CC BY
266
№4 (34) 2014 CLINICAL MEDICINE of KAZAKHSTAN
КЛИНИКАЛЫҚ ЖАҒДАй/КЛИНИЧЕСКИй СЛУЧАй/CASE REPORT
Материал поступил в редакцию: 19-12-2014 Материал принят к печати: 26-12-2014 УДК: 616.8
Difficulties in the diagnosis of Konovalova-Wilson disease
IDRISSOVA S, SHAIMARDANOVA G, ABDRAIMOVA S, KUZEMBAYEVA K, TULEYEVA A.
National Scientific Medical Research Center, Astana, Kazakhstan
This article is a clinical report about supervision of 2 patients with Konovalov-Wilson’s disease, Hepatolenticular degeneration. The disease started when they were young; in one of the cases patient was diagnosed incorrectly as Myasthenia and was observed for quite a long time. In both cases there was no evidence of positive family history. Both patients have a diverse severe damage of the liver. In one of the cases cirrhosis led to severe coagulopathy with marked decrease in coagulation factors, platelets and increased bleeding time. of the hemostasis system with decreasing the level of platelets, lengthening of indicators of coagulogram was diagnosed. Both patients have a severe damage of nervous system with combination of extrapyramidal and cerebellar signs. Cognitive function was affected as well creating diverse presentation of symptoms.
Key words: Hepatolenticular degeneration, extrapyramidal syndrome, Wilson’s disease, copper, ceruloplasmin.
J Clin Med Kaz 2014; 4(34): 70-74
Адрес для корреспонденции: Идрисова Сахипжамал Шакировна, АО Национальный научный медицинский центр, тел.:87021962884, E-mail: sofia-idrisova@mail.ru
КОНОВАЛОВ-ВИЛЬСОН Ауруының ДИАГНОЗЫН АНЫҚТАУ ҚИЫНДЫҚТАРЫ
Идрисова С.Ш., Шаймарданова Ғ. М., Абдраимова С.О. Күзембаева К.О, Тулеева А.И.
«Ұлттық ғылыми медициналық орталық» АҚ, Астана, Қазақстан
Бұл хабарлама гепато-лентикулярлы дегенерациясымен Коновалов-Вильсон ауруы бар 2 науқастың клиникалық жағдайы берілген. Аурудың басталуы жас шағында болған. Бір жағда йда науқас көп уақыт бойына Миастения диагнозымен емделген. Екі жағдайда да жанұялық анамнез-де тұқым қуалау анықталмады. Екеуінде де әр түрлі ауырлық жағдайдағы бауыр зақымдалуы байқалады. Бірінде тромбоциттердің төмендеуімен гемостаздың бұзылысымен бірге жүрген бауыр циррозы болды. Екі науқаста да экстрапирамидалық, мишықтық, психикалық симптоматикасы бар полиморфты клиникалық көрінісі бар жүйке жүйесінің ауыр зақымдауы орын алған.
Маңызды сөздер: гепато-лентикулярлы дегенерация, экстрапирамидалық синдром, диагностика, церулоплазмин.
ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ КОНОВАЛОВА-ВИЛЬСОНА
Идрисова С.Ш., Шаймарданова Г М., Абдраимова С.О. Кузембаева К.У Тулеева А.И.
АО «Национальный научный медицинский центр», Астана, Казахстан
Данное сообщение является клиническим отчетом о наблюдении двух пациентов с диагнозом Болезнь Коновалова-Вильсона, гепато-ленти-кулярная дегенерация. Начало заболевания в молодом возрасте, в одном из случаев пациент продолжительное время наблюдался с ошибочным диагнозом Миастения. В обоих случаях не прослеживается наследственный характер патологии в семейном анамнезе. У обоих пациентов имеет место поражение печени различной степени тяжести, в одном случае - цирроз печени с нарушением в системе гемостаза со снижением количества тромбоцитов, удлинением показателей свертывания крови. У обоих пациентов имеется тяжелое поражение нервной системы с комбинацией экстрапирамидных, мозжечковых и психических симптомов, создающих полиморфную клиническую картину. ключевые слова: Гепато-лентикулярная дегенерация, экстрапирамидный синдром, диагностика, медь, церулоплазмин.
