CC BY
57
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2017
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-10-18 ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.831-02:616.36]-092
Шульпекова Ю.О.1, Павлов Ч.С.1, Дамулин И.В.2
ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕВИЛЬСОНОВСКАЯ ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ КАК ОСОБАЯ ФОРМА ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
'Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета «Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова», г. Москва, Россия;
2кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета «Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова», г. Москва, Россия
Цель обзора - охарактеризовать особую форму персистирующей печеночной энцефалопатии (ПЭ), обозначаемую в литературе «приобретенной невильсоновской гепатоцеребральной дегенерацией» (НД); рассмотреть современные представления о патогенезе этого расстройства и особенности клинических проявлений.
При хронических заболеваниях печени и портокавальном шунтировании могут развиваться неврологические нарушения в виде экстрапирамидных расстройств, которые в значительной мере напоминают таковые при болезни Вильсона-Коновалова. Эти симптомы носят устойчивый характер и могут сопровождаться прогрессирующими нарушениями в когнитивной и эмоциональной сфере. Учитывая их патогенетическую связь с заболеваниями печени и/или портокавальным шунтированием, такие проявления можно отнести к ПЭ типов В/С с персистирующим течением (по классификации типов ПЭ 1998 г.). Особенности течения - с наличием двигательных и когнитивных расстройств в отсутствие явных нарушений сознания (вне «наложения» эпизодической ПЭ) дают основания рассматривать такой вариант ПЭ как особую форму поражения нервной системы. В клинико-экспериментальных работах установлено, что развитие экстрапирамидной симптоматики может быть обусловлено избыточным отложением марганца (Mn) в подкорковых структурах (бледный шар, скорлупа и др.). Mn оказывает самостоятельное повреждающее действие на астроглию, в сочетании с гипераммониемией способствует возникновению дисбаланса между возбуждающими и тормозящими медиаторами в подкорковых ядрах. По данным магнитно-резонансной томографии, при НД определяется гиперинтенсивность подкорковых ядер, хотя подобные изменения не являются высокоспецифичными для этой формы энцефалопатии. НД следует дифференцировать прежде всего с болезнью Вильсона-Коновалова, а также с другими заболеваниями, проявляющимися экстрапирамидной симптоматикой, включая случаи так называемого марганцевого паркинсонизма, связанного с профессиональной или эфедроновой интоксикацией. Традиционные методы медикаментозной терапии ПЭ в лечении этого расстройства практически неэффективны. Успешная трансплантация печени ведет к разрешению психоневрологической симптоматики и исчезновению изменений базальных ядер по данным методов нейровизуализации.
Приобретенную НД вполне правомочно рассматривать как особую форму поражения ЦНС, наблюдающуюся при хронических заболеваниях печени и портокавальном шунтировании и отличающуюся по патогенезу, течению и прогнозу от других форм ПЭ. Однако на сегодняшний день диагностические критерии этого расстройства не разработаны.
Ключевые слова: печеночная энцефалопатия; приобретенная невильсоновская гепатоцеребральная дегенерация; экстрапирамидная система; марганец; глутамат.
Для цитирования: Шульпекова Ю.О., Павлов Ч.С., Дамулин И.В. Приобретенная не-вильсоновская гепатоцеребральная дегенерация как особая форма персистирующей печеночной энцефалопатии. Неврологический журнал 2017; 22 (1): 10-18 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-10-18. Для корреспонденции: Шульпекова Юлия Олеговна - канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Адрес: г. Москва, ул. Погодинская, д.1, стр. 1. E-mail: Juliash@ mail333.com
Shupelkova Yu.O.1, Pavlov Ch.S.1, Damulin I.V.2
ACQUIRED NON-WILSON'S HEPATOCEREBRAL DEGENERATION AS SPECIAL FORM OF PERSISTENT HEPATIC ENCEPHALOPATHY
1 The department of Propaedeutics of Internal diseases of General medicine Unit, I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow;
2The department of nervous diseases and neurosurgery, I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, Russia
Purpose: to describe the special form of persistent hepatic encephalopathy (HE) mentioned in literature as acquired nonWilson s hepatocerebral degeneration; to review modern aspects of pathogenesis and clinical symptoms. Chronic liver diseases and portocaval shunt may cause extrapyramidal symptoms as in Wilson-Konovalov disease. These symptoms are persistent non-reversible and associated with progressive cognitive and affective disorders. Taking into account the pathogenetic relation between liver diseases and/or portocaval shunt such symptoms can be considered as HE type B/C with persistent course (according classification of HE, 1998). The special features of course with movement and cognitive disorders and without evident impairment of consciousness permit to consider this type of HE as special form of nervous system lesion. Clinical and experimental studies show that the development of extrapyramidal symptoms is caused by manganese overload of subcortical structures (pale globe, putamen et al). Manganese impact on asrtoglia (spider cells) in combination with hyperammoniemia contributes to misbalance between exiting and inhibitory mediators in subcortical ganglia. MRI in non-Wilson's degeneration
REVIEWS
reveals hyperintensive subcortical ganglia although such features are not specific only for this type of encephalopathy. Non-Wilson s degeneration must be differenced from Wilson-Konovalov disease and other extrapyramidal diseases such as "manganese parkinsonism" caused by professional or ephedrine intoxication. Traditional medicines are practically inefficient in the treatment of this disorder. Successful liver transplantation leads to regress ofpsychoneurological symptoms and basal ganglia lesions according MRI control.
Acquired non-Wilson's degeneration may be considered as special form of central nervous system disorder caused by chronic liver disorders or portocaval shunt, the pathogenesis, cause and prognosis ofwhich differfrom otherforms of HE. But nowadays diagnostic criteria of this disease are not worked out.
Keywords: hepatic encephalopathy, acquired non-Wilson's hepatocerebral degeneration, extrapyramidal system, manganese, glutamate.
For citating: Shupelkova Yu.O., Pavlov Ch.S., Damulin I.V. Acquired non-Wilson's hepatocerebral degeneration as special form of persistent hepatic encephalopathy. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2017; 22 (1): 10-18 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2017-22(l)-10-18.
