CC BY
491
О.А. ПУСТОТИНА, д.м.н., профессор, А.Э. АХМЕДОВА, Российский университет дружбы народов, Москва
ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА ЖЕНЩИН
С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ
На основании анализа существующих международных и отечественных рекомендаций представлен обобщенный алгоритм прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. Даны рекомендации по выявлению и коррекции основных этиологических факторов невынашивания с целью профилактики повторных потерь беременности и других акушерских и перинатальных осложнений.
Ключевые слова:
прегравидарная подготовка невынашивание беременности прогестерон
Невынашивание беременности является универсальным ответом материнского организма на воздействие любых неблагоприятных факторов.
Невынашивание беременности - это самопроизвольное прерывание беременности от зачатия до 37 нед., считая с первого дня последней менструации.
Оно подразделяется на ранние потери беременности (самопроизвольный (спорадический) привычный выкидыш) и преждевременные роды. В обновленных зарубежных рекомендациях самопроизвольным выкидышем называется самопроизвольное прерывание беременности до 20 нед. (включая анэмбрионию). Привычный выкидыш -это самопроизвольное прерывание беременности до 20 нед. два и более раза подряд [1-3]. Ранее принятые критерии, включающие не менее 3 выкидышей, пересмотрены вследствие сопоставимой частоты (около 30%) повторного выкидыша после 2 и 3 потерь беременности [4]. Российская ассоциация акушеров-гинекологов рекомендует считать привычным выкидышем 3 и более потерь беременности до 22 нед., но дополнительное обследование проводить уже после второго [5]. Преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 36 нед. 6 дней, начиная с первого дня последней менструации при регулярном менструальном цикле (МЦ).
Основная цель прегравидарной подготовки, которая необходима абсолютно всем женщинам репродуктивного возраста, - это планирование беременности в период наилучшей готовности к зачатию и вынашиванию беременности. Преконцепционная оценка факторов риска и их своевременная коррекция является основным условием предотвращения акушерских и перинатальных осложнений [7, 8].
Основные этапы прегравидарной подготовки. На первом этапе прегравидарной подготовки необходимо опре-
делить состояние здоровья будущих родителей с помощью сбора анамнеза, физикального обследования и лабораторного скрининга. На втором этапе проводятся профилактические мероприятия, включающие планирование беременности, коррекцию образа жизни, питания, веса, физической активности, отказ от вредных привычек, исключение стрессов и дотацию витаминов с микроэлементами (фолиевая кислота, йод, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты) [7]. При этом эффективность рутинного применения мультивитаминных комплексов в снижении риска как ранних, так и поздних потерь беременности не доказана (относительный риск (ОР) 1,04, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,95-1,14) [9]. Белково-энергетические пищевые добавки также не рекомендованы до и во время беременности, потому что приводят к излишнему набору массы тела и повышению риска невынашивания. Доказано, что только сбалансированное питание и умеренные физические нагрузки обеспечивают благоприятное течение беременности и нормальное развитие плода [10].
Невынашивание беременности является универсальным ответом материнского организма на воздействие любых неблагоприятных факторов
У женщин с гинекологическими и соматическими заболеваниями проводятся дополнительные лечебно-профилактические мероприятия по предотвращению или минимизации их негативного влияния на планируемую беременность.
I. ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА ЖЕНЩИН С РАННЕЙ ПОТЕРЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ
Самопроизвольным выкидышем заканчивается каждая четвертая желанная беременность. Частота привычного выкидыша составляет 0,6-2,3%. При этом фиксируют только клинически диагностированные беременности с помощью гистологического или ультразвукового исследо-
вания. Доклинические беременности, в т. ч. установленные с помощью теста на хорионический гонадотропин, учитывать не рекомендуется [1-3]. Объем диагностических и лечебно-профилактических мероприятий обусловлен характером предшествующих потерь беременности.
У молодых здоровых женщин с одной ранней потерей беременности прегравидарная подготовка проводится в соответствии с общими рекомендациями
А. Прегравидарная подготовка женщин со спорадическим выкидышем в анамнезе.
У молодых здоровых женщин с одной ранней потерей беременности прегравидарная подготовка проводится в соответствии с общими рекомендациями.
Данные рекомендации обусловлены этиологией раннего прерывания беременности и репродуктивным прогнозом. Большинство ранних спорадических потерь ассоциированы с хромосомными аномалиями плода и не являются признаком стойкого неблагополучия в организме матери. Прогноз последующей беременности после одного спорадического выкидыша у большинства (70-80%) молодых здоровых женщин благоприятный. Хотя у женщин старше 40 лет этот показатель снижается до 30% [6]. Причина половины самопроизвольных выкидышей остается неизвестной, но каждая последующая потеря ухудшает прогноз на 5-10% [2].
