CC BY
361
УДК 616.831-001+616.831-005.1]-008.64:612.181.5]-08-039.76 ЧЕРНИЙ Т.В., АНДРОНОВА И.А., ЧЕРНИЙ В.И., ГОРОДНИКГ.А.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, ДОКТМО, г. Донецк
ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ, РАЗВИВАЮЩЕЙСЯ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА
Резюме. Представлены данные клинического, неврологического и электроэнцефалографического исследования 201 пациента в возрасте от 17 до 68 лет с острой церебральной недостаточностью (ОЦН) различного генеза. В терапию включали холинергические препараты. Цитиколин получали 78 пациентов, глиатилин вводили 66 больным, нейромидин получали 57 пациентов. Исследования проводили до введения препарата и на фоне максимальной концентрации препарата в плазме — через 30 минут после введения. С помощью метода интегрального количественного анализа целостного ЭЭГ-паттерна определялись коэффициенты, отражающие соотношения спектральных мощностей всех ЭЭГ-диапазонов. Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов в ответ на введение нейротропных препаратов. Были проанализированы особенности фармакологического ответа на введение холинергических препаратов с учетом реактивных перестроек исходной электроэнцефалограммы при фотостимуляции с частотой 2, 5 и 10 Гц. Выявлены предикторы морфофункциональных нарушений модулирующей системы мозга, которые предопределяли выбор холинергических препаратов для пациентов с ОЦН. Нейрофизиологические методы оценки степени сохранности модулирующих субсистем активации головного мозга позволяют врачу проводить начальный дифференцированный подбор холинергических препаратов при лечении ОЦН различного генеза.
Ключевые слова: мозговой инсульт, травматическая болезнь головного мозга, интегральный количественный анализ ЭЭГ, типы реакций ЦНС, холинергическая недостаточность.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной функции, функционального состояния нейроглии и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), то есть на участки белого вещества, а не серого. После этого осуществляется вторичная нейропротекция, оказывающая воздействие в основном на нейроцит [11, 35, 38].
Начиная с первых дней заболевания, когда формируются морфологические инфарктные изменения в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [19]. Тради-
ционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейромедиаторные, нейропротективные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге [32, 36]. Н.Е. Иванова, В.С. Панунцев [19] указывают, что уровень трофического обеспечения вещества мозга влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессу неврологического дефицита [19]. Реорганизация нейрональных процессов представляет собой совокупность ряда механизмов, включающих функционирование ранее неактивных путей, нейро-трофическое восстановление волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, активацию нейрональных цепей. Поэтому продолжается поиск высокоэффективных нейропротекторов среди средств, восстанавливающих межнейрональную трансмиссию, обладающих трофическими и модуляторными свойства-
ми, оказывающих регенераторно-репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций [36].
Одним из наиболее перспективных направлений метаболической защиты мозга от ишемии считается непосредственное воздействие на системы нейротранс-миттеров и нейромодуляторов мозга, на нейрональные рецепторы, создание условий для нормализации соотношения процессов возбуждающей и тормозной нейро-трасмиссии [11, 12].
Установлено, что в основе когнитивных нарушений при церебральной недостаточности лежит холинерги-ческая недостаточность, обусловленная снижением выработки ацетилхолина, нарушением баланса холинерги-ческих энзимов, потерей холинергических нейронов [6]. Ацетилхолин широко представлен в различных отделах нервной системы: в базальных ганглиях и таламусе, сером веществе полушарий, хвостатом ядре, ядрах моста, передних рогах боковых желудочков, вегетативных образованиях ЦНС [6].
На сегодняшний день известны два класса медикаментозных препаратов, направленных на преодоление холинергической недостаточности: 1) препараты — предшественники холина. К ним относятся: центральный холинергический препарат холина альфосцерат (L-альфа глицерилфосфорилхолин, a-GPC, глиатилин), являющийся прекурсором ацетилхолина, проникающим через гематоэнцефалический барьер; цитидин-5-дифосфохолин натрия (CDP, цитиколин), который является донором холина в процессах синтеза ацетилхолина [1, 3, 26]; 2) ингибиторы ацетилхолинэстеразы: прозерин, галантамин, нейромидин и др.
Цитиколин и холина альфосцерат эффективны при многих неврологических заболеваниях, включая ишемический и геморрагический инсульт, ЧМТ, имеют крупнейшую доказательную базу [8, 24, 33].
Из числа приведенных нейропротекторов особый интерес представляет цитиколин (цераксон, Nycomed) эффективность которого доказана многочисленными клиническими исследованиями и публикациями [3, 4, 37].
Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) — это органическое вещество, которое относится к группе нуклео-тидов — биомолекул, играющих важную роль в клеточном метаболизме [2].
Основные нейропротекторные механизмы действия цитиколина (цераксона) направлены на прерывание ряда важных патофизиологических процессов в пораженном мозге: 1) как предшественник мембранных фосфолипидов, препарат увеличивает их продукцию и восстанавливает мембранные нарушения за счет усиления синтеза; 2) ингибирует фосфолипазу, предупреждая активацию свободных радикалов; 3) снижает концентрацию свободных жирных кислот в зоне пенумбры; 4) блокирует апоптоз-триггерный механизм, предотвращая гибель клеток; 5) восстанавливает функцию поврежденных холинергических нейронов, улучшая двигательные функции [3].
По данным метаанализов L. Pametti (2001) и F. Amenta (2010), холина альфосцерат, или глиатилин (Italfarmaco) [9, 10], является высокоэффективным препаратом в от-
ношении когнитивной дисфункции, имеющим крупнейшую доказательную базу среди всех предшественников холина [5, 7].
