антикоагулянтами; профилактику реактивации вирусной инфекции при носи-тельстве вируса простого герпеса типа II и ЦМВ, введение иммуноглобулина (в/в); профилактику и лечение плацентарной недостаточности; лечебный плазмафе-рез (по показаниям). Использование низких доз глюкокортикоидов преследует цель предотвращения тромбофиличес-ких реакций как у матери, так и у плода в связи с трансплацентарным переходом антифосфолипидных аутоантител. Длительность гепаринотерапии, в основном низкомолекулярными гепаринами, определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений. Назначение малых доз ацетилсалициловой кислоты (80-100 мг/сут) способствует потенцированию действия гепарина [14].
К аллоиммунным факторам привычного выкидыша относят наличие антител к ХГ наблюдающееся в сыворотке 26,7% женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Механизм действия антител, вероятно, состоит не только в предупреждении связывания ХГ с рецепторами желтого тела яичников, но и в прямом повреждающем влиянии на клетки эмбриональной трофэктодермы. Лечение пациенток с сенсибилизацией к ХГ состоит в коррекции тромбофилии низкомолекулярными гепаринами под контролем гемостазиограммы и назначении глюкокортикоидной терапии в дозах 5-15 мг/сут (в пересчете на пред-низолон). Лечение должно начинаться в I триместре беременности, так как пик выработки ХГ и, как следствие, антител приходится на первые недели беременности [10].
К другим аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода относят:
- наличие у супругов повышенного количества (более 3) общих антигенов
системы главного комплекса гистосов-местимости (часто наблюдается при родственных браках);
- низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери;
- повышенное содержание естественных киллерных клеток (NK-клеток CD-56+, CD-16+) в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности;
- высокий уровень ряда цитокинов, в частности гамма-интерферона, фактора некроза опухоли-альфа, ИЛ-1, ИЛ-2 в эндометрии и сыворотке [16, 25].
Данные аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности, и пути коррекции вышеуказанных состояний находятся в стадии изучения [3, 5].
К тромбофилическим состояниям во время беременности, провоцирующим привычное невынашивание, относятся следующие формы генетически обусловленных тромбофилий: дефицит антитромбина III; мутация фактора V (лейденовская мутация); дефицит протеина С; дефицит протеина S; мутация гена протромбина G20210A; гипергомоцистеинемия [14].
Обследование на наследственную тромбофилию проводят при наличии в семейном анамнезе тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников; при неясных эпизодах венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте 40 лет; рецидивирующих тромбозах у пациенток и ближайших родственников; тромбоэм-болических осложнениях при беременности; после родов при использовании гормональной контрацепции (повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты, раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром).
Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) - муль-тифакторный процесс, в который вовлечены различные звенья метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5-15 мкмоль/л. Содержание его выше нормы указывает на легкую (16-30 мкмоль/л), среднюю (31-100 мкмоль/л), тяжелую ГГЦ (более 100 мкмоль/л) [7,14].
По данным различных авторов, существует множество факторов, способных влиять на содержание гомоцистеина в плазме крови. Практически все они в той или иной степени влияют на метаболизм основных ко-факторов - фолиевой кислоты, витаминов В1, В6, В12 либо связаны с их недостатком. Наибольший интерес по этиопатогенетической значимости представляют генетические дефекты метаболизма гомоцистеина:
- дефект СВБ;
- дефект М^Я;
- дефект метионинсинтетазы.
В условиях гипергомоцистеинемии понижается эластичность внутрисо-судистой выстилки, снижается синтез простациклина, усиливается рост эн-дотелиальных клеток, прогрессируют сосудистые повреждения и нарушения гемостаза. ГГЦ связана с угнетением синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые антикоагулянты протеины С и 5, которые в свою очередь не оказывают подавляющего воздействия на активность факторов 5 и 8. При ГГЦ возрастает агрегационная способность тромбоцитов. Сосудистые дефекты при ГГЦ и приводящая к ним мутация MTHFR связаны с микротромбообразованием и нарушениями микроциркуляции, что играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии в дальнейшем акушерских осложнений, приводящих к изменению маточно-плацентар-ного кровообращения [7].