Б. Прегравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием в анамнезе.
Как известно, привычный выкидыш полиэтиологичен. В структуре причин выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы. Негативную роль играет курение, алкоголь, прием наркотический средств, низкий социально-экономический статус, недостаток массы тела, ожирение и стресс [2]. Прегравидарная подготовка проводится в целях исключения или минимизации их неблагоприятного воздействия на будущую беременность. К сожалению, вероятность рождения живого ребенка у женщин с привычным выкидышем даже после тщательного обследования и подготовки к беременности составляет не более 60% [11].
Генетическое обследование
Неснижающаяся частота пороков развития и хромосомных аномалий у плода в нашей стране свидетельствует как об отсутствии периконцепционных профилактических программ (в т. ч. дотации фолатов), так и недостаточном генетическом консультировании будущих родителей.
По данным международных исследований, частота аномального кариотипа у супружеской пары с привычным невынашиванием беременности составляет 3-5% в сравнении с 0,7% в общей популяции [13], и у 13% таких пар выявляются хромосомные аномалии у плода [14]. Хотя более часто (50%) они встречаются при спорадическом выкидыше и преимущественно у родителей с нормаль-
ным кариотипом. Нарушение деления и повреждение хромосом происходит на этапах оогенеза, сперматогенеза и/или эмбриогенеза и приводит к анэуплоидии у плода. Наиболее распространены среди них трисомии (синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвартса) и моносомии (синдром Шерешевского - Тернера) [15-17].
Международные эксперты рекомендуют проводить кариотипирование остатков плодного яйца всем женщинам начиная со второго самопроизвольного выкидыша и при положительном тесте обследовать кариотип родителей [1-3]. По нашему мнению, данные методы должны заменить существующий в нашей стране рутинный гистологический скрининг, который подтверждает только факт потери беременности и не содержит прогностической значимости.
Для предупреждения ранних потерь беременности, обусловленных хромосомными аномалиями и пороками развития у плода, необходима прегравидарная подготовка будущих родителей, которая включает изменение образа жизни, коррекцию питания, исключение профессиональных вредностей, вредных привычек и преконцепционный курс фолиевой кислоты.
Коррекция анатомических нарушений женских репродуктивных органов
Анатомические нарушения женских репродуктивных органов вызывают 10-15% случаев невынашивания беременности [18]. Доказано, что хирургические вмешательства по поводу перегородки в матке, внутриматочных синехий, полипов и миом, деформирующих полость матки, значительно улучшают прогноз последующей беременности [19].
Для предупреждения ранних потерь беременности, обусловленных хромосомными аномалиями и пороками развития у плода, необходима прегравидарная подготовка будущих родителей, которая включает изменение образа жизни, коррекцию питания, исключение профессиональных вредностей, вредных привычек и преконцепционный курс
фолиевой кислоты
Исключение иммунных факторов невынашивания
Всем женщинам с привычным невынашиванием проводится лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома.
При обнаружении сывороточных антител к фосфоли-пидам: волчаночного антикоагулянта, антител к кардио-липину и р2-гликопротеину (дважды с перерывом 12 нед.) - назначается комбинация низкомолекулярного гепарина с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, что наполовину уменьшает риск повторной потери беременности [20]. Дополнительный прием преднизолона не улучшает прогноз беременности, повышая при этом риск гестационной гипертензии и сахарного диабета (СД) [21].
Эффективность иммуномодулирующей терапии (внутривенный иммуноглобулин, гранулоцит-стимулирующий
фактор, иммунизация лейкоцитами мужа и др.) до и во время беременности, несмотря на обнадеживающие результаты ряда исследований, пока является не доказанной [22]. В то же время внутривенная иммуноглобулиноте-рапия в прегравидарном периоде может улучшить прогноз у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе [23]. Целесообразность более широкого иммунологического обследования, включающего HLA-типирование, антиспер-мальные антитела, цитокиновый профиль, не доказана [1].
Прямой связи инфекционно-воспалительных заболеваний с привычным невынашиванием не выявлено, поэтому углубленное инфекционное обследование данной группы пациенток не рекомендуется
Наследственные тромбофилии
Наследственные тромбофилии (мутация Лейдена, гена протромбина, дефицит антитромбина III, полиморфизм генов протеина С и S), по данным многочисленных международных исследований, не увеличивают риск венозной тромбоэмболии при беременности и не повышают риск акушерских осложнений, за исключением женщин с тромбофилическими осложнениями и/или у ее ближайших родственников [24-26]. При отсутствии тромбозов в анамнезе, в т. ч. у ближайших родственников, генетический скрининг не проводится [27, 28].