введение
Гепатоцеребральная дегенерация (ГЦД), болезнь Коновалова-Вильсона (БКВ) - тяжелое заболевание, обусловленное генетически детерминированным нарушением обмена меди. Ответственный ген АТР7В (передается по отцовской линии) контролирует фермент, осуществляющий коньюгацию меди с церулоплазмином и дальнейшее ее выделение в желчь [1]. При БКВ свободная медь не элиминируется, а откладываясь в различных органах обусловливает многообразие симптомов. Неврологические проявления болезни определяются накоплением меди в структурах головного мозга и нарушением функции печени. Ведущими в клинике
являются различные экстрапирамидные расстройства, мозжечковые и психические нарушения. В итоге из их сочетания возникает сложная симфония симптомов, диагностика представляет значительные трудности, опорными моментами являются в основном результаты лабораторных исследований и наличие кольца Кайзера-Флешнера. Согласно литературным данным, нет симптомов, специфичных для этого заболевания, нет типичной клинической картины, что является причиной запоздалой диагностики этой патологии. И.К. Волошин-Гапонов в своей статье цитирует слова J. Walshe: «Нет двух одинаковых пациентов, даже
70
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
если они кровные родственники и нет такой вещи, как типичная клиника болезни Вильсона» [2].
Заболевание возникает с частотой 1-3:100000 населения, может проявиться в большом возрастном диапазоне, от 5 до 50 и более лет. У молодых, в возрасте до 20 лет- болезнь чаще начинается с симптомов поражения печени, исходом может быть цирроз печени. Реже поражаются почки, поджелудочная железа, сердце. В последующем присоединяются неврологические симптомы. В отсутствие лечения летальный исход наступает в течение нескольких лет [3].
В возрасте более 20 лет дебют гепато-ленти-кулярной дегенерации чаще с развития неврологических расстройств: тремор, дистония, хорея, атаксия, акинезия, дизартрия и протекает медленнее; в 50% возникает тремор, со временем гиперкинез становится более распространенным и грубым, напоминая «порхающие крылья». Для большинства форм характерно развитие ригидности мышц, которая может быть в числе первых симптомов, и в случае вовлечения ног вынуждает больных ходить на носках. Рано меняется, обедняясь, мимика, в последующем появляются
гримасы насильственного плача или смеха. Почти облигатным симптомом является нарушение речи, имеет место своеобразная форма моторной афазии-подкорковая [2,4], при которой моторный речевой центр Брока не является ведущим.
У 10-20% больных в качестве первых симптомов возникают психические нарушения.
Существует несколько классификаций, основанных на клинических проявлениях ГЦД.
Н.В. Коновалов выделяет 5 форм заболевания: ригидно-аритмогиперкинетическую (раннюю), дрожательную (позднюю), дрожательно-ригидную, экстрапирамидно-корковую и абдоминальную.
По данным молекулярно-генетических исследований некоторые авторы выделяют 3 генетических типа ГЦД: славянский - с поздним дебютом неврологических симптомов в 20-35лет и минимальным вовлечением печени; западный тип - дебютирует в 10-16 лет поражением печени с более поздними неврологическими проявлениями, встречается в Европе, Средней Азии и Китае; атипический - без клинических проявлений, с изолированным снижением уровня церулоплазмина [5,6].
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
1. Пациент З., 1993 г.р. (21 год), житель Восточно - Казахстанской области поступил 23.04.2014 г. в плановом порядке в сопровождении матери с жалобами на выраженные насильственные движения по типу размашистого дрожания в конечностях, делающие невозможным самообслуживание.
Из анамнеза: первые симптомы в виде тремора правой руки появились в возрасте 17 лет, в скором времени присоединились тремор левой руки и далее - ног. Выраженность дрожания неуклонно нарастала, сочетаясь с хорео-атетоидным гиперкинезом, достигнув степени «порхающих крыльев», приведя пациента к состоянию инвалидности с необходимостью ухода- самообслуживание значительно затруднено, нуждается в посторонней помощи при приеме пищи, одевании. Обследование проведено в стационаре по месту жительства, однако рекомендованное лечение было самостоятельно прекращено, лечились у целителей.
