CC BY
21
ш
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 616-005.6+615.273 ШЕПОТИННИК Е.В.
Центр тромболитической терапии, ГБ № 5, г. Мариуполь
ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТИКОЛИНА КАК НЕЙРОПРОТЕКТОРА В ПОТЕНЦИРОВАНИИ ЭФФЕКТА ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ
Резюме. Статья отражает опыт использования тромболитической терапии при ишемическом инсульте в городе Мариуполе. За 5 лет проведено 30 тромболизисов. На основании клинико-радиологических и биохимических сопоставлений разработана методология нейропротекции, которая потенцирует эффект тромболитической терапии.
Ключевые слова: ишемический инсульт, тромболизис, перекисное окисление липидов, нейропротекция, цитиколин.
Ишемический инсульт — одна из ведущих причин смерти и инвалидности во всем мире [1, 9]. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин инвалидизации и составляет 3,2 на 10 000 населения. К труду возвращается 20 % лиц, перенесших инсульт, при том что одна треть заболевающих инсультом — люди трудоспособного возраста (Волошин П.В. и соавт., 2006; Гойда Н.Г., 2007). Сегодня одним из перспективних методов лечения острого периода ише-мического инсульта является тромболитическая терапия [1, 13, 14]. Это и послужило основанием для создания в 2007 году в Мариуполе центра тромболитической терапии (приказ ГЗО № 104 от 26.03.2007 г.) на базе неврологического отделения (госпитализация больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения) городской больницы № 5.
Внутривенное использование тромболитических препаратов способствует ранней реканализации у 70 % больных, однако у 1/3 пациентов в ближайшее время наблюдается реокклюзия, так как часто в этот период продолжается активное воздействие многих патогенных факторов. Кроме того, основная сложность применения тромболизиса связана с тем, что его эффективность особенно высока в отношении атеротромботического инсульта. При других видах ишемического инсульта целью для такой терапии может служить только улучшение коллатерального тока крови, несостоятельность которого уже проявилась острым ишемическим событием [15].
Кроме того, фундаментальные исследования подтверждают, что даже кратковременное критическое падение перфузии индуцирует многофакторный процесс патогенеза [2, 12]. Метаболическая катастрофа имеет
установленные инструментально и в эксперименте достаточно четкие этапы (гипоксия, гипогликемия, накопление недоокисленных продуктов — метаболический ацидоз), которые проявляются морфологически перифо-кальным (или диффузным) отеком мозгового вещества, вторичной гипоперфузией из-за механического влияния отека на микроциркуляторное русло и расширение зоны критической ишемии [3, 10]. Часть изменений становится результатом отсроченных метаболических нарушений в ишемизированной ткани и обусловлена синтезом большого количества противовоспалительных факторов, что способствует тяжелой микроваскулярной обструкции. Неэффективность терапии при ишемическом инсульте объясняется недостаточным вниманием к селективной ангиопротекции и, соответственно, затрудненным транспортом нейропротективных факторов. Поэтому очевидна высокая потребность в лечебных мероприятиях, способных защитить мозг в условиях продолжающейся ишемии/гипоксии независимо от подтипа инсульта, а также в препаратах, увеличивающих толерантность нейронов и глии к повреждающим факторам. Увеличение защитного потенциала терапии возможно при совместном использовании препаратов-нейропротекторов, при этом наибольшей сложностью остается их выбор для дифференцированного назначения [16].
За первый год работы центра проведено 10 тромбо-лизисов. Все больные поступили в отделение в пределах допустимого терапевтического окна, были проведены диагностические мероприятия согласно протоколу. После процедуры фибринолиза больным через сутки проводилась КТ головного мозга, затем индивидуально осуществлялся медикаментозный подбор с целью вторичной профилактики инсульта и реабилитации. Несмотря на отсутствие
вш_
осложнений терапии, степень регресса очаговой неврологической симптоматики по шкале ШНББ после проведения тромболизиса и через сутки после терапии оставалась небольшой и составила 6,9 ± 0,9 балла и 4,6 ± 0,7 балла (при поступлении — 10,7 ± 0,5 балла) при наличии ишемическо-го очага при проведении КТ-контроля. Это обстоятельство продиктовало необходимость поиска лечебных стратегий по повышению эффективности терапии.
Как известно, большое значение в патогенезе инсульта имеют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и дестабилизации антиоксидантной системы (АОС) [6—8]. Доказано, что уже на ранних этапах ишемического повреждения мозговой ткани отмечается повышенное образование перекисных продуктов. В последние годы получены также данные, свидетельствующие о способности метаболитов ПОЛ оказывать регулирующее влияние на функциональную активность тромбоцитов, состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных, перенесших ишемический инсульт. Более того, чем раньше удается прервать каскад патологических реакций, обусловленных интенсификацией ПОЛ, тем больший эффект можно ожидать от лечения [9]. Подобные проблемы освещены во многих работах, не относящихся к тромбо-литической терапии, но относящихся непосредственно к цереброваскулярной патологии и свидетельствующих о снижении выраженности неврологического дефицита при стабилизации показателей ПОЛ, что побудило нас изучить эти параметры (содержание продуктов этого процесса в сыворотке крови больных до тромболизиса и через 7 суток после терапии). Мы определяли содержание малонового диальдегида (МДА), активность каталазы в сыворотке крови, восстановленного глутатиона (ВГ) и активность глутатионпероксидазы (ГПО). Первичные продукты ПОЛ — диеновые конъюгаты и вторичный — малоновый диальдегид определяли спектрофотометри-чески на анализаторе «Мультискан КС» (Финляндия). Набраны две группы больных по 10 человек. Основную группу составили пациенты, которым после проведения
Оригинальные исследования /Original Researches/
тромболизиса проводилась нейропротекция Цераксоном 2000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней. Группа сравнения — больные, которым после тромбо-лизиса нейропротекция не проводилась.