Полиморфизм генов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) не ассоциирован с риском тромбозов как у беременных, так и небеременных и в настоящее время исключен из группы наследственных тромбофилий [28, 29]. Риск тромбофилических и акушерских осложнений повышается только при выявлении гипергомоцистеинемии, возникающей в результате нарушения метаболизма фолатов у женщин с полиморфизмом генов фолатного цикла.
Результаты масштабного анализа (Hordaland Homocysteine Study) 14 415 беременностей у 5 883 женщин показали достоверное увеличение частоты преэ-клампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела при сывороточной концентрации гомоцистеина > 9 мкмоль/л, причем в прямой корреляции со степенью его повышения [30]. Терапия гипергомоцистеинемии основана на восполнении недостатка фолатов в организме. Наиболее эффективно это происходит при совместном назначении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12, регулирующих работу ферментов фолатного цикла [31]. Целесообразность прегравидарного скрининга гипергомоцистеинемии обсуждается, т. к. фолиевая кислота (основной способ снижения уровня гомоцистеина) рекомендована всем женщинам, планирующим беременность.
Инфекционные факторы
Роль инфекционных факторов при спорадическом выкидыше [32] и преждевременных родах абсолютно доказана [33]. В то же время прямой связи инфекционно-воспалительных заболеваний с привычным невынашиванием не выявлено, поэтому углубленное инфекционное
обследование данной группы пациенток не рекомендуется [1]. Проводится стандартный лабораторный скрининг инфекций, передаваемых половым путем, с помощью молекулярно-биологического исследования отделяемого женских половых органов и определение сывороточных антител к бледной трепонеме, вирусу иммунодефицита человека, вирусам гепатита В и С, краснухе и токсоплазме.
Особенно важным перед планированием беременности является коррекция вагинального микробиоценоза. По данным проф. Б.Л. Гуртового [34], у женщин с бактериальным вагинозом в 3-4 раза чаще встречаются преждевременные роды, в 5-7 раз - послеродовой эндометрит, а также повышен риск спорадического выкидыша и внутриутробного инфицирования [33].
Эндокринные факторы
Своевременное выявление и коррекция заболеваний эндокринных органов - один из ключевых компонентов повышения эффективности прегравидарного и антенатального наблюдения.
Гиперпролактинемия. Высокие концентрации (>550 мЕд/л (25 нг/мл) пролактина ингибируют секрецию прогестерона, приводя к недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), нарушению фолликулогенеза и бесплодию. В случаях оплодотворения гиперпролактинемия нарушает развитие эмбриона, его имплантацию и дальнейшее развитие беременности. Назначение агонистов дофамина (каберголин, бромокриптин) в преконцепционный период существенно снижает риск невынашивания беременности, при этом не влияет на формирование органов и систем у плода [35-37].
Своевременное выявление и коррекция заболеваний эндокринных органов -один из ключевых компонентов повышения эффективности прегравидарного и антенатального наблюдения
Заболевания щитовидной железы. Скрининговым методом определения функции щитовидной железы является сывороточный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) натощак, который при планировании беременности у женщин с привычным невынашиванием должен находиться в пределах 0,1-2,5 мЕд/л. Повышение уровня ТТГ, свидетельствующее о гипофункции щитовидной железы, повышает риск самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов и нейрокогнитивных расстройств у новорожденного. При обнаружении антитиреоидных антител, которые самостоятельно могут блокировать овуляцию, приводить к бесплодию и ухудшать прогноз уже наступившей беременности, заместительную терапию левотироксином необходимо начинать уже при уровне ТТГ > 2 мЕд/л. Данная тактика снижает аутоиммунную реактивность беременной, риск невынашивания и внутриутробного повреждения щитовидной железы у плода. Гиперфункция щитовидной железы также увеличивает риск акушерских и перинатальных осложнений. При концентрации ТТГ < 0,1 мЕд/л в сочетании с высоким
уровнем свободного тироксина (Т4) в крови своевременно назначенное лечение улучшает течение и исход будущей беременности [38, 39].