For correspondence: Shupelkova Yulia Olegovna - MD, Assistant Professor of the department of Propaedeutics of Internal diseases of General medicine Unit, I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, Pogodinskaya str. 1, bui.1, E-mail: [email protected] Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 08.12.16 Accepted 09.01.17
Под печеночной энцефалопатией (ПЭ) подразумевают комплекс потенциально обратимых нарушений функций центральной нервной системы (ЦНС), неврологических и психических, возникающих на фоне острых или хронических заболеваний печени и/или портокавального шунтирования. Проявления ПЭ объединяют когнитивные расстройства, нарушения сознания и расстройства в двигательной и эмоциональной сфере, которые могут быть клинически явными или протекать субклинически. Специфичных для ПЭ проявлений не установлено, и диагностика этого синдрома подразумевает установление патологии печени с выраженной декомпенсацией функции и/или наличием выраженных портокавальных шунтов, а также исключение других неврологических и психических заболеваний со сходной симптоматикой.
Степень тяжести ПЭ оценивают по классификации West-Haven, в которой выделены 0 (минимально выраженная ПЭ), I, II, III и IV стадии. В связи с некоторой неопределенностью переходов между стадиями в последние годы стала также применяться видоизмен-ная классификация ISHEN, в которой минимальная ПЭ и I стадия по West-Haven соответствуют «скрытой ПЭ».
В 1998 г. на 11-м Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе выделены 3 типа ПЭ - А, В, С в соответствии с фоновым состоянием печени и особенностями течения (см. таблицу) [1].
Проявления острой и эпизодической ПЭ носят «общемозговой» характер и отражают острое нарушение деятельности ЦНС на фоне метабо-
Типы печеночной энцефалопатии
Тип Условия Категория Подкатегория
развития по особенностям течения
А (англ. Acute) В (англ. Bypass) При острой печеночной недостаточности При шунтировании (без болезни печени) Эпизодическая Персистирующая Минимальная
С (англ. Cirrhosis) При циррозе печени Эпизодическая Персистирующая Прогрессирующая Спонтанная Рецидивирующая Легкая
Тяжелая
Зависимая от лечения Минимальная -
Liver encephalopathy types
Type Causes Category Subcategory
disease course
А (Acute) Acute liver insufficiency - -
В (Bypass) Shunt (without liver disease) episodic Persistent minimal
С (Cirrhosis) Liver cirrhosis episodic Progressive spontaneous
Persistent minimal recurrent mild severe dependent on treatment
ОБЗОРЫ
лических расстройств. ПЭ типа А развивается на фоне острой печеночной недостаточности, тогда как эпизодическая ПЭ типа В и С связана с острой декомпенсацией функции печени на фоне хронической печеночной недостаточности, в том числе под воздействием провоцирующих факторов.
Нарушения со стороны ЦНС при этих формах ПЭ выражаются в развитии спутанности сознания, делириозного состояния, гиперрефлексии и миокло-ний (включая астериксис), мышечной ригидности и атонии на стадии комы. При успешном лечении симптоматика может быть обратима.
О персистирующей ПЭ правомочно говорить, если возникшие психоневрологические симптомы сохраняются более 2 нед. К этой категории формально можно отнести и минимальную ПЭ. Природа и закономерности течения персистирующей ПЭ изучены недостаточно хорошо; отмечено, что риск ее развития нарастает по мере повторения атак эпизодической ПЭ.
При персистирующей ПЭ даже в отсутствие провоцирующих факторов могут сохраняться нарушения в двигательной, когнитивной и эмоциональной сферах, которые имеют значительное сходство с проявлениями болезни Вильсона-Коновалова. Самое клинически яркое из них - наличие экстрапирамидной симптоматики. Данный симптомокомплекс в литературе фигурирует как «приобретенная невиль-соновская гепатоцеребральная дегенерация» (ИД), хотя этот термин пока не утвержден в официальной классификации ПЭ.
Наличие персистирующих симптомов не исключает также «наложения» тяжелой эпизодической ПЭ.
В некоторых работах упоминают наличие субклинических экстрапирамидных симптомов у пациентов с минимальной ПЭ преимущественно в виде брадикинезии, которые выявляют при тщательном исследовании [2, 3]. Можно предположить, что существует некий континуум персистирующей ПЭ с поражением экстрапирамидной системы от латентных до клинически явных форм.
По мнению некоторых экспертов, в классификации типов ПЭ НД заслуживает выделения в отдельную рубрику [1].
Помимо нарушений функций головного мозга, НД может также приводить к развитию миелопатии.
Распространенность ИД при циррозе печени, по оценкам разных авторов, существенно варьирует от 0,8 до 8%, что, по-видимому, объясняется отсутствием строгих диагностических критериев и неоднородностью групп обследованных [4, 5]. Результаты исследования, в котором частота выявления экстрапирамидных симптомов при циррозе печени достигала 89% [6], представляются парадоксальными. Возможно также, что на стадии скрытой ПЭ по классификации КНЕК симптомы ИД распознаются не во всех случаях.
Судя по публикациям, интерес к проблеме ИД пробудился в 60-е годы прошлого столетия. В одной из первых работ приводили описание 27 пациентов с характерной клинической картиной; было отмечено,
что неврологические проявления отчетливо не связаны с повышением уровня аммиака [7]. В последние годы число наблюдений случаев ИД заметно выросло, появились исследования, специально посвященные этой форме ПЭ [4, 5]. Однако к настоящему времени еще не накоплено достаточно материала, на основании которого можно было бы однозначно судить о связи ИД с этиологией заболевания печени и предикторах ее развития. Описанные случаи, которые авторы расценивают как проявления ИД, наблюдают и при других заболеваниях печени - при вирусном, сочетанном алкогольно-вирусном поражении печени, циррозе в исходе неалкогольного стеатогепатита, криптогенном циррозе печени [4, 8-12].
При анализе 1000 историй болезни пациентов с циррозом печени и картиной ИД был сделан вывод, что в качестве основного фактора риска развития этой формы ПЭ следует рассматривать портосистем-ное шунтирование [4]. Еще один возможный предиктор - неоднократные эпизоды ПЭ в анамнезе; однако нельзя исключить, что в начале своего развития ИД имеет перемежающееся течение [13, 14].
