CC BY
31
Принципы терапии острых респираторных инфекций: клинический опыт детского стационара
М. С. Илюхинд1, В. М. Кондюков1, О. Р. Савенкова1, Ю. А. Сдвостьяновд1, Э. Э. Локшинд2
МУЗ Детская городская больница1, Калуга
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава2, Москва
Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются актуальной проблемой из-за их широкой распространенности во всем мире, особенно учитывая появление нового пандемического вируса гриппа A/H1N1/sw. В данной статье проанализирован опыт применения различных противовирусных препаратов в комплексной терапии ОРИ, в том числе и гриппа, у детей в условиях детского стационара.
Ключевые слова: острые респираторные инфекции (ОРИ), грипп A/H 1N 1 /sw, противовирусные препараты, интерферон аль-фа-2, осельтамивир
УДК 616.921.5-03
Контактная информация: Локшина Эвелина Эдуардовна — ассистент каф. педиатрии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета; 127473, Москва, Делегатская, 20/1; 8 (499) 269-14-66; [email protected]
Principles of Therapy of Acute Respiratory Infections: Clinical Experience of Children's In-patient Hospital Department
M. S. ILYUKHINA1, V. M. KONDYUKOV1, O. R. SAVENKOVA1, Yu. A. SAVOSTYANOVA1, E. E. LOKSHINA2
Children's City Hospital № 11, Kaluga Moscow State Medical Stomatologic University2
Acute respiratory Infections (ARI) — is a topical problem because of their worldwide prevalence, especially, taking into consideration the emergence of a new influenza virus A/H 1N 1/sw. In this article the experience of application of different antiviral preparations in complex therapy of ARI, including influenza, at children in conditions of in-patient hospital department is analyzed.
Key words: acute respiratory infections (ARI), influenza A/H1N1/sw, antiviral preparations, interferon alfa-2, Oseltamivir
В последние годы во всем мире, в том числе и в России отмечается рост острых респираторных инфекций (ОРИ), доля которых среди инфекционной заболеваемости составляет около 90%. Социальная значимость острых респираторных инфекций достаточно высока для детского возраста из-за влияния на дальнейшее формирование ребенка.
Острые респираторные инфекции — это этиологически разнородная группа инфекционных болезней, однако имеющих сходные механизмы развития, эпидемиологические и клинические характеристики. Причинами острых респираторных инфекций могут являться респираторные вирусы, различные бактериальные возбудители, причем с учетом разных серотипов их более 300-х видов, микст-инфекции. На текущий момент наиболее актуальны респираторные вирусы, которые вызывают около 90% всех ОРИ у детей. К ним относят, прежде всего, риновирус, аденовирус, вирус парагриппа, рес-пираторно-синцитиальный вирус, а также вирус гриппа, особенно в периоды эпидемического подъема заболеваемости.
В апреле 2009 года Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) была проинформирована о первых случаях инфицирования людей новым вирусом гриппа A/H 1N1. Это сообщение сразу же вызвало обеспокоенность, так как этот вирус содержал гены из вирусов гриппа животных, что со всей определенностью указывало на значительное отличие этого вируса от вирусов обычного
сезонного гриппа человека. Дальнейшее лабораторное тестирование подтвердило, что существующие антитела к нынешним вирусам гриппа человека Н1Ж не реагируют на новый вирус Н1Ж, что еще больше подчеркивало потенциальные возможности нового вируса вызвать пандемию. Но самой важной информацией стало сообщение исследователей о том, что новый вирус вызывает вспышки болезни на уровне отдельных сообществ, распространяясь от человека человеку. В Мексике во время первых вспышек болезни происходили случаи смерти и тяжелой респираторной болезни с необходимостью применения аппаратов искусственной вентиляции легких среди ранее здоровых молодых людей.
ВОЗ предприняла решительные шаги в соответствии с Международными медико-санитарными правилами, но объявила о начале пандемии лишь 11 июня 2009 года, когда ситуация стала отвечать новым критериям пандемии. Новый вирус распространялся с беспрецедентной скоростью, проникнув в 120 стран и территорий почти за 8 недель, и сообщения о нем на тот момент поступали почти из всех стран, в том числе и из России.