НЛФ - центральное звено патогенеза привычного невынашивания беременности
Сахарный диабет. Компенсированный СД практически не влияет на прогноз беременности, тогда как декомпен-сированный значительно повышает риск самопроизвольного аборта, преждевременных родов и макросомии у плода. Кроме того, в сочетании с другими факторами риска, характерными для больных СД (избыточная масса тела, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, гипотиреоз) еще более ухудшается прогноз вынашивания беременности и рождения здорового ребенка. Для снижения риска акушерских и перинатальных осложнений детальное обследование женщины и подбор адекватных методов стабилизации уровня гликемии необходимо проводить в прегравидарном периоде совместно с врачами смежных специальностей [40-42].
Синдром поликистозных яичников. У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) около 40% беременностей заканчиваются самопроизвольным выкидышем и не менее часто встречается ановуляторное бесплодие. Нарушение репродукции при СПКЯ обусловлено взаимодействием множества факторов: гиперандрогени-ей, ожирением, гиперинсулинемией, инсулинорезистент-ностью, повышением уровня лютеинизирующего гормона и недостаточностью рецепторов в эндометрии [43-46]. Основа прегравидарной подготовки при СПКЯ - восстановление двухфазного МЦ. С этой целью назначают заместительную гормональную терапию, в т. ч. гормональные контрацептивы (для получения ребаунд-эффекта), геста-гены во вторую фазу цикла, индукцию овуляции или используют вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). При инсулинорезистентности показана коррекция питания, физических нагрузок, прием метформина [45, 46]. У женщин с СПКЯ в два раза чаще, чем в популяции, регистрируются нарушения фолатного цикла и гипергомоцистеинемия, что обосновывает назначение фолиевой кислоты [47, 48]. В последние годы появились обнадеживающие результаты сочетанного применения фолиевой кислоты с мио-инозитолом (витамином В8) в прогнозе наступления беременности [49].
Эндометриоз, одна из распространенных причин бесплодия, значительно реже ассоциируется с невынашиванием беременности. При эндометриозе могут повреждаться все звенья репродукции: оогенез, сперматогенез, эмбриогенез и рецепторная активность эндометрия [50]. Рекомендации по прегравидарной подготовке зависят от распространенности патологического процесса и выраженности клинических проявлений. Они включают медикаментозное и - по показаниям - хирургическое лечение. При этом следует избегать методов полного гормонального подавления яичников (за исключением процедур ВРТ). Во многих случаях отказ от выжидательной
тактики и использование гонадотропинов для стимуляции овуляции значительно улучшают прогноз беременности [51].
Недостаточность лютеиновой фазы
Нарушение образования или функции желтого тела, сопровождаемое снижением выработки прогестерона и формированием неполноценного эндометрия, называется недостаточностью лютеиновой фазы.
Циклическая секреция эстрогенов и прогестерона является основой морфологических и физиологических изменений эндометрия, создающих условия для имплантации эмбриона и развития беременности. Вслед за пиковой секрецией эстрогенов в первую фазу МЦ, способствующей пролиферации клеток эндометрия и стимуляции фолликулогенеза, во вторую фазу цикла происходит активация синтеза прогестерона желтым телом яичника, который приводит к секреторной трансформации и децидуализации эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Регулирует развитие желтого тела преовуляторная секреция эстрогенов, недостаток которых нарушает фолликулогенез, созревание ооцитов, пролиферацию эндометрия и снижает качество желтого тела [52-54].
Причины НЛФ у женщин репродуктивного возраста многообразны. НЛФ ассоциируется с недостаточным питанием, ожирением, чрезмерной физической нагрузкой, стрессом, возрастом, СПКЯ, эндометриозом, дисфункцией коры надпочечников, заболеваниями щитовидной железы, гиперпролактинемией, СД, использованием ВРТ, а также возникает в послеродовом периоде. Отмечается неблагоприятное воздействие на органы репродуктивной системы ряда лекарственных средств, радиации, алкоголя, курения, употребления наркотиков. Кроме того, НЛФ может иметь идиопатический характер [54, 55 ].
Универсальной рекомендацией при НЛФ является идентификация и коррекция всех возможных неблагоприятных факторов и восполнение недостаточности прогестерона во вторую фазу МЦ
НЛФ - центральное звено патогенеза привычного невынашивания беременности
В то же время общепризнанных методов диагностики НЛФ не существует. Проводить рутинную биопсию эндометрия с оценкой морфологических изменений не рекомендуется вследствие технических трудностей (диагноз устанавливается только после биопсии эндометрия в двух МЦ) и большой вариабельности получаемых результатов [55]. Исследование сывороточного уровня прогестерона малоинформативно как в диагностике НЛФ, так и для оценки прогноза беременности. Вследствие импульсной секреции его концентрация в крови может варьировать в десятки раз. Кроме того, существует недостаточная корреляция между уровнем прогестерона в системном кровотоке и эндометрии. Низкий сывороточный уровень прогестерона при беременности может быть не только
маркером угрозы ее прерывания, но и следствием патологии плода, в т. ч. анэмбрионии [1, 2, 54].