Экспериментальные исследования показали, что глиатилин стимулирует дозозависимое выделение аце-тилхолина в физиологических условиях нейротранс-миссии. С одной стороны, глиатилин являясь донором холина, увеличивает синтез ацетилхолина, что, в свою очередь, оказывает положительное воздействие на нейротрансмиссию; с другой стороны, глицерофосфат участвует в синтезе фосфатидилхолина (мембранного фосфолипида) [24]. В результате то и другое оказывают положительное воздействие на мембранную эластичность и функции рецепторов, что улучшает синаптиче-скую трансмиссию.
Таким образом, установлены три основных механизма, с помощью которых реализуется нейропротективный эффект холина альфосцерата при острой церебральной недостаточности (ОЦН): 1) глиатилин — донор ацетилхолина, способствующий восстановлению межнейронных связей и нейротрансмиссии; 2) глиатилин осуществляет прямую репарацию нейрональных мембран; 3) метаболо-тропное действие глиатилина, связанное с уменьшением дегенерации свободных жирных кислот [24].
Анализируя механизмы нейропротективного эффекта предшественников холина при острой церебральной ишемии, авторы указывают [7, 8] на преимущественные эффекты цитиколина (прямая репарация нейрональных мембран, уменьшение дегенерации свободных жирных кислот) и на преимущественные эффекты глиатилина (повышение продукции нейромедиатора ацетилхолина, выделение ацетилхолина из терминалей в ответ на введение препарата (дозозависимый эффект)).
Принципиальным отличием холина альфосцерата является способность нормализовать уровень ацетилхо-лина в острой ситуации: от холина глиатилин отделяет одна неэнергозатратная реакция, в то время как цити-колин — пять энергозатратных [4]. Именно потому глиатилин обладает не только мембраностабилизирующими и противоотечными свойствами, но и пробуждающим эффектом у пациентов в коматозных состояниях [22, 23, 25, 36].
Сопоставляя действие цитиколина и глиатилина, исследователи считают, что нельзя ставить знак равенства между препаратами: у цитиколина превалирующий эффект связан с действием на мембраны, воздействие на нейротрансмиссию намного скромнее, и наоборот: у глиатилина превалирующий эффект связан с действием на нейротрансмиссию, а воздействие на мембраны менее выражено. Поэтому для усиления соответствующих эффектов этих препаратов, по-видимому, имеет смысл применять их в комплексе [40].
Для современной нейротравматологии с общей тенденцией к утяжелению черепно-мозговых травм, сопровождающихся все более длительной комой и грубыми посткоматозными психическими нарушениями, решающее значение приобретает применение препаратов, способствующих ускорению выхода из комы и последующему восстановлению психической деятельности
Таблица 1. Распределение исследуемых пациентов по полу, возрасту и генезу ОЦН
Препараты Пациенты с ОЦН ОНМК ТЧМТ Мужчины Женщины Возраст Ме (± 95 %)
Глиатилин 66 27 39 41 25 48 (22-68)
Цераксон 78 40 38 37 41 42 (24-62)
Нейромидин 57 26 31 28 29 50 (17-60)
Итого 201 93 108 106 95 45(17-8)
больных. В качестве таких средств позиционируются прежде всего глиатилин и нейромедин.
Установлено, что глиатилин увеличивает церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы, активирует структуры ретикулярной формации головного мозга и восстанавливает сознание при травматическом поражении головного мозга [26]. По мнению М.М. Оди-нака и соавт. [22, 25, 26], этот пробуждающий эффект глиатилина обладает четкой дозозависимостью и объясняется нормализацией уровня ацетилхолина в очаге поражения, восстановлением межнейронных связей. Таким образом, фармакодинамические исследования показали, что глиатилин улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах; положительно воздействует на пластичность нейрональных мембран и на функцию рецепторов.
Дозозависимый эффект повышения сознания связывают со способностью глиатилина стимулировать выделение ацетилхолина из пресинаптических терминалей и восстанавливать синаптическую нейротрансмиссию в первые минуты после введения препарата [4, 26].
Одним из средств, способствующих ускорению выхода из комы, является амиридин (ипидакрин), разработанный в Государственном институте азотной промышленности и разрешенный к применению Фарм-комитетом МЗ СССР 27.01.1983 г. Препарат амиридин выпускается на Олайнском химико-фармацевтическом заводе «Олайнфарм» (Латвия) под торговым названием нейромидин [31]. Нейромидин является холиномиме-тическим препаратом, эффект которого обусловлен, с одной стороны, блокадой калиевых каналов мембран, а с другой — обратимым ингибированием холинэстеразы [14, 31]. Это приводит к стимулирующему влиянию на проведение импульса в нервно-мышечном синапсе и в ЦНС.
Препарат способствует более быстрому выходу из комы и показан при поражениях ЦНС травматического и сосудистого генеза. Обладает ноотропным, мнемотроп-ным, психостимулирующим, антиастеническим и антидепрессивным действием [18, 34]. Поэтому он показан в остром периоде ЧМТ как компонент комбинированного лечения: на разных стадиях восстановления сознания после комы, при корсаковском синдроме, дисмнестических синдромах, нарушениях познавательной деятельности, праксиса и речи, при астеническом синдроме, эмоционально-личностных нарушениях [34].
Цель исследования: оценка эффективности применения глиатилина, цитиколина (цераксона) и нейромидина у пациентов с ОЦН различного генеза с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов
и изучения реактивности мозга в ответ на применение препаратов.
