CC BY
11Эффективность противовирусной терапии у детей с гриппом в период пандемии 2009—2010
Илюхина М. С., зав. педиатрическим отделением для детей младшего возраста; Кондюков В. М., главный врач; Савенкова О. Р.; Савостьянова Ю. А.; МУЗ «Детская городская больница», г. Калуга;
Локшина Э. Э., ассистент кафедры педиатрии ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Росздрава, г. Москва
Грипп и другие острые респираторные инфекции (ОРИ) являются наиболее массовыми заболеваниями среди детей и взрослых, составляют около 90% от общей инфекционной заболеваемости. Несмотря на имеющиеся сведения об этиопатогенезе и диагностике, а также наличие огромного выбора лекарственных препаратов, ежегодные эпидемии гриппа остаются актуальной медицинской и социально-экономической проблемой. Эпидемии гриппа являются непредсказуемыми, в частности, время возникновения и структура вирусного штамма сложно прогнозируемы. Кроме того, необходимо учитывать, что гриппозная инфекция из-за расширения транспортных потоков и тенденции к глобализации способна к быстрому распространению уже не только в пределах одной страны, но и нескольких континентов. В период эпидемии болеет от 5 до 20% населения. При пандемиях, когда возникает резкое изменение свойств вируса, болеет каждый второй человек. Как правило, новые штаммы гриппа, которые появляются в Азии или другом регионе, достаточно быстро распространяются по всему миру [1].
К сожалению, значимость такой ОРИ, как грипп, недооценивается врачами-педиатрами. Хотя, по данным некоторых исследователей, каждый год около 30% детей дошкольного и школьного возраста переносят эту инфекцию [2]. Такие подъемы заболеваемости связаны с большой восприимчивостью детей к ОРИ и наличием массовых контактов внутри детских учреждений.
Среди особенностей клинической картины гриппа у детей можно выделить не только типичные проявления (кашель, насморк, лихорадка, признаки интоксикации, головная и мышечная боль и др.), но и высокую частоту осложнений [3]. Среди самых опасных осложнений выделяют стенозирующий ларинготрахеит, пневмонию, острый средний отит, миокардит, перикардит, синдром токсического шока и неврологические нарушения (менингит, энцефалит, судорожный синдром и др.).
В апреле 2009 года Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) была проинформирована о первых случаях инфицирования людей новым вирусом гриппа А/СаМогп1а/07/2009(Н1Ш), который содержал гены из вирусов гриппа животных, что со всей определенностью указывало на значительное отличие этого вируса от вирусов обычного сезонного гриппа человека. Дальнейшее лабораторное тестирование подтвердило, что существующие антитела к нынешним вирусам гриппа человека не реагируют на новый вирус Н1 N1, что еще больше подчеркивало потенциальные возможности нового вируса вызвать пандемию. Но самой важной информацией стало сообщение исследователей о том, что новый вирус вызывает вспышки болезни на уровне отдельных сообществ, передаваясь от человека человеку. В Мексике во время первых вспышек болезни происходили случаи смерти и тяжелой респираторной болезни с необходимостью
применения аппаратов искусственной вентиляции легких среди ранее здоровых молодых людей. ВОЗ объявила о начале пандемии 11 июня 2009 года. Новый вирус распространялся с беспрецедентной скоростью, проникнув в 120 стран и территорий почти за 8 недель, и сообщения о нем на тот момент поступали почти из всех стран, в том числе и из России.
Пандемия вируса гриппа А/Н1Ж возникла в нетипичный период для сезонного гриппа. Пандемический вирус Н1 N1 вызывал необычную клиническую картину тяжелого заболевания и случаи смерти среди молодых людей, причем многие случаи смерти были вызваны вирусной пневмонией, особо агрессивной формой пневмонии, что являлось отличием от сезонного гриппа [4].
Учитывая эпидемиологическую обстановку в мире, для предупреждения завоза и распространения на территории Российской Федерации заболеваний, вызванных высокопатогенным вирусом гриппа А/Н1Ж, Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации направило в медицинские учреждения временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А/Н1Ж, для взрослого и детского населения» (Информационное письмо №24-0/10/1-5039 от 25.08.2009, ред. от 03.11.2009) [5].
Согласно данным рекомендациям, для лечения гриппа А/Н1Ж легкой и средней тяжести у детей целесообразно назначать следующие лекарственные препараты - ар-бидол, осельтамивир, препараты интерферона (интерферон альфа 2Ь и др.), а также применять симптоматическое лечение [6, 7].