Особенности клинических проявлений НД
Под ИД подразумевают специфическое сочетание устойчиво сохраняющихся когнитивных и экстрапирамидных расстройств, а также изменений психики, которые развиваются у пациентов с циррозом печени/портокавальными шунтами и патогенетически связаны с этими состояниями [4]. Это отличает ИД от эпизодической и «острой на фоне хронической» ПЭ.
Двигательные нарушения могут быть представлены акинезией, ригидностью, тремором покоя, посту-ральным тремором, хореоатетозом. Ранним симптомом может быть брадикинезия нередко в сочетании с дизартрией и дисфонией, что существенно снижает качество жизни пациентов и их способность к труду (даже при сохранении когнитивных функций). Также отмечают изменения почерка по типу микрографии.
В некоторых работах описана мозжечковая атаксия, которая, по мнению авторов, может выступать как компонент картины ИД [4, 9, 15, 16]. В этих работах специально не оценивали возможный вклад употребления алкоголя в поражение мозжечка, поэтому трудно с уверенностью относить мозжечковую атаксию к проявлениям собственно персистиру-ющей ПЭ.
Описаны случаи, когда первыми проявлениями ИД были остро возникшие дизартрия, дизартрия, диплопия и птоз в сочетании с атаксией, что вначале вызвало подозрения о развитии инсульта. В приведенных примерах авторы исключают связь неврологической симптоматики с другими заболеваниями нервной системы, а также энцефалопатией Гайе-Вернике, объясняя ее персистирующей ПЭ на фоне цирроза печени [9, 11]. Подчеркивается устойчивое сохранение симптомов со стороны ЦИС после 1-й манифестации. При этом типичные для ИД неврологические расстройства подчас выступают как первое проявление цирроза печени [10].
Когнитивная дисфункция при НД характеризуется нарушением регулирующих функций, симптомами, свидетельствующими о поражении передних отделов головного мозга (лобных долей) или связей лобных долей с базальными ганглиями (расстройства внимания, способности к сосредоточению, снижение скорости психомоторных реакций, интеллекта), нарушениями памяти, а также расстройствами в других когнитивных сферах (зрительно-пространственная агнозия, дисфазии). Все эти нарушения свидетельствуют о выраженном поражении головного мозга и в конечном итоге могут формировать картину так называемой печеночной деменции.
Для НД типичны апатия и повышенная сонливость. У подобных больных описаны депрессия и обсессивно-компульсивные расстройства, которые, вероятно, следует рассматривать как одну из составляющих клинической картины НД [17]. Для болезни Вильсона-Коновалова характерны навязчивость, а также импульсивные и агрессивные реакции, фобии, параноидальные расстройства. К сожалению, аспект эмоциональных нарушений при персистирующей ПЭ специально не изучали.
При выраженном портосистемном шунтировании персистирующая ПЭ (и как вариант НД) может сочетаться с развитием медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза, связанного с ми-елопатией [18]. В некоторых наблюдениях, помимо парапареза, в рамках миелопатии описаны также нарушения чувствительности и тазовые расстройства. После хирургического формирования портосистем-ных шунтов проявления миелопатии развиваются в среднем спустя 16 мес (при полных шунтах) и 5 лет (при парциальных шунтах); проявления ПЭ обычно предшествуют поражению спинного мозга [19-21].
В силу особенностей течения многие авторы выделяют НД как особую форму поражения ЦНС при циррозе печени. Это не исключает, что при воздействии провоцирующих факторов, а иногда и спонтанно на фоне НД может развиваться эпизодическая ПЭ [12].
Выявление экстрапирамидных расстройств у пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями печени не следует рассматривать как простое «наложение» отдельно существующей неврологической патологии на хроническое заболевание печени. Как показали популяционные исследования, общая распространенность экстрапирамидных расстройств в популяции составляет порядка 0,1% (по обращаемости) и 0,3-0,5% (по данным сплошного скрининга), а это как минимум в 2 раза меньше частоты экстрапирамидных расстройств у больных с циррозом пече-ни/портокавальным шунтированием (см. выше).
На развитие НД могут повлиять такие факторы, как повышенное содержание металлов в пище, активность антиоксидантных систем, употребление алкоголя. В ходе полногеномного поиска ассоциаций описаны полиморфизмы генов при различных заболеваниях экстрапирамидной системы, однако при НД генетическую предрасположенность специально не изучали [22].
REVIEWS
В одной из недавних работ, в которую были включены отобранные случайным образом 143 пациента с циррозом печени различной этиологии, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства выявили в 58% случаев (интенционный тремор у 37,1% пациентов, брадикинезию у 29,4%, другие паркинсони-ческие нарушения у 10,5%, постуральный тремор у 6,3% больных). Частота коррелировала с оценкой по шкале Child-Pugh. Было показано, что наличие ПЭ и алкогольного поражения печени - два независимых фактора, которые предсказывают риск развития двигательных расстройств при циррозе печени в отсутствие болезни Вильсона-Коновалова (для ПЭ отношение шансов (ОШ) = 13,65,p < 0,001, для алкогольного цирроза ОШ = 6,41, p < 0,05) [23].
Патогенез НД
В происхождении НД ведущую роль отводят поражению подкорковых ядер, связанному с избыточным отложением марганца (Mn) [1, 4, 24]. В поддержку этой гипотезы выступает весьма значительное сходство симптомов НД с проявлениями других заболеваний с повышенным накоплением металлов в подкорковых ядрах - болезни Вильсона-Коновалова, профессиональной интоксикации марганцем (манганизма), эфедроновой энцефалопатии, нейро-дегенеративных заболеваний с повышенным накоплением железа (Fe) [25, 26].
Условиями для накопления и одновременно реализации патогенного действия Mn, по всей видимости, служат гипераммониемия и развитие воспалительных изменений в ЦНС.