Материал и методы исследования
Был обследован 201 пациент с ОЦН различного генеза в нейрохирургическом центре ДОКТМО. Из них: 108 больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ТЧМТ) (70 мужчины и 38 женщин в возрасте от 17 до 56 лет) и 93 пациента с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) (70 мужчин и 23 женщин в возрасте от 42 до 68 лет).
Глиатилин (табл. 1) в суточной дозе 1000 мг внутривенно капельно получали 66 пациентов (27 пациентов с диагнозом ОНМК, 39 больных с диагнозом ТЧМТ). Нейромидин (табл. 1) вводили внутривенно капельно в суточной дозе 0,15—0,25 мг/кг массы тела 57 пациентам (26 пациентам с диагнозом ОНМК, 31 больным с диагнозом ТЧМТ). Цераксон (цитиколин) вводили 78 пациентам внутривенно капельно в суточной дозе 20— 30 мг/кг массы тела (40 пациентам с диагнозом ОНМК, 38 больным с диагнозом ТЧМТ).
Исследования проводили до введения препарата, на фоне максимальной концентрации препаратов в плазме (через 0,5 часа после введения препарата) и после завершения курса лечения.
Проводили компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию головного мозга, транскраниальную УЗДГ. Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово-цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением Brain mapping [29, 30].
Изучались показатели абсолютной мощности (АМ, мкВ/^Гц), относительной мощности (%) для 5- (1—4 Гц), 0- (5-7 Гц), а- (8-12 Гц), а1- (9-11 Гц), Р1- (13-20 Гц), Р2- (20-30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [29] с применением интегральных коэффициентов (ИК), которые дают возможность провести оценку спектральной мощности всех частотных диапазонов ЭЭГ и определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [30, 37]. Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [30, 39]. Все полученные данные обрабатывались
с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [21, 27].
Анализ полученных результатов и их обсуждение
Степень неврологического дефицита у больных с ОНМК по Скандинавской шкале инсультов составила 2—12 балов [13, 15]. Глубина коматозного состояния по шкале ком Глазго [29] в группе пациентов с ОНМК была 7—12 баллов, в группе больных с тяжелой ЧМТ — 4—9 баллов.
По типу реактивных перестроек исходной электроэнцефалограммы (при поступлении в отделение) в ответ на низкочастотную (2 Гц) и высокочастотную (10 Гц) монохромную фотостимуляцию (ФТС) были выделены 4 группы ЭЭГ (табл. 2):
— 1-я группа: при ФТС 2 Гц усваивается навязываемый дельта-ритм, при высокочастотной ФТС 10 Гц навязываемый альфа-ритм не усваивается;
— 2-я группа: при ФТС 2 Гц навязываемый дельта-ритм не усваивается, при ФТС 10 Гц навязываемый альфа-ритм не усваивается;
— 3-я группа: при ФТС 2 Гц усваивается навязываемый дельта-ритм, при высокочастотной ФТС 10 Гц усваивается навязываемый альфа-ритм;
— 4-я группа: при высокочастотной ФТС 10 Гц усвоения навязываемого альфа-ритма не регистрируется, но активируются ритмы других диапазонов.
Усвоение навязываемого ритма световых мельканий при фотостимуляции свидетельствует о функциональной состоятельности активирующей системы ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и активирующей-инактивирующей системы неспецифического таламуса (таламокортикаль-ной системы) [16, 17, 20, 28]. Причем если усваивается только дельта-ритм (1-я группа ЭЭГ, рис. 1а), это может свидетельствовать о генерировании лишь отдельными клетками таламуса на самом глубоком уровне их гиперполяризации таламического ритма дельта-диапазона, то есть о функциональной недостаточности таламокортикальных нейронов и связей таламуса [16, 17, 20].
Так как для генерации таламусом альфа-ритмов адекватного функционирования отдельных клеток недостаточно, необходимы свойства нейронных сетей, такие как синхронизированное торможение ретикулярными нейронами (вентральный таламус — ретикулярное ядро) таламокортикальных нейронов при их относительной деполяризации [17, 20], усвоение альфа-ритма в ответ на высокочастотную ФТС (3-я группа ЭЭГ, рис. 1в) является предиктором функциональной состоятельности модули-
Рисунок 1. Изменения функционирования модулирующих субсистем активации головного мозга в 1-й (а), 2-й (б), 3-й (в) и 4-й (г) группах ЭЭГ: 1 и 2 — специфический (лемнисковый) проводящий путь; 3 — коллатерали, отходящие от специфического пути к ретикулярной формации ствола мозга; 4а — восходящая активирующая система ретикулярной формации; 4б — таламус; 5 — генерализованное влияние ретикулярной формации через таламокортикальные связи
на кору больших полушарий
рующих систем мозга (ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и таламокортикальной системы) [16, 17, 28].
Расширение границ усвоения ритма в медленновол-новой и/или высокочастотный диапазоны (4-я группа ЭЭГ, рис. 1г) при ФТС 10 Гц свидетельствует о функциональных нарушениях модулирующих систем. Вероятнее всего, имеет место функциональная недостаточность на уровне базальной холинергической системы переднего мозга или гиперактивация ретикулярной формации ствола.
Отсутствие усвоения ритма при фотостимуляции любой частоты (2-я группа ЭЭГ, рис. 1б) является предиктором выраженной недостаточности модулирующих
систем мозга (ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и таламокор-тикальной системы).