Поэтому представляется интересным оценить опыт предыдущего сезона 2009—2010, когда появились сведения о появлении нового пандемического вируса гриппа А/СаМогп1а/07/2009(Н1Ш) и были использованы разные схемы терапии у детей. Полученные результаты можно использовать при лечении детей в новом сезоне при подъеме заболеваемости острыми респираторными инфекциями, в том числе гриппом.
С целью оценить эффективность разных схем терапии острых респираторных инфекций, в том числе гриппа А/НШ/вш (А/СаШогп1а/07/2009(Н1Ж)), нами были проанализированы результаты лечения детей, находившихся с ноября по декабрь 2009 года в педиатрическом отделении МУЗ «Детская городская больница» г. Калуги.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 57 детей с острой респираторной инфекцией в возрасте от 6 месяцев до 13 лет. Преобладали дети раннего возраста, от 1 до 3 лет жизни (45,5%), группы детей 3—7 лет и старше 7 лет были схожи
www.akvarel2002.ru №2125) • 2011Д13
навву
инфекционные болезни
Таблица 1
Сопутствующая патология у наблюдаемых детей
Группа А (грипп) Группа В (ОРИ)
количество % количество %
Атопический дерматит 2 7,1 1 3,4
Инфекция мочевыводящих путей 5 17,9 3 10,3
Синусит 1 3,6 3 10,3
Острый отит 2 7,1 1 3,4
Аденоидит 1 3,6 3 10,3
Острый бронхит 2 7,1 - -
Пневмония 2 7,1 1 3,4
Острый стенозирующий ларинготрахеит (ОСЛТ) - - 2 6,9
(22,8% и 17,6% соответственно), а также 14,1% детей младше 1 года.
На первые сутки пребывания в стационаре дети были обследованы методом ПЦР на вирус гриппа А/ЖЖ/эш, у 28 (49,1%) из них был выявлен вирус гриппа А/ЖЖ/эш. Исходя из этого, нами были выделены две группы:
• группа А — дети с гриппом (положительный
А/ШШ^),
• группа B — дети с острой респираторной
инфекцией (отрицательный А/H1N1/sw).
Необходимо отметить, что этиотропное лечение было назначено до получения результата этиологического исследования, что определило случайный характер рандомизации и позволило получить объективные результаты.
В группе А было 28 детей с лабораторно подтвержденным диагнозом «грипп», 18 мальчиков (64,3%) и 10 девочек (35,7%). Группа В была представлена 29 детьми с ОРИ, из них 20 мальчиков (69%) и 9 девочек (31%).
Результаты и обсуждение
Все дети, как с установленной инфекцией А/ЖЖ/эш, так и с вирусной инфекцией другой этиологии, имели клиническую картину ОРИ, одинаковую степень тяжести заболевания, возрастной и гендерный состав групп достоверно не отличался. Таким образом, группа А и группа В по клиническим признакам были сравнимы.
Под нашим наблюдением находились дети с гриппом (подтвержденным лабораторно — группа А) и с острой респираторной инфекцией (группа В) преимущественно среднетяжелого течения (96,4% и 100% соответственно).
Ведущими клиническими симптомами заболевания были кашель, насморк, признаки интоксикации, лихорадка. ОРИ у наблюдаемых нами детей была вирусной или вирусно-бактериальной этиологии и протекала с клиническими проявлениями острого ринофарингита, ларингита, ларинготрахеита, бронхита, пневмонии.
Наблюдаемые дети были госпитализированы в стационар с различными направляющими диагнозами. Диагноз «грипп» при поступлении был установлен у 12 (42,9%) детей в группе А и у 6 (20,7%) — в группе В. Учитывая анамнез заболевания, клинические симптомы, данные эпидемиологического анамнеза в стационаре предварительный диагноз «грипп» был выставлен у 23 (82,1%) детей группы А, который в дальнейшем был подтвержден лабораторно у 28 наблюдаемых детей, а также у 41,4% детей группы В (отрицательный А/ЖЖ/эш при лабораторном исследовании).
Аллергологический анамнез был выявлен у 28,6% группы А и 41,4% детей группы В, кроме того, у некоторых детей выявлены осложнения и сопутствующие заболевания (табл. 1).
Дети, поступавшие в стационар, имели срок давности острого респираторного заболевания от 1 до 6 суток, преимущественно 1 —3 сутки, в среднем в группе А (грипп) он составил 3,0±1,4 дня, в группе В (ОРИ) — 2,8±1,2 дня, не имел достоверной разницы (р>0,05).