Пандемия вируса гриппа А/Н1Ж — это не сезонный грипп. Следует отметить, что крупные вспышки заболевания произошли не в обычный сезон гриппа. Кроме того, вирус Н1 N1 вызывал необычную клиническую картину тяжелого заболевания и случаи смерти среди молодых людей, причем многие случаи смерти были вызваны вирусной пневмонией, особо агрессивной формой пневмо-
нии. Такая клиническая картина не типична для сезонного гриппа [1].
В связи с создавшейся эпидемиологической обстановкой в мире для предупреждения завоза и распространения на территории Российской Федерации заболеваний, вызванных высокопатогенным вирусом гриппа A/H1N1, Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации направило в медицинские учреждения временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа A/H1N 1, для взрослого и детского населения», подготовленные совместно с ведущими научно-исследовательскими институтами Российской академии медицинских наук (НИИ гриппа, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи) и Федерального медико-биологического агентства (ФГУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций» и НИИ пульмонологии) (Информационное письмо № 24-0/10/1-5039 от 25 августа 2009 г. (в редакции от 03 ноября 2009 г.) [2].
Согласно данным рекомендациям для лечения гриппа A/H1N 1 легкой и средней тяжести у детей целесообразно назначать следующие лекарственные препараты — ар-бидол, осельтамивир, препараты интерферона (интерферон альфа-2 и др.), а также применять симптоматическое лечение [3, 4].
Одним из наиболее важных вопросов является наличие устойчивости вируса пандемического гриппа A/H1N1/sw-09 к вышеперечисленным противовирусным средствам, что и определяет их эффективность. Так по материалам ВОЗ к середине декабря 2009 года во всем мире протестировано более 15 000 изолятов пандемического вируса гриппа A/H1N1/sw-09 в отношении оценки их чувствительности к осельтамивиру, и выявлено 136 штаммов с мутацией устойчивости к данному препарату. Об устойчивости вируса пандемического гриппа A/H1N1/sw-09 к препарату «реленза» сообщений в доступных источниках нет. Проведенный поисковый анализ в GenBank не выявил наличия в геноме пандемического вируса гриппа мутаций устойчивости к препарату «арбидол». В то же время, по данным GenBank, для всех исследованных штаммов пандемического вируса гриппа характерна устойчивость к адаман-танам (Письмо Роспотребнадзора № 01/19811-9-32 от 23.12.2009) [5]. Чувствительность вируса к противовирусным препаратам в настоящее время изучается на биологических моделях, и в дальнейшем будет уточняться на основе накопленных данных. Таким образом, эффективность противовирусных химиопрепаратов, с учетом выявленной резистентности, в некоторых случаях может быть невысока.
С учетом предыдущего опыта (эпидемии атипичной пневмонии, вызванной короновирусом SARS) в период распространения неизвестной и/или плохо изученной вирусной инфекции в первую очередь интерфероны мо-
гут и должны рассматриваться в качестве базисных препаратов для лечения и экстренной профилактики [6]. В НИИ гриппа РАМН ранее были проведены клинические исследования препаратов интерферонов, в том числе и в сочетании с различными антиоксидантами, у больных со среднетяжелой и тяжелой гриппозной инфекцией, в ходе которых было установлено, что препараты рекомбинант-ного интерферона проявляют отчетливую эффективность в отношении вируса гриппа [7]. Поэтому нам представляется актуальным изучить эффективность противовирусной терапии, в том числе препаратов интерферона, у детей с респираторной инфекцией, обусловленной новым пандемическим вирусом гриппа A/H1N1/sw.
Материалы и методы исследования
С целью оценить эффективность существующих схем терапии острых респираторных инфекций, в том числе гриппа А/Н1 N1/sw (A/California/07/2009(H 1N1 )), нами были проанализированы результаты лечения детей, находившихся с ноября по декабрь 2009 года в педиатрическом отделении МУЗ «Детская городская больница» г. Калуги (главный врач Кондюков В. М.).
Под наблюдением находились 57 детей с острой респираторной инфекцией в возрасте от 6 месяцев до 13 лет. Превалировала группа детей в возрасте от 1 до 3 лет жизни (45,5%), примерно одинаковое количество было детей 3—7 лет и старше 7 лет (22,8 и 17,6% соответственно), а детей младше 1 года было только 14,1% от общего количества.