На ранних сроках беременности ГГЦ может вызывать нарушения плацентации, функционирования фетоплацентарного кровотока, что приводит к невынашиванию беременности во II и III триместрах. ГГЦ определялась у 22% пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) плода, антенатальной гибелью плода, и у 45% -с синдромом потери плода в анамнезе. Исследования ряда авторов показали, что ГГЦ во II триместре беременности связана с развитием тяжелых форм гес-тоза, коррелируемых с уровнем гомоцис-теина. Установлено, что ГГЦ и мутация MTHFR встречаются при тяжелых формах гестоза в 77,8% случаев, при этом отмечено повышение степени риска развития тяжелого гестоза при последующих беременностях на 53,8% [7].
В результате проведенных нами исследований установлено, что ГГЦ является этиопатогенетическим фактором осложненного течения беременности. Так, у 65% пациенток с ГГЦ были обнаружены тяжелые формы гестоза, у 20% отмечены прогрессирующая фетоплацентарная недостаточность, ЗВУР плода, не поддающиеся медикаментозной коррекции, у 7% - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, что в последующем потребовало экстренного оперативного родоразрешения.
Анатомические факторы НБ: врожденные аномалии развития матки (пол-
ное удвоение матки, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка), приобретенные анатомические дефекты, внутриматочные синехии (синдром Ашер-мана), субмукозную миому матки, истми-ко-цервикальную недостаточность (ИЦН) [14, 22]. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 10-16%. При анатомической патологии матки чаще отмечают поздние прерывания беременности, преждевременные роды, однако при имплантации на внутриматочной перегородке или вблизи миоматозного узла могут быть и ранние прерывания беременности [14, 23].
При пороках развития матки необходимо обращать внимание на патологию мочевыводящих путей (часто сопутствующую врожденным аномалиям) и характер становления менструальной функции (указания на гематометру при функционирующем рудиментарном роге матки).
Для ИЦН патогномоничным признаком является самопроизвольное прерывание беременности во II триместре или ранние преждевременные роды, происходящие относительно быстро и малоболезненно. У пациенток высокого риска (страдающих привычным невынашиванием беременности во II триместре) мониторинг состояния шейки матки должен проводиться с 12-й недели беременности каждые две недели. Наиболее распространенные методики хирургической коррекции ИЦН: наложение швов по методу McDonald в модификациях, П-образный шов по Любимовой. Исследования последних лет показали, что зашивание шейки матки у женщин с ИЦН снижает частоту очень ранних и ранних преждевременных родов до 33 недель беременности. Вместе с тем отмечено, что таким пациенткам требуется назначение токолитических препаратов, антибактериальная терапия. Подготовка к беременности пациенток с привычным невынашиванием беременности в связи с ИЦН должна начинаться с лечения хронического эндометрита и нормализации микрофлоры влагалища. Проводится индивидуальный подбор антибактериальных препаратов с последующей оценкой эффективности лечения по результатам бактериологического исследования, ПЦР диагностики, микроскопии влагалищного отделяемого. Антибактериальная терапия показана также для лечения и профилактики инфекционных осложнений при ИЦН. Назначают антибиотики, разрешенные к применению в акушерской практике, с учетом чувстви-
тельности микроорганизмов: амокси-циллин/клавуланат (внутрь), ампициллин (внутрь или в/м), джозамицин (внутрь), карбенициллин, цефазолин, цефиксим или цефотаксим (в/м). Вместе с антибиотиками для обработки влагалища и швов интравагинально применяют антисептики и другие противомикробные ЛС: мира-мистин, нифурантел, пероксид водорода, однокомпонентные или комбинированные препараты с клотримазолом, метронида-золом, миконазолом и др. При острых вирусных инфекциях или рецидивах вирусных заболеваний показано введение иммуноглобулина человека нормального (в/в капельно). Противопоказания: индивидуальная непереносимость, низкий уровень иммуноглобулинов А. Побочные эффекты иммуноглобулинов: познабливание, головная боль, повышение температуры. Для снятия или уменьшения этих симптомов рекомендуются антигис-таминные препараты, метамизол натрия. Препараты рекомбинантных интерферо-нов (интерферон альфа-2Ь, в том числе в комбинации с иммуноглобулином человека нормальным) в виде ректальных форм оказывают противовирусное, им-муномодулирующее действие, усиливают эффект антибиотиков. Дополнительно при лечении ИЦН назначают токолити-ческие средства, проводят профилактику плацентарной недостаточности, витаминотерапию [14].