Оценивая проведенное лечение на догоспитальном этапе, необходимо отметить, что противовирусную терапию в группе А получили 8 (28,6%) детей, а в группе В — 4 (13,8%), среди которой у детей с гриппом преобладал ар-бидол (37,5%), а группе В — Виферон суппозитории ректальные (75% детей), кроме того, незначительная часть детей (единичные случаи) на догоспитальном этапе получила тамифлю, кагоцел, гриппферон, гомеопатические препараты (оциллококцинум, афлубин). Необходимо также отметить, что 46,4% детей из группы А (грипп) и 10,3% из группы В (ОРИ) амбулаторно были назначены антибактериальные препараты. Кроме этого, в комплексной терапии наблюдаемые дети до поступления в стационар получали жаропонижающие средства (группа А — 50% и группа В — 24,1%) и муколитики (17,9% и 10,3% соответственно). Полученные данные свидетельствуют о недооценке состояния детей при амбулаторном наблюдении, редком назначении противовирусной терапии, чрезмерном увлечении антибиотиками при вирусной природе заболевания.
№2(25) • 2011
www.akvarel2002.ru
При госпитализации в стационар дети получали дифференцированное комплексное лечение, соответствующее тяжести заболевания: обильное питье, анти-гистаминные, муколитические препараты, при необходимости — антибактериальные и этиотропные препараты в дозировках в соответствии с утвержденными инструкциями к препаратам, инфузионную терапию, физиотерапевтическое лечение, ингаляции.
Антибактериальную терапию в стационаре получили 52 больных (почти 91,2%), преимущественно цефалоспо-рины 1 и 3 поколения, защищенные пенициллины.
Мониторинг нежелательных явлений, связанных с использованием, прежде всего, препаратов с противовирусной активностью, проводился в течение всего периода наблюдения в стационаре. Во время наблюдения за пациентами оценивалась серьезность, интенсивность и непосредственная связь нежелательных явлений с исследуемым препаратом.
Анализируя динамику клинических симптомов в наблюдаемых группах, мы отмечали, что длительность кашля у детей с гриппом была несколько выше, чем у детей с ОРИ, и составила 4,9±2,0 дня и 3,7±1,8 дня соответственно, без достоверной разницы. Период малопродуктивного кашля в группе А (грипп) составил 2,1±0,9 дня, а в группе В — 2,3±0,6 дня. Длительность продуктивного кашля также достоверно не отличалась в наблюдаемых группах, однако проявлялась тенденция к более затяжному влажному кашлю в группе детей с подтвержденным диагнозом «грипп» (3,8±1,8 и 3,0±1,6 дня соответственно).
Продолжительность ринита также не имела достоверной разницы, хотя также отмечена тенденция к более затяжному течению насморка в группе А (грипп) по сравнению с группой В (4,4±1,4 и 4,3±1,0 дня соответственно).
Нормализация температуры у детей в наблюдаемых группах происходила в одинаковые сроки (группа А — 3,3±1,6 дня и группа В — 3,3±1,3).
У 75% детей с гриппом и 96,6% детей с ОРИ отмечалось снижение аппетита. Более быстрое улучшение аппетита происходило в группе А (1,9±1,0 дня) по сравнению с группой В (2,4±1,2 дня) (р>0,05).
Вялость, слабость отмечались у 67,9% детей из группы А (грипп) и 55,2% детей из группы В. На фоне терапии эти симптомы не определяли в группе А через 2,4±0,9 и в группе В через 2,7±0,9 дней.
Оценивая изменения в клиническом анализе крови, мы констатировали, что лейкопения отмечена у 39,3% детей с гриппом и у 34,5% детей с ОРИ, а вот лейкоцитоз достоверно чаще встречался у детей с ОРИ, чем у детей с гриппом (31% по сравнению с 14,3%), что может свидетельствовать о вирусно-бактериальной этиологии острого респираторного заболевания.
Несмотря на литературные сведения о высокой частоте пневмоний, вызванных новым пандемическим вирусом гриппа А/СаМогп1а/07/2009(Н1М1), в ходе нашего наблюдения мы диагностировали пневмонию среднетяжелого течения только у двух детей из группы А и у одного ребенка группы В.
При поступлении в стационар детям была назначена противовирусная терапия в составе комплексной терапии острого респираторного заболевания. Так, 12 детей группы А (42,8%) и 18 детей группы В (62,1%) в комплексной терапии получали препарат Виферон суппозитории ректальные (интерферон альфа 2Ь с антиоксидан-тами) в рекомендуемой возрастной дозировке (детям до 7 лет — Виферон 150 тысяч, детям старше 7 лет — Виферон 500 тысяч; по 1 свече 2 раза в день); 19 детей группы А (67,9%) и 15 детей группы В (51,7%) применяли тамифлю (осельтамивир). Реже назначали гриппферон в каплях (интерферон альфа 2Ь), его получали 2 детей с гриппом (7,1%) и 8 детей с острой респираторной инфекцией (27,6%), а арбидол получали 8 детей группы А (28,6%) и 1 — группы В (3,4%).