На 1-е сутки пребывания в стационаре дети были обследованы методом ПЦР на вирус гриппа A/H1N1/sw, у 28 (49,1%) из них был выявлен вирус гриппа A/H1N1/sw. Исходя из этого нами были выделены две группы: группа А — дети с гриппом (положительный А/H1N1/ sw), группа B — дети с острой респираторной инфекцией (отрицательный A/H1N1/sw).
Необходимо отметить, что этиотропное лечение было назначено до получения результата этиологического исследования, что определило случайный характер рандомизации и позволило получить объективные результаты.
В группе А было 28 детей с лабораторно подтвержденным диагнозом грипп: 1 8 мальчиков (64,3%) и 10 девочек (35,7%). Группа В была представлена 29 детьми с острой респираторной инфекцией, из них 69% мальчиков (20) и 31% девочек (9).
Результаты и их обсуждение
Все дети, как с установленной инфекцией A/H1N1/sw, так и с вирусной инфекцией другой этиологии, имели клиническую картину острой респираторной инфекции, одинаковую степень тяжести заболевания, возрастной и гендерный состав групп достоверно не от-
Таблица 1. Сопутствующая патология у наблюдаемых детей
Группа А (грипп) Группа В (ОРИ)
п % п %
Атопический дерматит 2 7,1 1 3,4
Инфекция мочевыводящих путей 5 17,9 3 10,3
Синусит 1 3,6 3 10,3
Острый отит 2 7,1 1 3,4
Аденоидит 1 3,6 3 10,3
Острый бронхит 2 7,1 - -
Пневмония 2 7,1 1 3,4
Острый стенозирующий ларинготрахеит (ОСЛТ) - - 2 6,9
личался. Таким образом, группа А и группа В по клиническим признакам были сравнимы.
Наблюдаемые дети были госпитализированы в стационар с различными направляющими диагнозами. В то же время направляющий диагноз грипп в группе А был у 42,9% (12) детей, а в группе В — у 20,7% (6). Учитывая анамнез заболевания, клинические симптомы, данные эпидемиологического анамнеза в стационаре предварительный диагноз грипп был выставлен у 82,1% (23) детей группы А, который в дальнейшем был подтвержден лабо-раторно у всех 28 наблюдаемых детей, а также у 41,4% детей группы В (отрицательный А/H1N1/sw при лабораторном исследовании).
Под нашим наблюдением находились дети с гриппом (подтвержденным лабораторно — группа А) и с острой респираторной инфекцией (группа В) преимущественно среднетяжелой формы (96,4 и 100% соответственно).
Ведущими клиническими симптомами заболевания были кашель, насморк, признаки интоксикации, лихорадка. Острая респираторная инфекция у наблюдаемых нами детей была вирусной или вирусно-бактериальной этиологии, и протекала с клиническими проявлениями острого ринофарингита, ларингита, ларинготрахеита, бронхита, пневмонии.
Аллергологический анамнез был выявлен у 28,6% группы А и 41,4% детей группы В, кроме того, у некоторых детей выявлены осложнения и сопутствующие заболевания (табл. 1).
Дети, поступавшие в стационар, имели срок давности острого респираторного заболевания от 1 до 6 суток, преимущественно 1 —3 сутки, в среднем, в группе А
(грипп) он составил 3,0 + 1,4 дня, в группе В (ОРИ) — 2,8 + 1,2 дня, не имел достоверной разницы (р > 0,05).
Оценивая проведенное лечение на догоспитальном этапе, необходимо отметить, что противовирусную терапию в группе А получили 28,6% (8) детей, а в группе В — 13,8% (4), среди которой у детей с гриппом преобладал арбидол (37,5%), а группе В — виферон суппозитории ректальные (75% детей), кроме того, незначительная часть детей (единичные случаи) на догоспитальном этапе получила тамифлю, кагоцел, гриппферон, гомеопатические препараты (оциллококцинум, афлубин). Необходимо также отметить, что 46,4% детей из группы А (грипп) и 10,3% из группы В (ОРИ) амбулаторно были назначены антибактериальные препараты. Кроме этого, в комплексной терапии наблюдаемые дети до поступления в стационар получали жаропонижающие средства (группа А — 50% и группа В — 24,1%) и муколитики (17,9 и 10,3% соответственно). Полученные данные свидетельствуют о недооценке состояния детей при амбулаторном наблюдении, редком назначении противовирусной терапии, чрезмерном увлечением антибиотиками при вирусной природе заболевания.