Универсальной рекомендацией при НЛФ является идентификация и коррекция всех возможных неблагоприятных факторов и восполнение недостаточности прогестерона во вторую фазу МЦ.
Прогестерон играет первостепенную роль в развитии беременности. Он обеспечивает рост, развитие и васкуляризацию матки, обладает токолитическим действием, поддерживая матку в расслабленном состоянии на протяжении всего периода беременности за счет снижения чувствительности миометрия к окситоцину, блокирования адренергических рецепторов и подавления синтеза простагландинов [52, 57]. Кроме того, прогестерон стимулирует лимфоциты к синтезу прогесте-рон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF). PIBF обеспечивает иммунную толерантность к беременности за счет подавления активности цитотоксических NK-клеток и поддержания цитокинового баланса. Снижение уровня прогестерона снижает выработку PIBF и стимулирует иммунный ответ со стороны матери. В результате увеличивается количество провоспалитель-ных цитокинов, активизируются клеточные фосфолипа-зы и каскад реакций синтеза простагландинов, являющихся триггерами созревания шейки матки и прерывания беременности [58].
Наиболее значима прогестероновая поддержка в период прегравидарной подготовки. Полноценная секреторная трансформация эндометрия и инвазия трофобласта с последующим формированием адекватно функционирующей плаценты является основным предиктором благоприятного течения и исхода беременности
Недостаток прогестерона приводит к неонатальным осложнениям, в первую очередь обусловленым недоношенностью. Он отражается на внутриутробном развитии ребенка: нарушается синтез фетальных стероидов -эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов [59], снижается нейропротективный эффект, что может сказаться на половой дифференцировке мозга у плода [60], повышается риск аутизма [61] и аллергических заболеваний у новорожденного [62].
Несмотря на то что патогенетические эффекты прогестерона хорошо изучены и определена его роль как «главного гормона беременности», потребовалось около 20 лет для доказательства клинической эффективности его синтетических аналогов в улучшении репродуктивного здоровья. Все синтетические прогестагены производятся из натурального сырья - сои или ямса, но отличаются по химической структуре. Сегодня рекомендованы к использованию во время беременности только 2 из них -микронизированный прогестерон и дидрогестерон.
Микронизированный прогестерон по химической структуре и свойствам идентичен эндогенному прогестерону. В организме он превращается в функционально
выраженные активные метаболиты, обусловливающие, кроме гестагенного, анксиолитическое, токолитическое, антиальдостероновое и антиандрогенное действие [63]. Кроме того, метаболит прогестерона 5а-прегненолон обеспечивает нейропротективное действие и половую диф-ференцировку мозга в период внутриутробного развития ребенка [64].
При пероральном приеме всасываемость микронизи-рованного прогестерона значительно снижается, а увеличение дозировки может вызывать побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота и сонливость [1]. Наиболее эффективно периконцепционное вагинальное применение микронизированного прогестерона. В результате быстрой абсорбции прогестерона слизистой оболочкой влагалища и шейки матки уже через 1 ч после введения создается максимальная концентрация в тканях репродуктивных органов, значительно превышающая таковую в сыворотке крови, что вызывает преимущественно локальные эффекты в эндо- и миометрии как на прегравидарном этапе, так и во время беременности [65, 66]. Следует отметить, что кровотечение из половых путей, так же как и воспалительная реакция слизистой влагалища и шейки матки, не нарушает всасывание микронизированного прогестерона и не является противопоказаниями для его применения.
Дидрогестерон является ретропрогестероном, который структурно и фармакологически близок эндогенному гормону. Его получают путем ультрафиолетовой обработки прогестерона, что в 2 раза повышает его биодоступность. После перорального приема дидрогестерон метаболизируется в печени и превращается в единственный активный метаболит 20-дигидродидрогесте-рон. Он высокоселективен к прогестероновым рецепторам, поэтому не обладает андрогенными, эстрогенными и глюкокортикоидными свойствами [63]. В то же время, несмотря на высокую биодоступность, влияние дидроге-стерона на секреторную трансформацию эндометрия при подготовке к беременности уступает вагинальному микронизированному прогестерону. Вагинальный прогестерон обеспечивает адекватную секреторную трансформацию эндометрия в 83% случаев, тогда как дидрогестерон - всего в 17% [66]. Недостаточно подготовленный эндометрий снижает вероятность имплантации и сохранения беременности. Поэтому препаратом выбора при подготовке к беременности считается микронизи-рованный прогестерон. Большинство практикующих врачей в клиниках, осуществляющих экстракорпоральное оплодотворение (408 центров в 82 странах), при использовании ВРТ подавляющему большинству (77%) своих пациенток назначают именно вагинальную форму прогестерона [67].