Таким образом, усвоение навязываемого медленно-волнового ритма (2 Гц) приводит к росту дезорганизации ЭЭГ за счет увеличения спектральной мощности дельта-диапазона и к повышению значений 1-го интегрального коэффициента ((5 + 0 + Р1)/(а + Р2)) (табл. 2), что было характерно для 1-й и 3-й групп и, менее выражено, для 4-й группы. Усвоение навязываемого высокочастотного ритма (10 Гц), соответственно, снижает уровень дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет увеличения спектр-мощности альфа-ритма и показатели 1-го ИК. Это было типично только для 3-й группы (табл. 2).
Таблица 2. Уровни суммарного 1-го интегрального коэффициента ((5 + 0 + р1)/(а + Р2)) фоновой ЭЭГ (Фон) и после фотостимуляции с частотой 2 Гц и 10 Гц в исследуемых группах
Группы исследования Кол-во ЭЭГ Фон Ме (± 95 %) ФТС 2 Гц Ме (± 95 %) ФТС 10 Гц Ме (± 95 %) Анализ Крускала — Уоллиса
1-я 41 2,53 (2,19-2,83)*, # 2,83 (2,42-3,24)*2 3 4 3,14 (2,80-3,63) #, 3 p = 0,011
2-я 90 2,84 (2,33-3,23) 3,06 (2,89-3,28)1, 3 2,93 (2,73-3,05)3 p = 0,096
3-я 58 3,09 (2,80-3,52)*, # 3,4 (2,08-2,63)*, 1 2, 4 2,28 (2,08-2,60) #,1 2, 4 p < 0,001
4-я 12 2,36 (2,26-3,08)* 3,13 (2,76-3,40)*, 1 3 2,83 (2,42-3,24)3 p = 0,029
Анализ Круска-ла — Уоллиса Z = 201 Р = 0,1 р < 0,001 р < 0,001
Примечания:1 у 3 4 — статистически значимые отличия формы распределения от выборок 1, 2, 3 или 4-й группы, критерий /-квадрат, распределения отличаются на уровне значимости р < 0,005; * — статистически значимые отличия формы распределения выборок Фон и ФТС 2 Гц, критерий /-квадрат, распределения отличаются на уровне значимости р < 0,005; # — статистически значимые отличия формы распределения Фон и фТс 10 Гц, критерий /-квадрат, распределения отличаются на уровне значимости р < 0,005.
Таблица 3. Типы реакций ЦНС у пациентов с ОЦН в ответ на введение препаратов цераксона (цитиколина), нейромидина и глиатилина с учетом особенностей реактивных перестроек
исходной ЭЭГ
Препараты Цераксон Нейромидин Глиатилин
Исследуемые группы 1-я 2-я 3-я 4-я 1-я 2-я 3-я 4-я 1-я 2-я 3-я 4-я
Группы реакций ЦНС Доля реакций(%)
I 9,7G 9,6^ G 11 6,5N 25G 19,8С 28,5G 17,7C 02, C, N 11,11,C 0N 7,1
II 1a 7,7G 11 15,9N 7,7 4,7G 7,5 5,4C, G 8,4 21,2C, N 11,1 22,2N 19,1
II 1б 3,9 5,4 6,4N 5,7 02, 4 73 02, C, G 6,51, 3 6,2 14,8 11N 9,5
II 1в 0 0 0 0 0 0 0 0 1,5 0 2,8 0
II 1г 04 2,5 0 4,11 3 5,1 0 6,1 1,5 0 2,8 0
II 2a 22,42 10,31, G 11,9 13,9 14 7,8G 3,5 7,7 24,22 01, 3, C, N 27,82 9,5
II 2б 5,1 3,73, G 9,524 2,93 7,9 6G 7 6,1 0 0C N 0 0
III 1a 17,9 18,7 15,9 20,9 7,9 19 26,7 17,7 15 11,1 0 14,3
III 1б 3,23 7,4 13,51 5,7 3 4 1,7 4,2 152 01, 3 16,72 4,7
III 2a 7,1 6,4G 3,2 5,9G 12,5G 6G 7,7 6,9G 3 22, 4, N 44,5t N, G 16,7 23,81,C, N
III 2б 1,9 2,7 1,6 2,5 6,3 4,5 3,5 4,7 0 0 0 0
III 3a 8,92 1,71 3,2 3,5 4,7 3,3C 7 3 0 0 C 0 0
III 36 12,2 20,63, N, G 7,924 20,73, n 11 10C 9 11C 12,2 7,4C 0 12
Всего ЭЭГ 23 60 19 54 11 47 10 46 36 30 20 46
Примечания:12 3 4 — множественные сравнения для 4 групп, критерий / -квадрат, различие долей является статистически значимым на уровне значимости р < 0,05; с■ Ы-а — множественные сравнения для одной группы пациентов, получавших цераксон (С), нейромидин (Ы) и глиатилин (а), критерий /-квадрат, различие долей является статистически значимым на уровне значимости р < 0,05.
Для первой группы были выявлены статистически значимые различия долей реакций ЦНС при введении трех препаратов (табл. 3). Доли ареактивных реакций ЦНС I типа не отличались при введении цераксона и нейромидина, но были меньше (критерий %-квадрат, различие долей на уровне значимости p < 0,05) при введении глиатилина. Доли реакций II 1а подгруппы при введении глиатилина были зарегистрированы с большей (%-квадрат, p < 0,05) частотой, чем после применения цераксона (цитиколина) и нейромидина. Доли реакций III 2а подгруппы также имели значимые различия: при введении нейромидина эти реакции были зарегистрированы чаще (%-квадрат, p < 0,05), чем при введении глиатилина (табл. 3).