Объективно: правильного телосложения, удовлетворительного питания, кожа, склеры обычного цвета. Угревая сыпь на лице, грудной клетке. Со стороны легких и сердца без патологии, живот мягкий, безболезненный; печень выступает на 1 палец
из- под края реберной дуги, селезенка пальпируется. В неврологическом статусе мышечная гипотония, тремор языка, размашистый тремор в руках по типу астериксиса, тремор в ногах. Умеренной степени снижение в интеллектуально-мнестической сфере.
Данные дополнительного исследования при поступлении:
В анализах крови умеренное повышение уровня гемоглобина и эритроцитов -Эритр-5,91х1012/л, НЬ 150 г/л, содержание тромбоцитов в норме, повышение уровня прямого билирубина - 7,2 мкмоль/л, снижение уровня церулоплазмина (0,081 г/л). Уровень АлАТ и АсАТ, МНО (1,17), АЧТВ (37,4 сек)-в норме.
КТ органов брюшной полости выявило некоторое увеличение печени в размерах (195х108х170 мм), денситометрический показатель паренхимы +42+53H, внутрипеченочные и внепеченочные протоки не расширены. Ширина портальной вены 17мм, селезеночной вены 10мм. Селезенка обычной формы, увеличенных размеров (120х60х115мм), контуры четкие, ровные. Структура однородная, плотность +30+38Н. Заключение: КТ-картина диффузных изменений печени, спленомегалии. Дилатация портальной и селезеночной вен.
SCIENTIFIC-PRACTICAL MEDICAL JOURNAL
71
№4 (34) 2014 CLINICAL MEDICINE of KAZAKHSTAN
№4 (34) 2014 CLINICAL MEDICINE of KAZAKHSTAN
А. Гистологическое исследование: при светооптическом исследовании изменения в печени представлены умеренным анизонуклеозом, наличием на периферии долек клеточных ядер с разным содержанием гликогена, умеренной жировой инфильтрацией гепатоцитов. В портальных трактах отмечается разной степени пролиферация мелких желчных протоков, появляются более или менее выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация и фиброз. Б. При гистохимическом исследовании на медь с использованием радонина медь в виде гранул в гепа-тоцитах определяется красно - оранжевого цвета.
При МРТ -исследовании головного мозга выявлены симметричные билатеральные зоны патологического повышения интенсивности МР-сигнала на Т2 и FLAIR-изображениях, локализованные в верхних ножках мозжечка, зрительных буграх, гипоталамусах, подкорковых ядрах и в периакведуктальном регионе. Желудочки мозга расширены, боковые—симметричны, не дислоцированы. Базальные цистерны, конвекситальные ликворные пространств в полушариях мозга, борозды и субарахноидальное пространство в полушариях мозжечка расширены с признаками атрофии мозжечка.
Консультация офтальмолога: кольца Кайзера-Флейшнера.
Консультация гастроэнтеролога: Болезнь
Вильсона - Коновалова. На основании анамнестических данных, клиники, результатов лабораторного, инструментального и гистологического исследования был выставлен диагноз Болезнь Коновалова - Вильсона, дрожательная форма. Гиперкинетический синдром. Изменения в когнитивной сфере. Проведена нейропротективная терапия. Пациенту рекомендована постоянная терапия купренилом, гепато-и нейропротективная терапия, симптоматическая терапия для уменьшения тремора.