На фоне терапии нами отмечена положительная динамика в клинической картине ОРИ, в том числе и гриппа, уменьшение признаков интоксикации, нормализация температуры, улучшение аппетита, редуцирование ринита, кашля (табл. 2).
Так, наиболее часто в терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей, вне зависимости от этиологии, использовали препараты Виферон и тамифлю. При использовании этих препаратов достоверной разницы в динамике клинических симптомов в зависимости от этиологии заболевания нами получено не было. При назначении Виферона суппозитории ректальные (интерферон альфа 2Ь с антиоксидантами) у детей с гриппом отмечалось несколько более длительное сохранение острого ринита, по сравнению с детьми с текущей ОРИ, однако достоверной разницы не выявлено. Сроки улучшения аппетита, продолжительности кашля у наблюдаемых детей
Таблица 2
Динамика симптомов на фоне терапии
M±a, дни Виферон Тамифлю Арбидол Виферон + тамифлю Тамифлю + гриппферон Виферон + гриппферон Виферон + арбидол
Длительность насморка А 4,6±2,5 3,8±1,4 5,3±2,1 4,2±1,8 4,4±0,9 4,7±0,5 5,5±0,7
В 3,9±0,8 4,3±1,0 - 5,0±1,7 4,6±0,5 4,3±0,6 -
Длительность кашля А 3,6±1,5 4,1±2,0 5,3±2,1 4,5±3,1 3,9±1,2 4,0±1,5 5,0±1,4
В 3,6±1,3 4,6±2,3 - 4,5±2,2 3,0±1,0 3,8±1,4 -
Нормализация температуры А 2,3±1,0 3,0±1,3 3,3±1,0 2,2±1,3 4,1±1,1 3,6±1,6 5,5±1,4
В 3,6±1,2 2,9±1,7 - 3,0±0,5 4,0±1,0 3,2±1,6 -
Нормализация аппетита А 2,0±1,0 1,5±0,9 2,0±0,8 2,2±1,3 3,1±1,1 2,4±1,2 2,8±1,2
В 2,1±1,0 2,1±1,2 - 2,5±1,2 3,0±1,0 2,2±1,1 -
www.akvarel2002.ru №2(25) • 2011
■«¡mía j
инфекционные болезни
достоверно не отличались, но нами была выявлена тенденция с более раннему редуцированию лихорадки у детей с гриппом, нежели у детей с ОРИ. Курс назначения Виферона суппозитории ректальные составил в группе А 4,3±1,2 дня, а в группе В — 4,9±1,1 дня. Необходимо отметить, что 66,7% детей, получавших Виферон суппозитории ректальные, также получали и антибактериальный препарат.
Используя в комплексной терапии тамифлю (осельта-мивир), мы констатировали тенденцию к более раннему исчезновению признаков ринита, улучшению аппетита у детей с гриппом, по сравнению с ОРИ (отрицательный А/Н1Ж/вш). Продолжительность назначения препарата была схожей (3,1 ±1,1 и 3,6±0,7 соответственно). Кроме того, всем детям, получавшим тамифлю, был назначен антибактериальный препарат.
При лечении арбидолом мы выявили более длительное сохранение насморка, кашля, лихорадки у детей с гриппом. Возможно, это можно объяснить небольшой выборкой детей, получавших данный препарат. У детей с ОРИ, находившихся под нашим наблюдением, арбидол получал только 1 ребенок, поэтому объективно оценить эффективность данной противовирусной терапии в группе В нельзя.
Кроме того, часть детей получали комбинации препаратов, например Виферон и тамифлю, тамифлю и арбидол, Виферон и гриппферон, Виферон и арбидол. Анализируя эффективность данных схем терапии, нами не было выявлено достоверных различий в динамике клинических симптомов (кашель, насморк, аппетит, нормализация температуры).