Во второй группе было выявлено, что минимальная доля (%-квадрат, p < 0,05) ареактивных реакций ЦНС I типа отмечалась в ответ на введение цераксона. Доли данной реакции при введении глиатилина и нейроми-дина не отличались между собой. Частота реакций II 2а и 2б подгрупп не отличалась при введении цераксона (цитиколина) и нейромидина, но эти реакции были выявлены с наименьшей частотой (%-квадрат, p < 0,05) при введении глиатилина. Реакции III 2а подгруппы при введении глиатилина были зарегистрированы чаще (%-квадрат, p < 0,05), чем при введении цитиколина и нейромидина. Гипореактивные реакции III 3б подгруппы при введении цитиколина были зарегистрированы чаще (%-квадрат, p < 0,05), чем при введении нейромидина и глиатилина (табл. 3).
Для третьей группы отмечено (%-квадрат, p < 0,05) отсутствие ареактивных реакций ЦНС I типа в ответ на введение глиатилина. Эти реакции были максимально выраженными (%-квадрат, p < 0,05) при использовании
препарата нейромидин (28,5 %). Реакции II 1а и 1б подгрупп максимально отмечались при введении глиатилина, затем цераксона и с наименьшей частотой были выявлены (%-квадрат, p < 0,05) при введении нейромидина (табл. 3).
Для четвертой группы при введении цитиколина доля ареактивных реакций ЦНС I типа была меньше (%-квадрат, p < 0,05), чем при использовании нейромидина. Доли реакции I типа при введении глиатилина и нейромидина значимо не отличались. Доли реакций III 2а подгруппы также не отличались при введении цераксона (цитиколина) и нейромидина, они были выявлены с максимальной частотой (%-квадрат, p < 0,05) при введении глиатилина (23,8 %). Доля гипореактивных реакций ЦНС III 3б подгруппы в ответ на введение цитиколина была больше (%-квадрат, p < 0,05), чем после применения нейромидина, и не отличалась от частоты данной реакции после введения глиатилина.
Таким образом, применение препаратов с доказанным холинергическим эффектом у пациентов с ОЦН различного генеза (ОНМК и ТЧМТ) должно проводиться последовательно, с учетом патогенеза нарушений функционирования модулирующих субсистем активации головного мозга (табл. 4).
Если все уровни модулирующей субсистемы активации (рис. 1в) головного мозга сохранны («самая легкая», 3-я группа ЭЭГ, табл. 3, 4), то введение глиатилина очень часто (около 33 %) вызывало реакции ЦНС II 1а и 1б подгрупп таламической дельта-активацией коры, когда чрезмерные таламические влияния на кору при снижении регуляторных воздействий ствола обусловливают рост коркового медленноволнового компонента в формировании суммарной ЭЭГ-кривой. Рост дезорганизации ЭЭГ-паттерна после подобных фармакореакций предопределяет нецелесообразность раннего (при поступле-
Таблица 4. Рекомендации по селективному применению препаратов с холинергическим эффектом при ОЦН различного генеза на фоне проводимого нейрофизиологического мониторинга
Группа ЭЭГ Тяжесть нарушений модулирующих холинергиче-ских субсистем активации головного мозга Предикторы сохранности модулирующих субсистем активации головного мозга Препарат первой очереди (с первых суток в стационаре) Препарат второй очереди (через 2 часа после введения первого препарата)
1-я Тяжелая При низкочастотной ФТС 2 Гц усваивается навязываемый дельта-ритм, при высокочастотной ФТС 10 Гц навязываемый альфа-ритм не усваивается Цераксон (цитико-лин) в суточной дозе 20-30 мг/кг Глиатилин в суточной дозе 1000 мг
2-я Самая тяжелая При низкочастотной ФТС 2 Гц навязываемый дельта-ритм не усваивается, при ФТС 10 Гц навязываемый альфа-ритм не усваивается Цераксон (цитико-лин) в суточной дозе 20-30 мг/кг Глиатилин в суточной дозе 2000 мг
3-я Самая легкая При низкочастотной ФТС 2 Гц усваивается навязываемый дельта-ритм, при высокочастотной ФТС 10 Гц усваивается навязываемый альфа-ритм Цераксон (цитико-лин) в суточной дозе 20-30 мг/кг Нейромидин в суточной дозе 0,150,2 мг/кг массы тела
4-я Среднетяжелая При высокочастотной ФТС 10 Гц усвоения навязываемого альфа-ритма не регистрируется, но активируются ритмы других диапазонов Глиатилин в суточной дозе 1000 мг Нейромидин в суточной дозе 0,20,25 мг/кг массы тела
нии в отделение) применения глиатилина у пациентов, ЭЭГ которых относятся к 3-й группе. Напротив, преобладание реакций ЦНС III типа, чаще с активацией «быстрых», альфа- и бета-ритмов, в ответ на введение цераксона и, в меньшей степени, нейромидина позволяет отметить эффективность последовательного применения этих препаратов пациентам, ЭЭГ которых относятся к 3-й группе. Причем нейромидин должен применяться в минимальной дозировке — 0,15—0,2 мг/кг.