2. Пациент В., 1990г.р., (24года), житель Акмолинской области, поступил в плановом порядке
21.05.2014г. с жалобами на нарушение речи, затруднение глотания пищи, невозможность ходьбы, насильственные движения в конечностях. Из анамнеза: ухудшение состояния, со слов родственников, с зимы -январь-февраль 2013 года, в виде затруднения ходьбы, постепенно начал ходить на носках, изменился голос, приобретя носовой оттенок, появились поперхивание, дизартрия, насильственные движения в руках, больше правой, в ногах и мышцах спины с выгибанием на «мостик», изменения в эмоционально-волевой сфере: у ранее уравновешенного молодого человека из благополучной семьи, прошедшего службу в армии, появились негативизм, эпизоды агрессии, психотические эпизоды с уходами из дому и амнезией событий этого периода. На предыдущих эта-пах-амбулаторном, стационарном-проводилось лечение с диагнозом «Миастения». Состояние прогрессивно ухудшалось, к февралю 2014г ходьба из-за развития контрактур в голеностопных суставах стала возможна лишь на коленях, нарушилась речь, перестал говорить, стал общаться лишь письменно и жестами. Продолжал принимать назначенный ранее калимин, отмечая его неэффективность. При осмотре: явления бурсита обоих коленных суставов, больше справа со значительным количеством выпота из-за травматизации при ходьбе на коленях. Легкие, сердце без особенностей, живот безболезненный, печень выступает из-под края реберной дуги. Задержка стула. В неврологическом статусе: Грубый псевдобульбарный синдром: анартрия, грубое по-перхивание, глоточные рефлексы высокие, клоничные, рефлексы орального автоматизма. Насильственный смех. Дистонические явления в правой руке и аксиальной мускулатуре туловища, дистония и гипертонус в ногах с формированием контрактуры обоих голеностопных суставов и стоп. Выраженные изменения в когнитивной сфере, достигающие степени дементно-сти, сложные нарушения речи. Эмоциональная лабильность, фон настроения преимущественно гипертимный, периодические немотивированные вспышки агрессии, негативизм.
Рисунок 2. Дистонические феномены у пациента В. А- дистония стопы. Б- торсионная дистония
72
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
Данные дополнительного исследования: В анализах крови обнаруживается умеренное снижение количества тромбоцитов(167х109/л) и альбумина - 30г/л, снижение уровня церулоплазмина (0,127 г/л), удлинение АЧТВ 52 сек (норма 29-37 сек) и МНО -1,57; уровень билирубина, АлАТ и АсАТ-в норме.
Офтальмоскопия выявила кольца Кайзера-Флейшнера. Нейровизуализация (МРТ головного мозга) выявила обширные симметричные зоны патологического изменения МР-сигнала, локализованные в области подкорковых ядер обеих сторон, в области продолговатого мозга, варолиева моста, ножек моста зрительных бугров. Указанные зоны гиперинтенсивны на Т2ВИ, FLAIR-изображениях. Боковые желудочки мозга умеренно расширены, симметричны, не дислоцированы. Ширина III желудочка-8,1мм. Отмечается умеренное сильвиевых щелей, базальных цистерн, конвекситальных ликворных, субарахноидального пространства в полушариях мозга
КТ брюшной полости: печень увеличен-
ных размеров (246х100х150 мм), плотность +53+62Н, Селезенка обычной формы, увеличена
ОБСУЖДЕНИЕ
Ведущими в диагностике являются лабораторные данные - снижение уровня церулоплазмина <0,2 г/л (при этом примерно у 10% больных с гепато-лентикулярной дегенерацией уровень церулоплазмина остается в норме), снижение содержания меди в крови -в норме 0,70-1,45 мг/л, увеличение экскреции меди с мочой -норма не > 50 мкг/сут, [2] а также наличие роговичного кольца Кайзера-Флейшнера вследствие отложения меди в десцеметовой мембране внутреннего слоя роговицы, обнаруживается в 95% случаях при неврологических проявлениях гепато-лентику-лярной дегенерации.
В сомнительных случаях прибегают к биопсии печени или радиоизотопному исследованию. КТ головного мозга выявляет диффузную атрофию головного мозга, МРТ - увеличение интенсивности сигнала в Т2 режиме от базальных ядер, таламусов, ствола и белого вещества полушарий.
При своевременной диагностике гепато-ленти-кулярная дегенерация успешно поддается терапии, чего нельзя сказать о большинстве наследственных заболеваний. [7]. По данным Costa da M. et al. под влиянием Д-пеницилламина наблюдается регресс изменений при МРТ головного мозга [8].
Прогноз определяется сроком начала терапии. Если лечение начато до появления неврологических
выводы
Среди большого количества сложных патологий важна своевременная диагностика курабель-ных заболеваний. Необходима информированность и настороженность врачей в отношении этого заболевания. При очень большом своеобразии клиники у каждого из наших пациентов ведущими симптомами у обоих являются экстрапира-
(130х62х150мм), плотность +40+45Н. Заключение: КТ-картина гепато-спленомегалии.