Другие синтетические прогестагены (левонорге-стрел, дезогестрел, дроспиренон и др.), входящие в состав гормональных контрацептивов и заместительной менопаузальной терапии, при беременности не применяются [63]. Широко используемые ранее внутримышечные инъекции масляного раствора 17-оксипрогестерона капроата (17-ОПК) также не рекомендуются беременным.
Проведенные в последние годы исследования показали неэффективность 17-ОПК как в профилактике, так и лечении угрозы прерывания беременности [68-70]. Более того, с ним ассоциируют увеличение частоты самопроизвольных выкидышей, сверхранних преждевременных родов, перинатальной смертности и гестационного диабета [70, 71].
Рутинный прием прогестерона во вторую фазу МЦ до наступления беременности и на протяжении первых 8-10 нед. после зачатия рекомендуется всем женщинам с привычным невынашиванием в анамнезе
Длительность применения прогестерона
Рутинный прием прогестерона во вторую фазу МЦ до наступления беременности и на протяжении первых 8-10 нед. после зачатия рекомендуется всем женщинам с привычным невынашиванием в анамнезе [1, 2].
Количество МЦ с прогестероновой поддержкой люте-иновой фазы не ограничено и определяется индивидуально. После наступления беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе рекомендуется продолжать прием прогестерона не менее 8-10 нед. [1, 2]. Систематический обзор 14 исследований с участием 2 158 женщин с привычным невынашиванием в анамнезе показал достоверное снижение риска повторной потери беременности после периконцепционного применения прогестерона при отсутствии различий в частоте побочных явлений со стороны матери и плода в сравнении с плацебо или отсутствием лечения [72]. Метаанализ A. Coomarasamy et aL. [73], объединивший 225 беременных с привычным невынашиванием в анамнезе, также продемонстрировал высокую эффективность (ОР 0,46; 95% ДИ 0,23-0,93) в снижении частоты повторного выкидыша профилактического применения прогестерона в I триместре.
В то же время опубликованные в 2015 г. результаты обследования 1 568 беременных с тремя и более выкидышами в анамнезе показали неэффективность профилактической прогестероновой поддержки, начатой после клинической диагностики беременности, которая, как правило, происходит между 3 и 6 нед. после зачатия. Отсутствие прегравидарного этапа в прогестероновой профилактике не снижает частоту повторного выкидыша в сравнении с плацебо [74]. Из полученных данных можно заключить, что наиболее значима прогестероно-вая поддержка в период прегравидарной подготовки. Полноценная секреторная трансформация эндометрия, обеспечиваемая применением вагинального прогестерона, и инвазия трофобласта с последующим формированием адекватно функционирующей плаценты является основным предиктором благоприятного течения и исхода беременности. Без прегравидарной подготовки рутинное профилактическое применение прогестерона на ранних сроках беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе не снижает акушерские потери.
В противоположность этим данным терапевтическое использование прогестерона при угрозе прерывания в ранние сроки беременности значительно улучшает ее прогноз, о чем свидетельствует целый ряд опубликованных в последние годы метаанализов и кокрейновских обзоров [75-77].
II. ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА ЖЕНЩИН С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМИ РОДАМИ В АНАМНЕЗЕ
Значимость проблемы преждевременных родов определяется не только потерей желанной беременности, но и неблагоприятными перинатальными исходами. При частоте преждевременных родов около 10% от общего числа родов с ними ассоциировано % перинатальных смертей и большинство случаев неонатальных заболеваний, которые впоследствии приводят к серьезным физическим, психологическим и экономическим затратам [78].
Отмечается выраженная зависимость между преждевременными родами в анамнезе и преждевременными родами при последующей беременности. Оцениваемый риск составляет 22,5%, что в 2,5 раза выше в сравнении с отсутствием преждевременных родов в анамнезе [79]. Поэтому основная цель прегравидарной подготовки - это профилактика повторных преждевременных родов. Наряду с общими изложенными выше рекомендациями, наиболее важными в этом отношении считаются:
1. Предупреждение беременности после 35 лет, которая ассоциирована с высокой частотой перинатальных и акушерских осложнений, в т. ч. увеличением риска материнской смертности, пороков развития и хромосомных аномалий у плода [80].