Обмен Mn при заболеваниях печени и портока-вальном шунтировании может претерпевать изменения. Mn попадает в организм в составе вдыхаемых частиц и с пищей. Поступающий с воздухом Mn проникает через аэрогематический барьер, а также заглатывается с отделяемым бронхов. Биодоступность Mn зависит от размера вдыхаемых частиц, состояния легочных макрофагов, шунтирования легочного кровотока [27, 28]. Всасывание Mn в кишечнике, по-видимому, происходит с участием транспортных систем абсорбции Fe. В условиях дефицита Fe абсорбция Mn и его накопление в ЦНС повышаются [28, 29], что может оказаться весьма значимым при циррозе печени с кровопотерей. Печень экскретиру-ет Mn в желчь; эта функция зависит от связи Mn с белками плазмы. Связь Mn+3 с трансферрином прочная, в таком случае его период полувыведения значительно длиннее по сравнению с таковым для Mn+2, взаимодействующего с а2-макроглобулином и альбумином. У здорового человека в организме задерживается 4% Mn и менее. Этот элемент, как медь (Cu) и Fe, служит активатором различных ферментов.
Отложение Mn в ЦНС при циррозе печени можно объяснить хроническим портокавальным шунтированием и нарушением выведения c желчью (по аналогии с задержкой Cu при болезни Вильсона-Коновалова).
К сожалению, нет данных о вкладе Mn в повреждение самой печени особенно при холестатических болезнях.
ОБзОРЫ
Мп проникает в клетки головного мозга через ге-матоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также из цереброспинальной жидкости [30]. В его переносе участвуют трансферринзависимый и нетрансферрин-за-висимый механизмы. В 1-м случае наблюдается конкуренция транспорта Мп и Fe. Во 2-м - транспорт осуществляется переносчиком бивалентных метал-лов-1 фМТ1), вольтажзависимыми и депозависи-мыми Са2+-каналами с участием глутаматергических NМDA-рецепторов. При этом необходимы внешние сигналы - деполяризация мембран нейронов, действие агонистов, вызывающих выброс Са2+ из депо, или избыточный выброс глутамата. В клетках Мп накапливается преимущественно в митохондриях [27, 31].
Как показало одно из исследований, содержание Мп в крови повышено более чем у 50% пациентов с циррозом печени и особенно значительно при наличии естественных или искусственных портокаваль-ных шунтов [32]. К сожалению, в данной работе не сопоставляли данные изменения с психоневрологическими нарушениями. У части пациентов с ИД содержание Мп в крови и цереброспинальной жидкости было повышено в несколько раз [24, 32].
Базальные ядра, где преимущественно накапливается Мп (хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар, черное вещество и субталамические ядра), исходно характеризуются повышенным содержанием Fe, и именно в них происходит аномальное отложение Си при болезни Вильсона-Коновалова и Fe при наследственном гемохроматозе и других наследственных заболеваниях [33]. Интересно заметить, что при хроническом воздействии Мп в базальных ганглиях экспериментальных животных одновременно повышается содержание Си [34]. Вопрос о том, почему избыточное отложение этих металлов происходит преимущественно в подкорковых образованиях, остается открытым. Проблема заключается в недостаточном понимании механизмов регуляции обмена металлов в разных отделах ЦИС. Одно из возможных объяснений - тесный контакт подкорковой системы с цереброспинальной жидкостью, содержание металлов в которой существенно выше такового в крови [35].
В серии наблюдений описана роль гомозиготной мутации гена SLC30A10, кодирующего структуру переносчика Мп, в развитии картины, напоминающей ИД [36].
В астроцитах содержится 80% марганца. В условиях избыточного накопления может проявляться его прямое повреждающее воздействие, а также опосредованное - через нарушение баланса возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров.
Прямое повреждающее действие предположительно реализуется за счет окислительного стресса, вызывающего гибель астроцитов и нейронов с развитием воспалительных изменений [27, 37, 38]. Избыточное отложение Мп в базальных ганглиях связано с уменьшением числа нейронов [24, 32, 39].
Действие Мп не следует рассматривать в отрыве от действия Fe и Си. Мп вызывает сдвиг реакции
Фентона ^е2+^е3+) в сторону образования высоко-реактогенной формы Fe2+. Возможно, Мп провоцирует окислительный стресс именно в базальных ганглиях, где содержание металлов особенно высокое; черное вещество также отличается высокой концентрацией легко окисляющихся дофамина и липидов [38, 40]. Степень повреждения может зависеть от состояния фагоцитов нервной ткани - микроглии, содержащей нейтрализующий Fe2+ Ь-ферритин [41].
Другая сторона патогенного действия Мп - нарушение баланса нейротрансмиттеров, в обмене которых этот металл, как и Си, играет важную роль. В одном из последних обзоров по проблеме ПЭ делают акцент на сочетанном действии аммиака, Мп и провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6, ТNFa) на изменение баланса возбуждающих и тормозящих влияний в пользу преобладания последних [42].
Есть данные, свидетельствующие о том, что аммиак и Мп оказывают синергичное действие на периферические митохондриальные бензодиазепино-вые рецепторы астроцитов, регулирующие поступление холестерина в митохондрии. При повышенном поступлении холестерина возрастает скорость образования нейростероидов. Последние (в частности, аллопрегнанолон) выступают в роли агонистов ГАМК-рецепторов и антагонистов серотониновых рецепторов 3-го типа, что определяет относительное преобладание тормозящих влияний, связанных с повышением ГАМК-ергических влияний [43, 44]. Кроме того, в астроцитах альцгеймеровского типа II активность периферических бензодиазепиновых рецепторов значительно повышена, что косвенно свидетельствует об активном образовании нейросте-роидов [45].
В астроцитах Мп в физиологической концентрации регулирует активность глутаминсинтетазы - специфического для этих клеток фермента, превращающего глутамат в глутамин. При высоком содержании Мп активность глутаминсинтетазы снижена [44]. Кроме того, нарушаются структурно-функциональные связи астроглии и нейронов, снижается функция переносчиков глутамина и глутама-та, аспартата и ГАМК [46]. Вследствие нарушения захвата глутамата его внеклеточная концентрация растет и создаются условия для развития эксайто-токсичности.
В экспериментальных условиях при умеренно повышенном содержании Мп отмечают дисфункцию и апоптоз дофаминергических нейронов черного вещества, признаки окислительного стресса и активации микроглии [39, 41].
Как Си2+, так и Мп2+ блокируют инотропные глу-таматергические NМDA-рецепторы, что особенно ярко выражено в присутствии ко-агонистов этих рецепторов глутамата и глицина. Таким образом, можно заключить, что воздействие Мп2+ и/или Си2+ на NМDA-рецепторы препятствует возбуждающей глутаматергической стимуляции [47].