Для невынашивания беременности инфекционного генеза более характерны поздние выкидыши и преждевременные роды. Установлено, что инфекция урогени-тального тракта у 77,3% беременных приводит к угрозе прерывания беременности, частота возникновения фетоплацентар-ной недостаточности (ФПН) у инфицированных беременных возрастает до 76,8%, количество поздних гестозов - до 48,8%, преждевременных родов - до 22,2 % [19]. Однако и ранние привычные потери беременности могут быть обусловлены воздействием инфекции, формированием хронического эндометрита с высоким уровнем активированных иммунных клеток. При подготовке женщин к беременности необходим контроль состояния биоценоза влагалища, микробиологический и вирусологический контроль. При лечении больных с различными формами инфекций, вызванных ассоциациями бактерий, простейших и вирусов, следует использовать схему поэтапной элиминации патогенных возбудителей: на I этапе назначаются препараты для элиминация патогенной протозойной флоры (наиболее значимый представитель - вагинальная
трихомонада), на II этапе - препараты для элиминации этиологически значимой патогенной бактериальной флоры (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы и другие виды), на III этапе используются лекарственные средства для элиминации вирусной инфекции (онкогенные типы герпетической группы вирусов, папилло-мавирусы) [8].
На современном этапе развития медицины для предупреждения перинатальных потерь рекомендуется проведение следующих мероприятий: выявление гетерозиготного носительства и сбалансированных хромосомных перестроек, планирование семьи, периконцепционная профилактика, пренатальная диагностика (неинвазивные и инвазивные методы), внутриутробное лечение выявленных патологий, диагностика пола плода по исследованию крови и цервикальной слизи матери, преимплантационная диагностика [4, 12, 17].
По данным отделения профилактики и терапии невынашивания беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова (Россия), при выявлении причинных факторов, коррекции нарушений вне беременности, мониторинге во время беременности рождение жизнеспособных детей у пар с привычным невынашиванием беременности достигает 95-97% [14]. По данным мировой литературы, положительные результаты составляют около 70%. Это расхождение обусловлено обследованием супружеской пары до беременности и установлением причин привычной потери беременности, проведением тщательной реабилитационной терапии до беременности, мониторингом при беременности и проведением патогенетической терапии при беременности, профилактикой и лечением плацентарной недостаточности. В клиниках, где проводится подготовка к беременности, получают аналогичные результаты [20].
Большинство специалистов, занимающихся исследованием невынашивания беременности, приходят к выводу, что данная проблема является одним из важнейших аспектов в сфере акушерства и гинекологии. Ее сложно изучать, так как при НБ затрагиваются в большинстве случаев не только органы урогенитального такта, - она бывает связана со стойкими структурными изменениями. Несмотря на сложность в ходе преодоления НБ многое достигнуто в данной области, кроме возможности коррекций хромосомных и генных мутаций, когда возможна только профилактика и раннее выявление.
Таким образом, достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и проведением комплекса мер по подготовке к беременности с целью реализация детородной функции у наблюдаемой пациентки, что возможно при своевременной коррекции выявленных нарушений.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / А.Д. Макацария и др. - М.: Руссо, 2000. - 344 с.