2. Соблюдение интергенетического интервала (периода между зачатием и предыдущими родами) не менее 18 мес. По данным популяционных и рандомизированных исследований, короткий промежуток (<18 мес.) между беременностями значительно повышает риск преждевременных родов, низкого веса при рождении, материнской и неонатальной заболеваемости, врожденных аномалий у плода и перинатальной смертности [17, 81-83].
Анализ результатов метаанализов и рандомизированных клинических исследований показывает, что для профилактики повторных преждевременных родов неэффективны: усиленный антенатальный уход, госпитализация, постельный режим, применение мультивитаминных комплексов и белково-энергетических добавок [84, 85].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Актуальность проблемы невынашивания беременности определяется ее полиэтиологичностью и вследствие этого отсутствием универсальных алгоритмов по предотвращению повторных неблагоприятных исходов. Как показывает анализ многочисленных международных исследований, безальтернативный путь снижения акушерских и перинатальных осложнений у таких женщин - прегравидарная подготовка. Только преконцеп-ционное выявление и коррекция всех возможных фак-
торов риска (образа жизни, питания, вредных привычек, соматических и гинекологических заболеваний) с обязательной дотацией фолиевой кислоты обеспечивают наступление беременности в период максимального здоровья и значительно улучшают ее прогноз. У женщин
с привычным невынашиванием и/или преждевременными родами в анамнезе дополнительная прогестеро-новая поддержка прегравидарного этапа и первых 10 нед. беременности достоверно снижает риск повторных потерь беременности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Berghella V. Early pregnancy loss: in book Obstetric Evidence Based Guidelines. Second Edition. New York: CRC Press, 2012: 142-149.
2. Howard JA. Carp. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Second edition. New York: CRC Press; 2015: 1-16.
3. American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012, 98(5): 1103-11.
4. Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril, 2010, 93: 1234-43.
5. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014: 62-104.
6. Lathi RB, Gray Hazard FK, Heerema-McKenney A et al. First trimester miscarriage evaluation. Semin Reprod Med, 2011: 29: 463-9.
7. Berghella V. Preconception care: in book Obstetric Evidence Based Guidelines. 2nd Edition. Ed. by Berghella V. 2012: 1-11.
8. Jack BW, Culpepper L, Babcock J et al. Addressing preconception risks identified at the time of a negative pregnancy test: a randomized trial. J Fam Pract, 1998, 47: 33-38.
9. Rumbold A, Middleton P, Pan N, Crowther CA. Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 1: CD004073.
10. Ota E, Hori H, Mori R et al. Antenatal dietary education and supplementation to increase energy and protein intake. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 6: CD000032.
11. Lund M, Kamper-Jürgensen M, Nielsen HS et al. Prognosis for live birth in women with recurrent miscarriage: What is the best measure of success? Obstet Gynecol, 2012, 119: 37-43.
12. Boue A, Gallano P. A collaborative study of the segregation of inherited chromosome structural arrangements in 1356 prenatal diagnoses. Prenat Diagn,, 1984, 4: 45-67.
13. Grati FR, Barlocco A, Grimi B et al. Chromosome abnormalities investigated by non-invasive prenatal testing account for approximately 50% of fetal unbalances associated with relevant clinical phenotypes. Am J Med Genet A, 2010, 152A: 1434-42.
14. Carp HJA, Feldman B, Oelsner G et al. Parental karyotype and subsequent live births in recurrent miscarriage. Fertil Steril, 2004, 81: 1296-301.
15. Werner M, Reh A, Grifo J et al. Characteristics of chromosomal abnormalities diagnosed after spontaneous abortions in an infertile population. J Assist Reprod Genet, 2012, 29: 817-20.
16. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Katano K et al. Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2012, 27: 2297-303.
17. Chen I, Jhangri GS, Chandra S Relationship between interpregnancy interval and congenital anomalies. Am J Obstet Gynecol, 2014, 210(6): 564.e18.
18. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Katano K et al. Uterine anomaly and recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med, 2011, 29: 514-21.
19. Jaslow CR, Kutteh WH. Effect of prior birth and miscarriage on the prevalence of acquired and
congenital uterine anomalies in women with recurrent miscarriage: A cross-sectional study. Fertil Steril, 2013, 99: 1916-22.
20. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: A systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol, 2010, 115: 1256-62.
21. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med, 1997, 337: 148-53.
22. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. The Cochrane Database of Systemic Reviews, 2006: CD000112.