Осмотрен гастроэнтерологом. Закл: болезнь Вильсона-Коновалова, цирроз печени, класс «А» по Чайльд-Пью. Гиперспленизм. Вторичная коагу-лопатия.
По совокупности анамнеза, результатов клинического и параклинического, обследования выставлен диагноз: Болезнь Коновалова-Вильсона, экстрапирамидно-корковая форма. Афа-тические нарушения. Псевдобульбарный синдром. Генерализованный дистонический синдром с формированием грубых контрактур в голеностопных суставах и стопах. Дисфункция тазовых органов. Изменения в когнитивной сфере с психотическими эпизодами.
Осложнение: Цирроз печени, класс «А» по Чайльд-Пью. Гиперспленизм. Вторичная коагуло-патия.
Нейропротективная терапия с применением клоназепама в дозе 1 мг/сут уменьшила дистониче-ские проявления. Пациент выписан с рекоменаци-ей длительного лечения купренилом с коррекцией дозы препарата, учитывая поражение печени.
симптомов, то последние не возникают, а продолжительность жизни не уменьшается. Лечение, начатое после появления неврологических симптомов лишь в 20 % дает полную ремиссию, и в 60-70% ремиссию частичную [3].
В первом случае диагностика не представила значительных трудностей. Типичная клиника с развитием тремора, становящегося все более грубым и достигающим степени тремора «порхающих крыльев» (астериксис) позволила диагностировать гепато-лентикулярную дегенерацию клинически. Дополнительные исследования: офтальмоскопия с выявлением колец Кайзера-Флейшнера, КТ абдоминального сегмента и биопсия печени с гистологическим исследованием подтверждают клиническое предположение.
Второй пациент достаточно длительно, в течение 1 года наблюдался с диагнозом «Миастения», где псевдобульбарный синдром был расценен как бульбарный, что по-видимому и привело к ошибочной диагностике и позднему назначению терапии. В его случае к назначению терапии купренилом был необходим осторожный подход в связи с развитием цирроза печени, что побудило назначить меньшие терапевтические дозы препарата.
В обоих случаях нам не удалось выявить аналогичные заболевания в родословной.
мидные, мозжечковые и психические нарушения.
Таким образом, остается в силе постулат о необходимости исключать болезнь Коновалова-Вильсона у всех пациентов моложе 50 лет с экстрапирамидным синдромом.
Конфликт интересов: отсутствует.
SCIENTIFIC-PRACTICAL MEDICAL JOURNAL
73
№4 (34) 2014 CLINICAL MEDICINE of KAZAKHSTAN
№4 (34) 2014 CLINICAL MEDICINE of KAZAKHSTAN
ЛИТЕРАТУРА
1. Wilson A., Schlade-Bartusiak K., Tison J. et al. A minigene approach for analysis ATP7 B splice variants in patients with Wilson disease, Biochemie, 2009,Vol.91, No. 10, pp. 1342-1345.
2. Voloshin-Gaponov I.K. Klinika cerebral’nyh narushenij pri gepatocerebral’noj degeneracii (Cerebral disorders clinic at gepatotserebralnoy degeneration), Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal, 2014, No.2 (64), pp.18-24.
3. Shtul’man D.R., Levin O.S. Nevrologija, spravochnik prakticheskogo vracha (Neurology, Directory of Practitioners), pp. 272-274.
4. Konovalov N.V Gepatocerebral’naja distrofija (Hepatocerebral dystrophy), M, Medicina, 1960, 560 p.
5. Ponomarev V.V. Bolezn’ Vil’sona-Konovalova: «velikij hameleon» (Wilson’s disease: “the great chameleon”), Mezhnarodnyj nevrologgicheskij zhurnal, 2010, No.3 (33), pp. 10-15.
6. Czlonkovska A. Tarnaska B. et al. Unifed Wilson,s Disease Rating Scale- a proposal for the neurological scoring of Wilsons disease patients, Neurol. Neuroc. Pol, 2007, No.41(1) pp. 1-12
7. Hughes R., Perkin G. Neurology and Medicine, London, BMJ Books, 2002, pp. 261-268.
8. Costa da M., Spitz M., Bacheschi L. et al. Correlation to pretreatment and posttreatment brain MRI, Neuroradiology, 2009, Vol. 21, No.10, pp. 627-633.
74
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