Кроме того, нами была проанализирована динамика клинических симптомов на фоне терапии Вифероном суппозитории ректальные и тамифлю вне зависимости от нозологии заболевания. Так, у детей, получавших Виферон, мы отмечали более быстрое редуцирование кашля по сравнению с детьми, принимающих тамифлю, 3,5±0,7 против 4,3±2,0 дней, схожие данные получены по купированию ринита (4,4±1,6 и 4,0±1,2 соответственно), нормализации температуры (3,2±1,3 у детей, получавших Виферон, и 2,9±1,5 дней у детей, принимавших тамифлю), улучшению аппетита (2,0±0,9 и 1,9±1,2 дней). Курс лечения Вифероном был несколько дольше (4,8±1,1 дня) по сравнению с тамифлю (3,4±1,0), однако фарма-коэкономически курс Виферона был, безусловно, более выгодный.
Данные, полученные в ходе нашего клинического наблюдения, согласуются с результатами ранее проведенных исследований, свидетельствующих, что комплексное применение интерферона и антиоксидантов в терапии острых респираторных инфекций, в том числе и гриппа, высоко эффективно, особенно у детей раннего возраста [6]. Использование индукторов интерферона у детей этой группы менее целесообразно, так как приводит к синтезу раннего интерферона, не обладающего достаточными противовирусными и иммуномодулирующи-ми свойствами. В то же время, применение экзогенного интерферона у детей с ОРИ и гриппом позволяет проводить как противовирусную терапию, так и оказывать иммуномодулирующее действие на организм за счет экспрессии дендритных клеток и иных иммунологических механизмов.
В настоящее время необходимо учитывать не только эффективность, но и высокую безопасность применяемых у детей лекарственных средств. В нашем исследовании мы особое внимание уделяли изучению нежела-
тельных явлений в процессе проводимой терапии. Нами были выявлены следующие нежелательные явления: у 15 детей, получавших тамифлю, отмечались повторные эпизоды рвоты, у 2 детей — кашицеобразный стул, у 1 ребенка — кожная сыпь слабой степени интенсивности. Однако эти нежелательные явления не потребовали отмены препарата. На фоне терапии Вифероном также были отмечены нежелательные явления: у 2 детей после введения Виферона ректально наблюдалась однократная диарея, проводилось динамическое наблюдение, препарат не был отменен, повторных эпизодов не было. У 1 ребенка при приеме арбидола отмечалась диарея, которая не потребовала отмены препарата. Выявлены нежелательные явления в виде разжиженного стула и у 1 ребенка, получавшего гриппферон, что не потребовало отмены препарата. Следовательно, серьезных нежелательных явлений (потребовавших отмены препарата) при проведении противовирусной терапии нами выявлено не было, однако наибольшая частота нежелательных явлений отмечалась при назначении тамифлю (в виде повторных эпизодов рвоты).
Таким образом, анализируя опыт использования различных противовирусных препаратов в комплексной терапии у детей с острыми респираторными инфекциями, в том числе и новым пандемическим гриппом A/H1N1/sw, мы не выявили значительного преимущества какого-либо одного препарата. Высокую эффективность продемонстрировали Виферон суппозитории ректальные, тамифлю, гриппферон, — как в виде эти-отропной монотерапии, так и при сочетанном их применении. Наилучшие клинические результаты были получены при назначении Виферона или тамифлю. При более тяжелом течении заболевания целесообразно назначать сочетание Виферона с тамифлю, однако необходимо учитывать высокую вероятность развития тошноты и рвоты на фоне приема тамифлю. С точки зрения фармакоэкономики, назначение препаратов интерферона (интерферон альфа 2b) более выгодно, чем осельтамивира.
В заключение необходимо отметить, что проведенный анализ показал высокую эффективность комплексной терапии ОРИ в условиях педиатрического стационара. Все это позволяет рекомендовать препараты интерферона альфа 2b и осельтамивира в комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей независимо от этиологии респираторной инфекции.
Литература
1. Малый В. П., Романцов М. Г., Сологуб Т. В. Грипп: Пособие для врачей. — СПб-Харьков, 2007. — 108 с.
2. Heikkinen T. Influenza in children // Acta Pediatr. — 2006. — №95. — P. 778—784.
3. Колбин А. С., Иванюк А. Б., Харчев А. В. Осельтами-вир в педиатрической практике (мировой опыт применения) // Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т. 5 — №6. — С. 16—21.
4. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/ru/
5. http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/letters/154
6. Зайцева О. В., Зайцева С. В. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей // Лечащий врач. — 2008. — №8. — С. 53—57.
7. Кладова О. В., Погодина Т. Ф., Учайкин В. Ф. Опыт применения Осельтамивира (Тамифлю) при гриппе и ОРВИ у детей // Лечащий врач. — 2006. — №1. — С. 88—89.
ж
№2(25) • 2011
www.akvarel2002.ru