Если патогенетическая роль марганца при ИД изучена достаточно подробно, то влияние гиперам-мониемии и нейровоспалительных процессов зна-
чительно хуже (как и при болезни Вильсона-Коновалова). Очень интересны результаты серии экспериментов на крысах, в которых изучали механизмы развития гипокинезии в условиях портосистемного шунтирования [48-50]. В этих работах показано, что происходят подавление глутаматных переносчиков в черном веществе, накопление этого медиатора во внеклеточном пространстве и чрезмерная активация глутаматергических метаботропных рецепторов, что «по цепи» ведет к нарастанию содержания ГАМК в гипоталамусе, снижению выделения глутамата в коре головного мозга и развитию гипокинезии [48]. Кроме того, возможно появление альтернативных путей регуляции двигательной активности на уровне подкорковых ядер - в обход бледного шара. При этом введение дофамина не оказывает корригирующего действия на гипокинезию, что можно объяснить отсутствием влияния со стороны черного вещества на бледный шар в альтернативном пути [49]. Наконец, назначение ибупрофена восстанавливает активность переносчиков глутамата в черном веществе, что свидетельствует о вкладе нейровоспалительных процессов в эти нарушения [50].
В основе развития шунтовой миелопатии лежит дегенерация кортикоспинальных трактов в сочетании с диффузными ишемическими изменениями в сером веществе спинного мозга, причины которых остаются неясными [51].
Среди инструментальных методов в диагностике НД можно применять магнитно-резонансную томографию (МРТ), но лишь как дополнительный метод. При НД визуализируются изменения подкорковых структур, которые весьма сходны с таковыми при болезни Вильсона-Коновалова: симметричная гиперинтенсивность бледного шара и других базальных ганглиев (черной субстанции, хвостатого ядра, скорлупы), а также симметричные ограниченные зоны просветления в области чечевицеобразного ядра на Т1-изображениях. В Т2-режиме определяют симметричное повышение интенсивности сигнала в зубчатом ядре мозжечка [4, 52]. Повышение интенсивности сигнала объясняют парамагнитными свойствами Mn. Однако нельзя рассматривать эти признаки как высоко специфичные именно для НД: гиперинтенсивность бледного шара в режиме Т1 определяют у 30-80% пациентов с циррозом печени, особенно на продвинутой стадии, причем отчасти это может быть обусловлено нарушением экскреции Cu в желчь [1, 5, 6]. Степень гиперинтенсивности сигнала лишь отчасти коррелирует с содержанием Mn в крови при циррозе печени; связь с клинической симптоматикой ПЭ недостаточно изучена [6, 24]. Гиперинтенсивность базальных ганглиев, обусловленная отложением различных элементов, может также отмечаться при их идиопатической кальцификации, нарушениях кальциево-фосфорного обмена, на фоне полного парентерального питания, при гипоксической ише-мической энцефалопатии, нейрофиброматозе I типа, мультисистемной атрофии, а также предшествующем введении соединений гадолиния. Предложено применение так называемого паллидарного индекса,
REVIEWS
отражающего отложение Mn в структурах мозга [53].
Диагностические возможности методов функциональной нейровизуализации при НД недостаточно изучены. На основе обзора работ, посвященных состоянию допаминергических нейронов при профессиональной интоксикации Mn, методами одно-фотонной эмиссионной компьютерной томографии с лигандами переносчика дофамина и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с ^F-ДОФА, можно сделать вывод, что при избыточном отложении Mn в ткани мозга не наблюдается дегенерация допаминер-гических волокон и уменьшение содержания дофамина в черном веществе, но нарушается высвобождение этого медиатора [41, 54]. Однако переносить эти результаты на случаи хронических заболеваний печени с синдромом ПЭ не совсем правомочно, учитывая сложное воздействие различных факторов на головной мозг. Методом ПЭТ можно обнаружить изменения мозгового кровотока и повышение метаболизма аммиака, что ярко проявляется при эпизодической ПЭ, но не при персистирующей форме. Возможности магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике НД не изучены. Учитывая высокую стоимость, методы функциональной нейровизуали-зации применяются лишь в отдельных случаях [1].
Дифференциальная диагностика
Заболевания печени, протекающие с синдромом НД, из-за сходства симптоматики прежде всего необходимо дифференцировать с болезнью Вильсона-Коновалова. Необходимо также исключить наследственный гемохроматоз, при котором могут наблюдаться сходные проявления со стороны ЦНС, а также случаи марганцевого паркинсонизма на фоне профессиональной интоксикации марганцем или эфедроновой наркомании (при изготовлении эфедро-на применяют перманганат калия).
Болезнь Вильсона-Коновалова обычно диагностируют в возрасте до 50 лет, но есть наблюдения ее более поздней манифестации. МРТ-признаки при болезни Вильсона-Коновалова нельзя считать строго специфичными. Для надежного исключения этого заболевания необходимо более углубленное обследование - осмотр роговицы в щелевой лампе (выявление кольца Кайзера-Флейшера), исследование обмена Cu (содержания в плазме, суточной экскреции с мочой) и уровня церулоплазмина, по показаниям - генетическое тестирование. Предложен тест 24-часовой экскреции Cu с мочой после назначения пеницилламина. Как правило, для надежного исключения болезни Вильсона-Коновалова необходимо оценивать эти показатели в комплексе [55].
Исключить наследственный гемохроматоз помогает исследование обмена Fe, генетическое тестирование.
Эфедроновая энцефалопатия развивается при достаточно длительном приеме эфедрона (по данным литературы, от нескольких месяцев) и в начальном периоде характеризуется эмоциональными нарушениями (раздражительностью, сменой настроения), затем появляются быстрая утомляемость, апатия,
ОБЗОРЫ
сонливость. Во 2-й фазе развиваются типичные проявления акинетико-ригидного синдрома. При про-грессировании становятся ярко выраженными явления акинезии и мышечной ригидности. У части пациентов может определяться повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Заподозрить наркоманию позволяют периоды опьянения, характеризующиеся наличием эйфории, тремора, мидриаза и других симпатико-тонических проявлений, сменяющихся через 2-3 ч периодом психической подавленности; могут наблюдаться проявления эфедронового психоза с бредом преследования и отношения. При МРТ в Т1-режиме также определяют гиперинтенсивность бледного шара; этот признак играет вспомогательную роль в диагностике [56].