При госпитализации в стационар дети получали дифференцированное комплексное лечение, соответствующее тяжести заболевания: обильное питье, антигистамин-ные, муколитические препараты, при необходимости — антибактериальные и этиотропные препараты в дозировках в соответствии с утвержденными инструкциями к препаратам, инфузионную терапию, физиотерапевтическое лечение, ингаляции.
Антибактериальную терапию в стационаре получили почти 91,2% (52) больных (преимущественно цефалоспо-рины 1 и 3 поколения, защищенные пенициллины).
Мониторинг нежелательных явлений, связанных с использованием прежде всего препаратов с противовирусной активностью, проводился в течение всего периода наблюдения в стационаре. Во время наблюдения за пациентами оценивалась серьезность, интенсивность и непосредственная связь нежелательных явлений с исследуемым препаратом.
Анализируя динамику клинических симптомов в наблюдаемых группах нами было отмечено, что длительность кашля у детей с гриппом была несколько выше, чем у детей с ОРИ, и составила 4,9 + 2,0 дня и 3,7 + 1,8 дня соответственно, без достоверной разницы. Период малопродуктивного кашля в группе А (грипп) составил 2,1 + 0,9 дня, а в группе В — 2,3 + 0,6 дня. Длительность продуктивного кашля также достоверно не отличалась в наблюдаемых группах, однако появлялась тенденция к более затяжному влажному кашлю в группе детей с подтвержденным диагнозом грипп (3,8 + 1,8 и 3,0 + 1,6 дня соответственно).
Продолжительность ринита также не имела достоверной разницы, хотя также отмечена тенденция к бо-
Таблица 2. Динамика симптомов ОРИ на фоне терапии
М ± о, дни виферон тамифлю арбидол виферон + + тамифлю тамифлю + + гриппферон виферон + + гриппферон виферон + + арбидол
Длительность насморка А 4,6 ± 2,5 3,8 ± 1,4 5,3 ± 2,1 4,2 ± 1,8 4,4 ± 0,9 4,7 ± 0,5 5,5 ± 0,7
В 3,9 ± 0,8 4,3 ± 1,0 - 5,0 ± 1,7 4,6 ± 0,5 4,3 ± 0,6 -
Длительность кашля А 3,6 ± 1,5 4,1 ± 2,0 5,3 ± 2,1 4,5 ± 3,1 3,9 ± 1,2 4,0 ± 1,5 5,0 ± 1,4
В 3,6 ± 1,3 4,6 ± 2,3 - 4,5 ± 2,2 3,0 ± 1,0 3,8 ± 1,4 -
Нормализация температуры А 2,3 ± 1,0 3,0 ± 1,3 3,3 ± 1,0 2,2 ± 1,3 4,1 ± 1,1 3,6 ± 1,6 5,5 ± 1,4
В 3,6 ± 1,2 2,9 ± 1,7 - 3,0 ± 0,5 4,0 ± 1,0 3,2 ± 1,6 -
Нормализация аппетита А 2,0 ± 1,0 1,5 ± 0,9 2,0 ± 0,8 2,2 ± 1,3 3,1 ± 1,1 2,4 ± 1,2 2,8 ± 1,2
В 2,1 ± 1,0 2,1 ± 1,2 - 2,5 ± 1,2 3,0 ± 1,0 2,2 ± 1,1 -
лее затяжному течению насморка в группе А (грипп) по сравнению с группой В (4,4 + 1,4 и 4,3 + 1,0 дня соответственно).
Нормализация температуры у детей в наблюдаемых группах происходила в одинаковые сроки (группа А — 3,3 + 1,6 и группа В — 3,3 + 1,3 дня).
У 75% детей с гриппом и 96,6% детей с ОРИ отмечалось снижение аппетита. Более быстрое улучшение аппетита происходило в группе А (1,9 + 1,0 дня) по сравнению с группой В (2,4 + 1,2 дня) (р > 0,05).