И наоборот, если все уровни модулирующей субсистемы активации мозга полноценно «не работали» («самая тяжелая», 2-я группа ЭЭГ, табл. 3, 4, рис. 1б), то при введении цитиколина доминировали корковые реакции III типа с перераспределением пика спектральной мощности в бета-диапазон, отражающие оптимизацию процессов нейротрансмиссии в коре за счет как прямой репарации нейрональных мембран, так и уменьшения дегенерации свободных жирных кислот цитиколином [7, 8]. Однако достаточно часто регистрировались и реакции II 2а и 2б подгрупп (около 14 % всех выявленных реакций), отражающие преобладающие подкорковые (чаще стволовые) влияния на кору больших полушарий. В условиях недостаточности базальной холинергической системы фармакологические эффекты цитиколина реализовывались и за счет увеличения синтеза дофамина, а именно за счет усиления активности тирозингидроксилазы, тормозящей обратный захват дофамина в нервные окончания [8]. А при введении глиатилина преобладали реакции с перераспределением максимума спектральной мощности в альфа-диапазон и снижением дезорганизации ЭЭГ-паттерна, то есть его фармакологические эффекты обеспечивали прямую холинергическую кортикальную активацию [2]. Поэтому последовательное применение препаратов цераксон (цитиколин) и глиатилин было эффективным у пациентов, ЭЭГ которых относятся ко 2-й группе. Причем в этой ситуации доза препарата гли-атилин может быть увеличена от 1000 до 9000 мг/сутки под нейрофизиологическим контролем.
1-я группа ЭЭГ, которую можно назвать переходной, отражала функциональную недостаточность таламо-кортикальных нейронов и связей таламуса («тяжелая», 1-я группа ЭЭГ, табл. 3, 4, рис. 1а), когда ритм регенерировался лишь отдельными клетками таламуса на самом глубоком уровне их гиперполяризации [16, 17, 20]. В этом случае в ответ на применение цитиколина преобладали корковые реакции III типа (51,3 %, более половины всех выявленных реакций) и достаточно часто отмечались реакции II 2а и 2б подгрупп (около 28 % всех выявленных реакций). Как и в случае полной дисфункции модулирующей субсистемы активации с поражением на нескольких «этажах» (2-я группа ЭЭГ), эффекты цитиколина реализовались на корковом и подкорковом уровнях как через холинергические, так и через моноаминергические структуры ЦНС. При введении глиатилина была выявлена высокая частота реакций II 1а и 1б подгрупп. То есть если функциональная несогласованность таламокортикальных нейронов не была вызвана недостаточностью концентрации ацетилхолина, то эффекты глиатилина реализовались на том уровне ак-
тивирующей модулирующей субсистемы, которая была сохранна (до таламуса включительно). Последовательное применение цитиколина и глиатилина было также более эффективным у пациентов, ЭЭГ которых относятся к 1-й группе, однако начальная доза глиатилина должна быть минимальной — 1000 мг/сутки.
4-я группа ЭЭГ отражала функциональную недостаточность на уровне базальной холинергической системы переднего мозга (вплоть до прямой ацетилхолиновой недостаточности) при гиперактивации ретикулярной формации ствола, который слишком «тормозил» вентральные ядра таламуса опосредованно через его ретикулярное ядро. Это отчасти подтверждается тем, что введение глиатилина пациентам, ЭЭГ которых относились к 4-й группе, обеспечивало высокую частоту корковых «благоприятных» реакций III 2а и 2б подгрупп. При введении нейроми-дина в минимальной дозе преобладали ареактивные и гипореактивные реакции ЦНС, более высокая дозировка нейромидина предопределяла высокую частоту реакций II 1 и 2 подгрупп, отражающих активацию подкорково-кор-ковых взаимодействий. Такие реакции ЦНС на введение нейромидина отражают его фармакологический эффект блокирования калиевых каналов с торможением фазы реполяризации вместе со следовой фазой гиперполяризации, которые в норме обеспечиваются выходящим током ионов калия [2, 18, 31, 32]. Причем подобное блокирование происходит в мембранах нейронов, которые имеют не только холинергические, но и сератонин-, адрен- и дофаминергические синапсы, что в данном случае приводит к оптимизации внутриталамических взаимодействий (ретикулярное ядро — вентральные ядра). Поэтому последовательное применение глиатилина и нейромидина было наиболее эффективным у пациентов, ЭЭГ которых относятся к 4-й группе. Начальная доза глиатилина в этой ситуации может быть минимальной — 1000 мг/сутки, доза нейромидина должна быть увеличена до 0,2—0,25 мг/кг.
Выводы
1. Применение препаратов с доказанным холинер-гическим эффектом обязательно для нормализации соотношения процессов возбуждающей и тормозной нейротрасмиссии у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза (ОНМК и ТЧМТ).
2. Выбор холинергических препаратов для пациентов с ОЦН должен быть патогенетически обоснован с учетом нарушений функционирования модулирующих субсистем активации головного мозга, предикторами которых являются усвоение или отсутствие усвоения навязываемого ритма световых мельканий при монохроматической фотостимуляции на ЭЭГ.
3. Нейрофизиологические методы оценки степени сохранности модулирующих субсистем активации головного мозга позволяют врачу проводить начальный дифференцированный подбор холинергических препаратов при лечении ОЦН различного генеза.
4. Наиболее эффективно комплексное и последовательное введение холинергических препаратов с различными преимущественными нейропротективными эффектами с первых часов пребывания в стационаре.
Список литературы
1. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neu-rochem. - 2002. - Vol. 80. - Р. 12-23.
2. Cummings, Jeffrey L.M.D. Cholinesterase Inhibitors: A New Class of Psychotropic Compounds// The American Journal of Psychiatry. - 2000. - Vol. 157(1). - Р. 4-15.