Необходимо также проводить дифференциальную диагностику и с другими заболеваниями, проявляющимися паркинсонизмом, мозжечковыми расстройствами, когнитивными нарушениями. В частности, необходимо исключать экстрапирамидные расстройства лекарственного и сосудистого происхождения, мультисистемную атрофию и другие ней-родегенеративные процессы, алкогольную дегенерацию мозжечка.
Учитывая высокую распространенность алкогольной болезни, дифференцирование хронической ПЭ с алкоголь-индуцированными формами поражения ЦНС особенно актуально.
При злоупотреблении алкоголем паркинсонизм как самостоятельная форма поражения ЦНС не рассматривается. Однако показано, что алкоголь может подавлять высвобождение дофамина в черном веществе и дофаминзависимую аденилатциклазу в полосатом теле; известно также стимулирующее влияние алкоголя на перекисное окисление. Вероятнее всего, при злоупотреблении алкоголем могут проявляться уже имеющиеся субклинические проявления паркинсонизма.
В дифференциальной диагностике шунтовой ми-елопатии руководствуются принятым алгоритмом исключения другой этиологии спастического пара-пареза, в частности опухолевой, вирусной или алкогольной [19, 21, 57].
Возможности лечения
По опыту экспертов, представивших описания случаев НД, эта форма ПЭ практически не отвечает на общепринятые методы лечения - назначение препаратов, снижающих содержание аммиака, антибиотиков, орнитина, «разветвленных» аминокислот. Наиболее вероятно это объясняется ведущей ролью избыточного отложения Мп в патогенезе заболевания.
В силу немногочисленности соответствующих публикаций и недостаточной изученности проблемы НД остаются неисследованными новые подходы, например эффект курсовой терапии невсасы-вающимися антибиотиками, пробиотиками, антагонистом глутаматергических NМDA-рецепторов мемантином, антиоксидантом ацетилцистеином, противовоспалительными средствами и пр. [42].
Назначение препаратов для лечения паркинсонизма, как правило, не оказывает эффекта [4]; есть лишь отдельные наблюдения достаточно успешного применения леводопы [52]. Неэффективность подобных средств может объясняться формированием альтернативных путей регуляции двигательной активности в головном мозге в обход бледного шара, о чем говорилось выше. При этом черное вещество перестает оказывать влияние на бледный шар.
Перспективным способом лечения НД может стать применение комплексонов, способствующих выведению Мп. Однако назначение этилендиамин-тетрауксусной кислоты, которую используют для лечения профессиональной интоксикации Мп, не дает стойкого и достаточно выраженного эффекта [58], хотя есть наблюдения успешного ее применения наряду с применением других комплексонов - триен-тина [36].
В связи с конкурентной абсорбцией Мп и Fe заслуживает пристального внимания возможность назначения препаратов Fe для профилактики и лечения НД [36].
Неврологические симптомы могут претерпевать быстрое обратное развитие после трансплантации печени [59]. Первая публикация, в которой представлен случай разрешения НД после успешной пересадки печени, относится к 1970 г. [60]; в последующем число подобных наблюдений увеличилось [59, 61]. Авторы описывают пациентов с прогрессирующей НД с выраженными двигательными и когнитивными изменениями, не поддающимися коррекции принятыми в соответствующие периоды времени способами лечения ПЭ. После успешной и неослож-ненной трансплантации печени спустя уже 3 мес после операции и на протяжении последующих 12 мес отмечена достаточно быстрая положительная динамика в виде восстановления интеллекта и регресса двигательных расстройств. В отличие от довольно быстрой клинической динамики по данным методов нейровизуализации изменения в головном мозге разрешаются существенно дольше [62]. Продолжительность заболевания, очевидно, не определяет шанс благоприятного исхода [59]. Однако есть данные, что в части случаев после трансплантации печени проявления НД не разрешаются, что может быть связано с сохранением портосистемных шунтов [4]. При развитии реакции отторжения трансплантата может наблюдаться рецидив разрешившейся экстрапирамидной симптоматики [63]. При болезни Вильсона-Коновалова эффект трансплантации печени может быть различным, но неврологическое улучшение наблюдается с частотой до 80%; в этом также проявляется определенное сходство с НД.
Заключение
Таким образом, НД вполне правомочно рассматривать как особую форму поражения ЦНС при хронических заболеваниях печени, которая имеет персистирующее течение, проявляется симптомами поражения подкорковых ядер и склонна к прогресси-рованию вплоть до развития печеночной деменции.
Вполне вероятно, что НД будет выделена как особая категория в официально принятой классификации типов ПЭ, а дальнейшие исследования позволят выявить индивидуальные факторы риска развития и разработать надежные диагностические критерии этого состояния.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ferenci Р., Lockwood A., Mullen K., Tarter R., Weissenborn K., Blei A.T. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology. 2002; 35 (3): 716-21.
2. Lazeyras F., Spahr L., DuPasquier R., Delavelle J., Burkhard Р., Hadengue A. et al. Persistence of mild parkinsonism 4 months after liver transplantation in patients with preoperative minimal hepatic encephalopathy: a study on neuroradiological and blood manganese changes. Transplant Int. 2002; 15 (4): 188-95.
3. Joebges E.M., Heidemann M., Schimke N., Hecker H., Ennen J.C., Weissenborn K. Bradykinesia in minimal hepatic encepha-lopathy is due to disturbances in movement initiation. J. Hepatol. 2003; 38 (3): 273-80.
4. Fernandez-Rodriguez R., Contreras A., De Villoria J.G., Grandas F. Acquired hepatocerebral degeneration: clinical characteristics and MRI findings. Eur. J. Neurol. 2010; 17 (12): 1463-70.
5. Maffeo E., Montuschi A., Stura G., Giordana M.T. Chronic acquired hepatocerebral degeneration, pallidal T1 MRI hyperinten-sity and manganese in a series of cirrhotic patients. Neurol. Sci. 2014; 35 (4): 523-30.