Вялость, слабость отмечались у 67,9% детей из группы А (грипп) и 55,2% детей из группы В. На фоне терапии эти симптомы не определяли в группе А через 2,4 + 0,9 и в группе В через 2,7 + 0,9 дней.
Оценивая изменения в клиническом анализе крови, мы констатировали, что лейкопения отмечена у 39,3% детей с гриппом и у 34,5% детей с ОРИ, а вот лейкоцитоз достоверно чаще встречался у детей с ОРИ, нежели у детей с гриппом (3 1 по сравнению с 14,3%), что может свидетельствовать о вирусно-бактериальной этиологии острого респираторного заболевания.
Несмотря на литературные сведения о высокой частоте пневмоний, вызванных новым пандемическим вирусом гриппа А/H1N1/sw, в ходе нашего наблюдения мы диагностировали пневмонию средней тяжести только у 2-х детей из группы А и у 1 ребенка группы В.
При поступлении в стационар детям была назначена противовирусная терапия в составе комплексной терапии острого респираторного заболевания. Так 42,8% (12) детей группы А и 62,1% (18) детей группы В в комплексной терапии получали препарат виферон суппозитории ректальные (интерферон альфа-2 с антиоксидантами) в рекомендуемой возрастной дозировке; 67,9% (19) детей группы А и 51,7% (15) детей группы В применяли тамиф-лю (осельтамивир). Реже назначали гриппферон в каплях
(интерферон альфа-2Ь) — 7,1% (2) детей с гриппом и 27,6% (8) детей с острой респираторной инфекцией, а арбидол получали 28,6% (8) детей группы А и 3,4% (1) группы В.
На фоне терапии нами отмечена положительная динамика в клинической картине острой респираторной инфекции, в том числе и гриппа, уменьшение признаков интоксикации, нормализация температуры, улучшение аппетита, редуцирование ринита, кашля (табл. 2).
Так наиболее часто в терапии острых респираторных инфекций у детей, вне зависимости от этиологии, использовали препараты виферон и тамифлю. При использовании обоих препаратов достоверной разницы в динамике клинических симптомов в зависимости от этиологии заболевания нами получено не было. При назначении вифе-рона (интерферон альфа-2 с антиоксидантами) у детей с гриппом отмечалось несколько более длительное сохранение острого ринита, по сравнению с детьми с текущей ОРИ, однако достоверной разницы не выявлено. Сроки улучшения аппетита, продолжительности кашля у наблюдаемых детей достоверно не отличались, но нами была выявлена тенденция с более раннему редуцированию лихорадки у детей с гриппом, нежели у детей с ОРИ. Курс назначения виферона составил в группе А 4,3 + 1,2 дня, а в группе В — 4,9 + 1,1 дня. Необходимо отметить, что 66,7% детей, получавших виферон, также получали и антибактериальный препарат.
Используя в комплексной терапии тамифлю (осель-тамивир), мы констатировали тенденцию к более раннему исчезновению признаков ринита, улучшению аппетита у детей с гриппом, по сравнению с ОРИ (отрицательный А/H1N1/sw). Продолжительность назначения препарата была схожей (3,1 + 1,1 и 3,6 + 0,7 соответственно). Кроме того, всем детям, получавшим тамифлю, был назначен антибактериальный препарат.
При лечении арбидолом мы выявили более длительное сохранение насморка, кашля, лихорадки у детей с гриппом. Возможно, это можно объяснить небольшой выборкой детей, получавших данный препарат. У детей с ОРИ, находившихся под нашем наблюдением, арбидол получал только 1 ребенок, поэтому объективно оценить эффективность данной противовирусной терапии в группе В нельзя.
Кроме того, часть детей получала комбинации препаратов, например, виферон и тамифлю, тамифлю и арбидол, виферон и гриппферон, виферон и арбидол. Анализируя эффективность данных схем терапии, нами не было выявлено достоверных различий в динамике клинических симптомов (кашель, насморк, аппетит, нормализация температуры).