3. D'Orlando K.J, Sandage B.W. Citicolone (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury // J. Neurol. Res. - 1995. - Vol. 17. - Р. 281-284.
4. Di Perri R. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of a-glyceryl-phosphorylcholine vs Cytidine diphosphocholine in patients with vascular dementia// The Journal of International Medical Research. - 1991. -19. - 23-29.
5. Amenta F. et al. Analisi comparativa della sicurezza/ efficacia degli inibitori delle colinesterasi e delprecursore co-linergico colina alfoscerato nelle demenz.e ad esordio nell'eta adulta // G. Gerontol. - 2010. - 58. - 64-68.
6. Flentge F., Van Der Berg C.J. Choline administration and Ach in brain // J. Neurochem. - 1979. - 32. - 1331-1333.
7. Parnetti L., Amenta F, Gallai V. Choline alphosce-rate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data // Mech. of Aging and Devel. - 2001. - 122. - 2041-2055.
8. Saver J.L., UCLA Stroke Center and Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA. — Los Angeles, CA, USA, 2010.
9. Афанасьев В.В, Лукьянова И.Ю., Крензелок Э, Ерышев С.А. Побочные эффекты лекарственных веществ, возникающие при их взаимодействии. Ч. 2. Правила фар-макодинамики// Скорая медицинская помощь. — 2004. — 1. - 8-17.
10. Афанасьев В.В, Румянцева С.А., Лукьянова И.Ю. и др. Нейроцитопротекция на догоспитальном этапе при ишемическом инсульте//Мат-лы конф. «Скорая медицинская помощь, 2009». - СПб., 2009. - С. 144-147.
11. Верещагин Е.И. Современные возможности ней-ропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме (обзор литературы) // Журнал интенсивной терапии. — 2006. — № 3. — С. 4-28.
12. Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Принципы ведения и лечения больных в острейшем периоде инсульта // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. — Орел, 1997. — С. 3-11.
13. Втичук С.М. Мозговий нсульт: Навч. по^бник. — Кигв, 1998. - 50 с.
14. Гехт Б.М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата // Журнал современной медицины. — 2003. — № 2.
15. Гусев Е.И, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.
16. Данилова Н.Н. Психофизиология: Учебник для вузов. — М.: Аспект Пресс, 2001. — 373 с.
17. Данилова Н.Н., Крылова А.Л. Физиология высшей нервной деятельности. - М.: Учебная литература, 1997. - 322 c.
18. Доброхотова Т.А., Зайцев О.С., Гогитидзе Н.В. Применение нейромидина в лечении больных с черепно-мозговой травмой: Метод. рекомендации. — Москва, 2005. - 12.
19. Дьяконов М.М., Скоромец А.А. Фармакология — практическому здравоохранению//Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, спец. вып. — Ч. 1.
20. Кропотов Ю.Д. Количественная ЭЭГ, когнитивные вызванные потенциалы мозга человека и нейротерапия:
Пер. с англ. / Под ред. В.А. Пономарева. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2010. — 512 с.
21. Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Панчен-ко О.А. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStаt. — Донецк: Папакица Е.К., 2006. - 214 с.
22. Одинак М.М., Вознюк И.А. Ишемия мозга — преемственность в решении проблемы // Мед. акад. журн. — 2006. - Т. 6, № 3. - С. 88-94.
23. Одинак М.М., Вознюк И.А., Голохвастов С.Ю. и др. Мониторинг перфузионных нарушений в острейшую стадию ишемического инсульта//Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2005. - № 2. - С. 25-30..
24. Одинак М.М., Вознюк И.А., Пирадов М.А., Румянцева С.А., Кузнецов А.Н., Янишевский С.Н., Голохвастов С.Ю., Цыган Н.В. Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте//Анналы неврологии. — 2010. — Т. 4, № 1. - С. 20-27.
25. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза. Алгоритмы диагностики и терапии. — СПб. : ВМедА, 2005. — 192 с.
26. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга (нейропротективная терапия, дифференцированный подход). — СПб.: ВМедА, 2002. — 75 с.
27. Орлов А.И. Прикладная статистика: Учебник. — М.: Экзамен, 2004. — 656 с.
28. Основы психофизиологии: Учебник / Отв. ред. Ю.И. Александров. - М.: ИНФРА-М, 1997. — 349 с.
29. Острова Т.В., Чернш В.1., Шевченко А.1. Алгоритм дiагностики реактивностi ЦНС методами штучного ттелекту. — Д.: 1ПШ1МОНУ i НАНУ«Наука i освта», 2004. - 180 с.
30. Островая Т.В., Черний В.И., Андронова И.А. Исследование реактивности ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие (тиоцетам) // Международный неврологический журнал. — 2007. — № 2(12). — С. 2-11.
31. Парпалей 1.О., Осидчук Р.В., Володiй М.О. Eфективнicть застосування ш'екцтних форм нейромiдина в комплeкснiй терапИзахворювань периферичногнервовог системи//Украгнський вiсник психоневрологИ. — 2006. — № 4 - С. 96-99.
32. Рациональная нейропротекция / И.Ф. Беленичев,
B.И. Черний, Ю.М. Колесников и др. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. — 262 с.
33. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Кузьмина Ю.В., Силина Е.В. Рациональная фармакокоррекция поражений мозга при острой и хронической ишемии // Consilium Medicum. - 2010. - Vol. 12, № 9.