6. Spahr L., Butterworth R.F., Fontaine S., Bui L., Therrien G., Mi-lette P.C. et al. Increased blood manganese in cirrhotic patients: relationship to pallidal magnetic resonance signal hyperintensity and neurological symptoms. Hepatology. 1996; 24 (5): 1116-20.
7. Victor M., Adams R.D., Cole M. The acquired (non-Wilsonian) type of chronic hepatocerebral degeneration. Medicine (Baltimore). 1965; 44 (5): 345-96.
8. Romeiro F.G., Americo M.F., Yamashiro F.S., Caramori C.A., Schelp A.O., Santos A.C. et al. Acquired hepatocerebral degeneration and hepatic encephalopathy: correlations and variety of clinical presentations in overt and subclinical liver disease. Arq. Neuropsiquiatr. 2011; 69 (3): 496-501.
9. Smita B., Gafoor V.A., Saifudheen K., Jose J. Acute stroke-like presentation of acquired hepatocerebral degeneration. Ann. Indian. Acad. Neurol. 2014; 17 (2): 204-6.
10. Miletic V., Ozretic D., Relja M. Parkinsonian syndrome and ataxia as a presenting finding of acquired hepatocerebral degeneration. Metab. Brain. Dis. 2014; 29 (1): 207-9.
11. Gao J., Wang X., Wu W., Wu X., Zhang H. Diplopia and ptosis as the initial manifestations of acquired hepatocerebral degeneration. Can. J. Neurol. Sci. 2015; 42 (6): 444-5.
12. Huang F.Z., Hou X., Zhou T.Q., Chen S. Hepatic encephalopa-thy coexists with acquired chronic hepatocerebral degeneration. Neurosciences (Riyadh). 2015; 20 (3): 277-9.
13. Soffer D., Sherman Y., Tur-Kaspa R., Eid A. Acquired hepato-cerebral degeneration in a liver transplant recipient. Acta Neuro-pathol. 1995; 90 (1): 107-11.
14. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology Textbook and Atlas. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2008.
15. Ferrara J., Jankovic J. Acquired hepatocerebral degeneration. J. Neurology. 2009; 256 (3): 320-32.
16. Meissner W., Tison F. Acquired hepatocerebral degeneration. In: Weiner W. J., Tolosa E., eds. Hyperkinetic Movement Disorders.
REVIEWS
Handbook of Clinical Neurology. Vol. 100 (3rd series). Amsterdam: Elsevier; 2011: 193-7.
17. Laplane D., Levasseur M., Pillon B., Dubois B., Baulac M., Mazoyer B. et al. Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions. A neuropsychologi-cal, magnetic resonance imaging and positron tomography study. Brain. 1989; 112 (Pt. 3): 699-725.
18. Campellone J.V., Lacomis D., Giuliani M.J., Kroboth F.J. Hepatic myelopathy. Case report with review of the literature. Clin. Neurol. Neurosurg. 1996; 98 (3): 242-6.
19. Ben Amor S., Saied M.Z., Harzallah M.S., Benammou S. Hepatic myelopathy with spastic paraparesis: report of two cases and review of the literature. Eur. Spine J. 2014; 23 (Suppl. 2): 167-71.
20. Koo J.E., Lim Y.S., Myung S.J., Suh K.S., Kim K.M., Lee H.C. et al. Hepatic myelopathy as a presenting neurological complication in patients with cirrhosis and spontaneous splenorenal shunt. Korean J. Hepatol. 2008; 14 (1): 89-96.
21. Conn H.O., Rossle M., Levy L., Glocker F.X. Portosystemic myelopathy: spastic paraparesis after portosystemic shunting. Scand. J. Gastroenterol. 2006; 41 (5): 619-25.
22. Oczkowska A., Kozubski W., Lianeri M., Dorszewska J. Genetic variants in diseases of the extrapyramidal system. Curr. Genomics. 2014; 15 (1): 18-27.
23. Methawasin K., Chonmaitree P., Wongjitrat C., Rattanamongkol-gul S., Asawavichienjinda T. Movement disorders in non-wilso-nian hepatic cirrhotic patients: the subgroup analysis of various phenotypes and associated risk factors. J. Mov. Disord. 2016; 9 (2): 104-13.
24. Krieger D., Krieger S., Jansen O., Gass P., Theilmann L., Lich-tnecker H. Manganese and chronic hepatic encephalopathy. Lancet. 1995; 346 (8970): 270-4.
25. Costello D.J., Walsh S.L., Harrington H.J., Walsh C.H. Concurrent hereditary haemochromatosis and idiopathic Parkinson's disease: a case report series. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004; 75 (4): 631-3.
26. Rosana A., La Rosa L. A case of hereditary haemochromatosis in a patient with extrapyramidal syndrome. Blood Transfus. 2007; 5 (4): 241-3.
27. Roth J.A. Homeostatic and toxic mechanisms regulating manganese uptake, retention, and elimination. Biol. Res. 2006; 39 (1): 45-57.
28. Finley J.W. Does environmental exposure to manganese pose a health risk to healthy adults? Nutr. Rev. 2004; 62 (4): 148-53.
29. Aschner M., Guilarte T.R., Schneider J.S., Zheng W. Manganese: recent advances in understanding its transport and neurotoxicity. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007; 221 (2): 131-47.
30. Rabin O., Hegedus L., Bourre J.M., Smith Q.R. Rapid brain uptake of manganese (II) across the blood-brain barrier. J. Neuro-chem. 1993; 61 (2): 509-17.
31. Crossgrove J.S., Yokel R.A. Manganese distribution across the blood-brain barrier. IV. Evidence for brain influx through store-operated calcium channels. Neurotoxicology. 2005; 26 (3): 297307.
32. Spencer D.C., Forno L.S. February 2000: Dementia with motor dysfunction in a patient with liver disease. Brain Pathol. 2000; 10 (2): 315-6.
33. Lutsenko S. Human copper homeostasis: a network of interconnected pathways. Curr. Opin. Chem. Biol. 2010; 14 (2): 211-7.
34. Guilarte T.R., Chen M.K., McGlothan J.L., Verina T., Wong D.F., Zhou Y. et al. Nigrostriatal dopamine system dysfunction and subtle motor deficits in manganese-exposed non-human primates. Exp. Neurol. 2006; 202 (2): 381-90.