Кроме того, нами была проанализирована динамика клинических симптомов на фоне терапии вифероном и тамифлю вне зависимости от нозологии заболевания. Так у детей, получавших виферон, мы отмечали более быстрое редуцирование кашля по сравнению с детьми, принимающих тамифлю, 3,5 + 0,7 против 4,3 + 2,0 дней, схожие данные по купированию ринита (4,4 + 1,6 и 4,0 + 1,2 соответственно), нормализации температуры (3,2 + 1,3 у детей, получавших виферон, и 2,9 + 1,5 дней у детей, принимавших тамифлю), улучшению аппетита (2,0 + 0,9 и 1,9 + 1,2 дней). Курс лечения виферо-ном был несколько дольше — 4,8 + 1,1 дня по сравнению с тамифлю, который составил 3,4 + 1,0, однако фарма-коэкономически курс виферона был, безусловно, более выгодный.
Данные, полученные в ходе нашего клинического наблюдения, согласуются с результатами ранее проведенных исследований, свидетельствующих, что комплексное применение интерферона и антиоксидантов в терапии острых респираторных инфекций, в том числе и гриппа, высоко эффективно, особенно у детей раннего возраста [3]. Использование индукторов интерферона у детей этой группы менее целесообразно, т. к. приводит к синтезу раннего интерферона, не обладающего достаточными противовирусными и иммуномодулирую-щими свойствами. В то же время применение экзогенного интерферона у детей с ОРИ и гриппом позволяет проводить как противовирусную терапию, так и оказывать иммуномодулирующее действие на организм за счет экспрессии дендритных клеток и иных иммунологических механизмов.
В настоящее время необходимо учитывать не только эффективность, но и высокую безопасность применяемых у детей лекарственных средств. В нашем исследовании мы особое внимание уделяли изучению нежелательных явлений (НЯ) в процессе проводимой терапии. Нами были выявлены следующие нежелательные явления: у 15 детей, получавших тамифлю отмечались повторные эпизоды рвоты, у 2 детей — кашицеобразный
стул, у 1 ребенка кожная сыпь слабой степени интенсивности. Однако эти НЯ не потребовали отмены препарата. На фоне терапии вифероном также были отмечены НЯ: у 2 детей после введения виферона ректально наблюдалось однократное разжижение стула, проводилось динамическое наблюдение, препарат не был отменен, повторных эпизодов не было. У 1 ребенка при приеме арбидола отмечался жидкий стул, который не потребовал отмены препарата. Следовательно, серьезных нежелательных явлений (потребовавших отмены препарата) при проведении противовирусной терапии нами выявлено не было.
Заключение
Таким образом, наш опыт применения различных схем противовирусных препаратов в комплексной терапии у детей с острыми респираторными заболеваниями, в том числе и новым пандемическим гриппом A/H1N1/sw, не выявил значительного преимущества какого-либо одного препарата. Высокую эффективность продемонстрировали тамифлю, виферон суппозитории ректальные, гриппферон, как в виде этиотропной монотерапии, так и при сочетанном их применении. Наилучшие клинические результаты были получены при назначении виферона или тамифлю. При более тяжелом течении заболевания целесообразно назначать сочетание виферона с тамифлю. С точки зрения фармако-экономики назначение препаратов интерферона (интерферон альфа-2) более выгодно, нежели осельтами-вира.
В заключение необходимо отметить, что проведенное нами исследование продемонстрировало высокую эффективность комплексной терапии ОРИ в условиях педиатрического стационара. Все это позволяет рекомендовать данные лекарственные препараты в лечении острых респираторных заболеваний у детей независимо от этиологии респираторной инфекции.
Литература:
1. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/ru/
2. http://www.minzdravsoc.ru/docs/ mzsr/letters/154
3. Зайцева О.В. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей / О.В. Зайцева, С.В. Зайцева // Лечащий врач. - 2008. - № 8 . - С. 53-57.
4. Кладова О.В. Опыт применения Осельтамивира (Тамифлю) при гриппе и ОРВИ у детей / О.В. Кладова, Т.Ф. Погодина, В.Ф. Учайкин // Лечащий врач. - 2006. - №1. - С. 88-89.
5. http:// rospotrebnadzor.ru/documents/letters/15724/
6. Информационный экспресс-бюллетень «Коронавирус SARS -возбудитель атипичной пневмонии»: (временные методические рекомендации) / В.И. Покровский и др. - С.-Петербург -Москва, 2003. - 56 с.
7. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии / И.А. Васильева и др. // Цитокины и воспаление. - 2003. -Т. 2, № 2. - С. 24-28.