34. Федин А.И. Профилактика инсульта // Неврологический вестник. — 2005. — Т. XXXVII, вып. 1—2. —
C. 93-104.
35. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н., Островая Т.В. Острая церебральная недостаточность. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2008. - 440 с.
36. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А., Островая Т.В., Чернявский Р.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция. (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Метод. реком. — Киев, 2007. — 72 с.
37. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А. Оценка реактивности ЦНС при сочетанном применении Актовегина и Цераксона у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза // Украгнський вiсник психоневрологИ. — 2007. — Т. 15, вип. 1(50), до-даток. — С. 133.
38. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А., Го-родник Г.А. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндотелиальной дисфункции ГЭБ / Мат-ли V Нацiонального конгресу анестезiологiв Украни 8—12 верес-ня, м. Кшв//Быь, знеболювання i нтенсивна терапiя. — 2008. — № 2-д. — С. 358-360.
39. Черний Т.В., Андронова И.А. Нейрофизиологические эффекты и типы реакций ЦНС в ответ на фармакологиче-
ское воздействие: нейропептиды//Медицина неотложных состояний. — 2010. — №1(26). — С. 92-107.
40. Черний Т.В. Холина альфосцерат, глиатилин — новые перспективы в современной стратегии церебральной нейропротекции//Актуальные направления в неврологии (материалы XIII Международной конференции, 27—29 апреля 2011 года, г. Судак). — Киев, 2011. — С. 166-170.
Получено 20.11.11 0
Чернй Т.В., Андронова I.A., Чернй B.I., Городник Г.А. Донецький нацюнальний медичний унверситет 1м. М. Горького, ДОКТМО, м. Донецьк
ПРИНЦИПИ КОРЕКЦИ ХОАШЕРПЧНО'' HEAOCTATHOCTi, ЩО РОЗВИВАвТЬСЯ У ВИНОВНОМУ nEPiOAi АКУВАННЯ ТРАВМАТИЧНО!' ХВОРОБИ ГОАОВНОГО МОЗКУ Й МОЗКОВОГО ШСУАЬТУ
Резюме. Наведет дат клМчного, невролопчного й електро-енцефалографачного дослщження 201 пащента вжом вщ 17 до 68 роив гз гострою церебральною недостатшстю (ГЦН) рiзного Генезу. До терап! включали холшерпчт препарати. Цигиколш отримували 78 пацiентiв, глкгалш вводили 66 хворим, нейромщин отримували 57 пашент. Дослщження проводили до введення препарату та на фонi максимально! концентрацп препарату в плазмi — через 30 хвилин пiсля введення. За допомогою методу штегрального юль-кiсного аналiзу цiлiсного ЕЕГ-патерну визначалися коефiдiенти, що вщображають сшввщношення спектральних потужностей вск ЕЕГ-дипазонв. Реактивнiсть мозку оцшювалася за змшою абсолютно! спектрально! потужносп й штегральних коефщентш у вщповщь на введення нейротропного препарату Було проаналiзовано особливос-ri фармаколог1чно! в^дпов^дi на введення холшерпчних препарат1в з урахуванням реактивних перебудов початково! електроенцефало-грами пiсля фотостимуляци з частотою 2, 5 i 10 Гц. Було виявлено предиктори морфофункдiональних порушень модулюючо! системи мозку, яю зумовлювали вибiр хол1нерг1чних препаратш для пацiентiв iз ГЦН. Нейрофiзiолоriчm методи оцгнювання ступеня збереження модулюючих субсистем активацН головного мозку дозволяють лгка-ревi проводити початковий диференцшований пiдбiр холiнергiчних препаратiв для лжувант ГЦН рiзного Генезу.
Ключовi слова: мозковий шсульт, травматична хвороба головного мозку, штегральний кiлькiсний аналiз ЕЕГ, типи реакдiй ЦНС, холшерпчна недостатнiсть.
Cherniy T.V., AndronovaI.A., Cherniy V.I., GorodnikG.A. Donetsk National Medical Universitynamed after M. Gorky Donetsk Regional Clinical Territorial Medical Association, Ukraine
PRINCIPLES OF CORRECTION OF CHOLINERGIC INSUFFICIENCY DEVELOPING IN REHABILITATION PERIOD OF TREATMENT OF BRAIN TRAUMATIC DISEASE AND CEREBRAL STROKE Summary. There are presented the data on clinical, neurological and electroencephalographic study of 201 patients aged from 17 to 68 years with acute cerebral insufficiency (ACI) of different origin. Cholinergic agents were included in therapy. 78 patients received citi-coline, 66 were treated with gliatilin, neuromidin was administered to 57 patients. Researches were carried out before the introduction and secondary to peak plasma drug concentration — in 30 minutes after introduction. Using the integrated quantitative analysis of a complete EEG-pattern the coefficients reflecting the correlation of spectral powers of all EEG-bands were defined. Brain responsiveness was assessed by the change of absolute spectral power and integrated factors in response to introduction of neurotropic drugs. The features ofpharmacological response for introduction of cholinergic preparations were analyzed taking into account reactive alterations of initial electroencephalogram after photostimulations with frequency 2, 5 and 10 Hz. There were revealed the predictors of morphofunctional disorders of modulation system in the brain, which predetermined the choice of cholinergic preparations for patients with ACI. The neurophysiological methods of estimation degree of safety of the cerebrum modulating activating subsystems allow the doctor to carry out the initial differentiated selection of cholinergic preparations at treatment of ACI of different origin.
Key words: cerebral stroke, brain traumatic disease, integrated quantitative EEG analysis, types of CNS reactions, cholinergic insufficiency.