35. Michalke B., Fernsebner K. New insights into manganese toxicity and speciation. J. Trace Elem. Med. Biol. 2014; 28 (2): 10616.
36. Stamelou M., Bhatia K.P. A new treatable genetic disorder of manganese metabolism causing dystonia-parkinsonism and cirrhosis: the "new" Wilson's disease? Mov. Disord. 2012; 27 (8): 962.
ОБЗОРЫ
37. Roth J.A., Garrick M.D. Iron interactions and other biological reactions mediating the physiological and toxic actions of manganese. Biochem. Pharmacol. 2003; 66 (1): 1-13.
38. Fernsebner K., Zorn J., Kanawati В., Walker A., Michalke B. Manganese leads to an increase in markers of oxidative stress as well as to a shift in the ratio of Fe (II)/(III) in rat brain tissue. Metallomics. 2014; 6 (4): 921-31.
39. Deng Y., Jiao C., Mi C., Xu В., Li Y., Wang F. et al. Melatonin inhibits manganese-induced motor dysfunction and neuronal loss in mice: involvement of oxidative stress and dopaminergic neurodegeneration. Mol. Neurobiol. 2015; 51 (1): 68-88.
40. Dusek P., Litwin Т., Czlonkowska A. Wilson disease and other neurodegenerations with metal accumulations. Neurol. Clin. 2015; 33 (1): 175-204.
41. Verina Т., Kiihl S.F., Schneider J.S., Guilarte T.R. Manganese exposure induces microglia activation and dystrophy in the sub-stantia nigra of non-human primates. Neurotoxicology. 2011; 32 (2): 215-26.
42. Butterworth R.F. Pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: the concept of synergism revisited. Metab. Brain Dis. 2016; 31 (6): 1211-15.
43. Reddy D.S. Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials. Prog. Brain Res. 2010; 186: 113-37.
44. sidoryk-Wegrzynowicz M. Impairment of glutamine/glutamate-Y-aminobutyric acid cycle in manganese toxicity in the central nervous system. Folia Neuropathol. 2014; 52 (4): 377-82.
45. Ahboucha s. Neurosteroids and hepatic encephalopathy: an update on possible pathophysiologic mechanisms. Curr. Mol. Pharmacol. 2011; 4 (1): 1-13.
46. Takeda A., Sotogaku N., Oku N. Manganese influences the levels of neurotransmitters in synapses in rat brain. Neuroscience. 2002; 114 (3): 669-74.
47. Guilarte T.R., Chen M.K. Manganese inhibits NMDA receptor channel function: implications to psychiatric and cognitive effects. Neurotoxicology. 2007; 28 (6): 1147-52.
48. Cauli O., Llansola M., Erceg S., Felipo V. Hypolocomotion in rats with chronic liver failure is due to increased glutamate and activation of metabotropic glutamate receptors in substantia nig-ra. J. Hepatol. 2006; 45 (5): 654-61.
49. Cauli O., Mlili N., Llansola M., Felipo V. Motor activity is modulated via different neuronal circuits in rats with chronic liver failure than in normal rats. Eur. J. Neurosci. 2007; 25 (7): 2112-22.
50. Cauli O., Rodrigo R., Piedrafita В., Llansola M., Mansouri M.T., Felipo V. Neuroinflammation contributes to hypokinesia in rats with hepatic encephalopathy: ibuprofen restores its motor activity. J. Neurosci. Res. 2009; 87 (6): 1369-74.
51. Giangaspero F., Dondi C., Scarani P., Zanetti G., Marchesini G. Degeneration of the corticospinal tract following portosystemic shunt associated with spinal cord infarction. Virchows Arch. A, Pathol. Anat. Histopathol. 1985; 406 (4): 475-81.
52. Guilarte T.R. Manganese and Parkinson's disease: a critical review and new findings. Environ. Health Perspect. 2010; 118 (8): 1071-80.
53. Li S.J., Jiang L., Fu X., Huang S., Huang Y.N., Li X.R. et al. Pallidal index as biomarker of manganese brain accumulation and associated withmanganese levels in blood: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9 (4): e93900.
54. Pal P.K., Samii A., Calne D.B. Manganese neurotoxicity: a review of clinical features, imaging and pathology. Neurotoxicology. 1999; 20 (2-3): 227-38.
55. Bandmann O., Weiss K.H., Kaler S.G. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol. 2015; 14 (1): 10313.
56. Poniatowska R., Lusawa M., Skierczynska A., Makowicz G., Habrat B., Sienkiewicz-Jarosz H. MRI brain findings in ephed-rine encephalopathy associated with manganese abuse: Singlecenter perspective. Pol. J. Radiol. 2014; 79: 150-5.
57. Koo J.E., Lim Y.S., Myung S.J., Suh K.S., Kim K.M., Lee H.C. et al. Hepatic myelopathy as a presenting neurological complication in patients with cirrhosis and spontaneous splenorenal shunt. Korean J. Hepatol. 2008; 14 (1): 89-96.
58. Crossgrove J., Zheng W. Manganese toxicity upon overexposure. NMRBiomed. 2004; 17 (8): 544-53.
59. Stracciari A., Guarino M., Pazzaglia P., Marchesini G., Pisi P. Acquired hepatocerebral degeneration: full recovery after liver transplantation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001; 70 (1): 136-7.
60. Hilsabeck R.C., Withers N.W., Wetter S. Neuropsychiatry changes after liver transplantation. J. Psychosom. Res. 2003; 55 (2): 116.
61. Qavi A.H., Hammad S., Rana A.I., Salih M., Shah N.H., Dar F.S. et al. Reversal of acquired hepatocerebral degeneration with living donor liver transplantation. Liver Transpl. 2016; 22 (1): 125-9.
62. Pujol A., Pujol J., Graus F., Rimola A., Peri J., Mercader J.M. et al. Hyperintense globus pallidus on T1-weighted MRI in cirrhotic patients is associated with severity of liver failure. Neurology. 1993; 43 (1): 65-9.
63. Chen Y., Haque M., Yoshida E.M. Transient improvement of acquired hepatocerebral degeneration with parkinsonian symptoms after failed liver transplant: case report and literature review. Exp. Clin. Transplant. 2011; 9 (6): 363-9.