2. Баранов, B.C. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко и др. - СПб.: Интермедицина, 2000. - 272с.
3. Влияние возраста женщины на процесс оплодотворения ооцитов и развитие эмбрионов в культуре / O.A. Воробьева и др. // Проблемы репродукции.-1998. - №6. - С.46-49.
4. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной пато-логии плода в I триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Е.С. Некрасова [и др.] // Журн. акушерства и жен. болезней.-. 2007.- №1.-С.28-34.
5. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / О.Н. Беспалова и др. // Журн. акушерства и жен. болезней.- 2001.- №2.- С. 8-13.
6. Глинкина, Ж.И. Особенности генотипов пациентов, включенных в программу экстракорпорального оплодотворения / Ж.И. Глинкина // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 1. - С. 27-30.
7. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологи-ческие факторы / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобо-ва, Р.И Озерова. - М., 2010. - 144 с.
8. Кулага, О.К. Новая концепция лечения воспалительных процессов репродуктивной системы женщин / О.К. Кулага // Мед. новости. - 2007. -№ 1. - С. 86-89.
9. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Би-цадзе. - М., Russo, 2001.
10. Михайлова, Ю.В. Патогенетические аспекты потери беременности ранних сроков / Ю.В. Михайлова, И.А. Салов, Н.Ф. Хворостухина // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. - 2009. -№ 7. - С.48-52.
11. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.-М.: Литера, 2004. - 440 с.
12. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / под ред. Э.К. Айламазяна,
B.С. Баранова. М.: МЕД пресс-информ, 2006.-
C.116-124, 238-242.
13. Салов, И.А. Этиологические факторы прерывания беременности в I триместре / И.А. Салов,
A.В.Романовская, Н.Ф. Хворостухина // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. - 2009.- N 7.- С.41-47.
14. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности. - М.: Триада-Х, 2002.- 304 с.
15. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность /
B.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. - М.: ТриадаХ, 2004. - 208 с.
16. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычным невынашиванием и бесплодием неясного генеза / Л.Д. Серова [и др.]: Пособие для врачей.- М., 1997. - 314 с.
17. Современные возможности пренатальной диагностики генетической патологии в ранние сроки беременности / Н.А. Каретникова [и др.] // Пробл. репродукции. - 2010. - №2. - С. 82-86.
18. Сухих, Г.Т.Хронический эндометрит / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина: руководство. - М. : ГЭОТАР- Медиа, 2010. - 64 с.
19. Цхай, В.Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриут-
робном инфицировании: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: - Красноярск, 2000.
20. Bee, A.E. Reproductive medicine program Finch Universsity of Health Science / A.E. Beer, J. Kwak // Chicago Medical School. - 1999.- Р. 132.
21. Cell free fetal DNA in maternal circulation as a marker of fetal-maternal hemorrhage in patients un-dergoingexternal cepfalic version nearterm / TK. Lau [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. -Vol. 183, N 4. - P. 712-716.
22. Integrated ultrasound and biochemical screening for trisomy 21 using fetal nuchal translucency, absent fetal nasal bone, free beta-hCG and PAPP-A at 11 to 14 weeks / S. Cicero [et al.] / / Prenat Diagn. - 2003.-Vol. 23, N 4. - P. 306-310.
23. Home, H.A. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome / H.A. Homer, TC. Li, I.D. Cooke // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73.
24. Katz-Jaffe, M.G., DNA identification of cells from cervical mucus: potential for early non-invasive prenatal diagnosis / M.G. Katz-Jaffe, D. Mantzaris, D.S.Cram //
Int. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - № 112. - P.595 -600.
25. Loke, M Immunological aspects of human implantation / YW. Loke, A. King // J. Reprod. Fertil. Supple-ment.-2000.- 55.- P. 83-90.
26. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomal defects at 12 weeks of gestation / K.H. Nicolaides [et al.] // J. Mat. Fetal. Neonatal. Med. - 2002. -Vol.12, N 1. - P. 9-18.
27. Prenatal diagnosis in the first trimester, whom and how? / E.Hernandez-Andrade [et al.] / / Ginecol. Obstet. Mex. - 2002.-N70. - P. 607-612.
28. Prenatal sex determination from maternal peripheral blood using the polymerase chain reaction / Y Lo. [et al.] // Hum. Genet. - 1993. -Vol. 90, N5. -P. 483-488.
29. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum / Y. Lo. [et al.] // Lancet. - 1997. -Vol. 350, N 9076. - P. 485-487.
30. Ratio of fetal to maternal DNA is less that 1 in 5000 at different gestational ages in maternal blood /
D. Ganshirt-Ahler [et al.] // Clin. Genet. - 1990. -Vol. 38, N 1. - P. 38-43.
31. Recent advances in non-invasive prenatal DNA diagnosis through analisis of maternal blood / A. Sekiza-va [et al.] // J. Obstet. Ginaekol. Res.- 2007. -Vol. 33, N 6. - P. 747-764.
32. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using and maternal serum bioche-mistry in a one-stop clinic: a review of three years prospective experience / K. Spencer [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 110, N 3. - P. 147-152 33.Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency and maternal serum biochemistry at 11-14 weeks: a German multicenter study / C.S. Von Kaisenberg [et al.] // J. Mat. Fetal. Neonatal. Med. -2002. - Vol.12, N 2.- P. 89-94.
34. Thrombophilic disorders and fetal loss: a metaanalysis / Rey E. [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361. -P. 901.
Поступила 22.12.2011 г.
Календарь симпозиумов и конференций по медицине в Республике Беларусь на 2012г.*
май Минск Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики болезней органов дыхания. Табакокурение и ассоциированные с ним заболевания органов дыхания»
май Гомель Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы детской офтальмологии»
май Минск Республиканская научно-практическая конференция «Фармакогенетические аспекты мультифакториальных заболеваний»
май Минск Республиканская научно-практическая конференция «Инновационные технологии в диагностике и лечении кардиоваскулярной патологии»
май Витебск Международная научно-практическая конференция «Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования»
май Минск Республиканская научно-практическая конференция «Таргетная терапия в онкологии»
май Могилев XI Республиканская научно-практическая конференция для молодых специалистов «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии»
май Гомель Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы оказания медицинской помощи пациентам с муковисцидозом»
май-июнь Гомель Республиканская научно-практическая конференция «Возможности диагностики и лечения поражения органа зрения при сахарном диабете»
1 июня Минск Республиканская научно-практическая конференция «Современные подходы к диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности: взгляд кардиолога и кардиохирурга»
июнь Минск Республиканская научно-практическая конференция «Новые стратегии лечения артериальной гипертензии»
июнь Минск Республиканская научно практическая конференция «Актуальные вопросы эндокринологии»
июнь Гродно Международная конференция, посвященная 50-летию образования кафедры психиатрии и наркологии УО «Гродненский государственный медицинский университет»
июнь Минск Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы здоровья подростков»
июнь Минск Республиканская научно-практическая конференция «Современные проблемы лечения бронхообструктивных заболеваний»
сентябрь Пинск Республиканская научно-практическая конференция «Современные медицинские технологии в условиях регио-
27-28 нального здравоохранения»
сентября Витебск Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики паразитарных заболеваний»
сентябрь Гомель Республиканская научно-практическая конференция «Современные методы диагностики и лечения иммуноде-фицитных состояний»
сентябрь Минск Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Организация амбулаторно-поликлинической помощи. Комплексный подход»
сентябрь Минск Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению психических и поведенческих расстройств»
сентябрь Минск Республиканская научно-практическая конференция «Основы рационального вскармливания здоровых и больных детей»
* Начало в №1, 2012 г. (с. 12). Продолжение на с. 55.