23. Hutton B, Sharma R, Fergusson D et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: A systematic review. BJOG, 2007, 114: 134-42.
24. Silver R, Zhao Y, Spong Y et al. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications. Obstet Gynecol, 2010, 115: 14-20.
25. Said JM, Higgins J, Moses E et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol, 2010, 115: 5-13.
26. Virkus RA, Lokkegaard E, Lidegaard O et al. Risk Factors for Venous Thromboembolism in 1.3 Million Pregnancies: A Nationwide Prospective Cohort. PLoS ONE, 2014, 9(5): e96495.
27. Lockwood C, Wendel G, Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Practice bulletin no. 124: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol, 2011, 118: 730-40.
28. Airoldi JA. Inherited thrombophilia: in book Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines. 2nd Edition. Ed. by Berghella V. 2012: 207-2014.
29. American College of Obstetricians and Gynecologists Inherited thrombophilias in pregnancy. Practice bulletin No. 113. Obstet Gynecol, 2010, 116: 212-222.
30. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Am J Clin Nutr, 2000,71: 962-968.
31. Wang X, Oin X, Demirtas H, Li J et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 1876-82.
32. Penta M, Lukic A, Conte MP et al. Infectious agents in tissues from spontaneous abortions in the first trimester of pregnancy. New Microbiol, 2003, 26: 329-37.
33. Bothuyne-Oueste E et al. Is the bacterial vaginosis risk factor of prematurity? Study of a cohort of 1336 patients in the hospital of Arras. J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2012, 41(3): 262-270.
34. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М.: Триада-Х, 2004. 176 с.
35. Colao A et al., Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. Clinical Endocrinology, 2008, 68: 66-71.
36. Melmed F et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM, 2013.
37. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ). Гиперпролактинемия, 2013.
38. Poppe K, Velkeniers B, GLinoen D. Thyroid disease and female reproduction. Clin Endocrinol, 2007, 66: 309-21.
39. Soldin OP, Chung SH, Colie C. The Use of TSH in Determining Thyroid Disease: How Does It Impact the Practice of Medicine in Pregnancy? J Thyroid Re, 2013: 148-157.
40. Melamed N, Hod M. Perinatal mortality in pregestational diabetes. Int J Gynaecol Obstet. 2009, 104: S20-4.
41. Ramin N, Thieme R, Fischer S et al. Maternal diabetes impairs gastrulation and insulin and IGF-I receptor expression in rabbit blastocysts. Endocrinology, 2010, 151: 4158-67.
42. Gutaj P, Zawiejska A, Wender-Ozegowska E et al. Maternal factors predictive of first-trimester pregnancy loss in women with pregestational diabetes. Pol Arch Med Wewn, 2013, 123: 21-8.
43. Maryam K, Bouzari Z, Basirat Z et al. The comparison of insulin resistance frequency in patients with recurrent early pregnancy loss to normal individuals. BMC Res Notes, 2012, 5: 133.
44. Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State Clinical Review: Guide to the Best Practices in the Evaluation and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome. Part 2. Endocr. Pract., 2015, 21(12): 1415-1426.
45. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению): Клинические рекомендации (протокол лечения). М.: Минздрав России, 2015. 22 с.
46. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome December 3-5, 2012. 2012. Bethesda, Maryland: National Institutes of Health, 2012. 14 p.
47. Oi О et al. Association of methylenetetrahydro-folate reductase gene polymorphisms with polycystic ovary syndrome. Chin. J. Med. Genet., 2015, 32(3): 400-404.
48. Chakraborty P, Goswami SK, Rajani S et al. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: Role of hyperhomocysteinemia and insulin resistance. PLoS One, 2013, 8: e64446.
49. Kamenov Z. Ovulation induction with myo-ino-sitol alone and in combination with clomi-phene citrate in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Gynecol Endocrinol. 2015; 31(2): 131-5
50. Lessey DA. Assessment of endometrial receptivity. Fertil Steril, 2011, 96: 522-529.
51. Johnson NP, Hummelshoj L for the World Endometriosis Society Montpellier. Consortium Consensus on current management of endo-metriosis. Hum Reprod, 2013, 28(6): 1552-1568.
52. Wetendorf M, DeMayo FJ. The progesterone receptor regulates implantation, decidualiza-tion, and glandular development via a complex paracrine signaling network. Mol Cell Endocrinol, 2012, 357: 108-18.
53. Bergquist A, Ferno M. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: Comparison of different cycle phases and ages. Hum Reprod, 1993, 8: 2211-7.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