Из табл. 1 видно, что в острый период инсульта (до тромболизиса) определяются существенные сдвиги показателей ПОЛ (значительное уменьшение ВГ, повышение МДА и ГПО), что указывает на формирование синдрома эндогенной интоксикации. МДА является чрезвычайно токсичным соединением, обладающим высокой биологической активностью. Легко диффундируя через мембраны, МДА взаимодействует с азотистыми компонентами белков и нуклеотидных оснований ДНК, образуя еще более токсичные соединения [4]. После проведения тромболизиса отмечено лишь незначительное нивелирование синдрома эндогенной интоксикации, что приводит к формированию таких нежелательных явлений, как снижение темпа восстановления неврологического дефицита.
Как видно из табл. 1, 2, исходное повышенное содержание МДА — конечного продукта ПОЛ в плазме крови наблюдалось у всех больных. В результате исследования состояния показателей АОС и ПОЛ в эритроцитах больных с инсультом был выявлен ряд закономерностей. В двух группах обследованных больных отмечалось снижение содержания восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп, что свидетельствует о значимой нагрузке на АОС. Однако у больных основной группы на 7-е сутки отмечено значительное улучшение состояния АОС по сравнению с исходными данными и данными группы контроля (табл. 3).
Показатели ВГ увеличились с 821,34 ± 57,56 мкмоль/л до 1942,05 ± 49,80 мкмоль/л, активность каталазы увеличилась с 30,94 ± 1,12 мккат/л до 76,84 ± 2,25 мккат/л, а МДА уменьшился с 2,28 ± 0,05 мкмоль/л до 1,48 ± ± 0,05 мкмоль/л. Клинически также отмечался более быстрый регресс очаговой неврологической симптоматики в сравнении с группой контроля, что сопровождалось снижением выраженности неврологического дефицита
Таблица 1. Показатели ПОЛ до и после тромболизиса в группе сравнения
Показатель Норма До тромболизиса 7-е сутки после терапии р
М ± m М ± m
ВГ, мкмоль/л 1975± 58 819,64 ± 59,96 1218±60 < 0,01
МДА, мкмоль/л 1,5 ± 0,5 2,18 ± 0,08 1,78 ± 0,09 < 0,05
Каталаза, мккат/л 63,0 ± 4,8 33,94 ± 1,10 75,24 ± 1,20 < 0,05
ГПО, мкмоль/мин 17,5 ± 2,4 10,46 ± 0,44 16,86 ± 0,54 < 0,01
Таблица 2. Показатели ПОЛ до и после тромболизиса в основной группе
Показатель До тромболизиса 7-е сутки после терапии р
М ± m М ± m
ВГ, мкмоль/л 821,34 ± 57,56 1942,05 ± 49,80 < 0,001
МДА, мкмоль/л 2,28 ± 0,05 1,48 ± 0,05 < 0,05
Каталаза, мккат/л 30,94 ± 1,12 76,84 ± 2,25 < 0,01
ГПО, мкмоль/мин 10,22 ± 0,40 20,20 ± 0,40 < 0,05
№ 4(50), 2012
www.neurology.mif-ua.com
27
Оригинальные исследования /Original Researches/
liNJI
Таблица 3. Сравнительная характеристика и степень достоверности показателей в группах больных на 7-е сутки после проведения тромболитической терапии
Показатель Основная группа (N = 10) Группа сравнения(N = 10) Уровень значимости (p)
ВГ, мкмоль/л 1942,05 ± 49,80 1218± 60 < 0,05
МДА, мкмоль/л 1,48 ± 0,05 1,78 ± 0,09 < 0,01
Каталаза, мккат/л 76,84 ± 2,25 75,24 ± 1,20 < 0,05
ГПО, мкмоль/мин 20,20 ± 0,40 16,86 ± 0,54 < 0,05
по шкале NIHSS до 3,2 ± 0,4 балла (при поступлении — 12,8 ± 0,6 балла).
Увеличение среднего содержания восстановленного глутатиона у пациентов, получавших Цераксон, можно объяснить восстановлением кислородозависимого дыхания, накоплением НАДФ'Н и макроэргических соединений, необходимых для синтеза ВГ в тканях печени и головного мозга, и его дальнейшим переносом в эритроциты крови [11, 17, 18].
Таким образом, наряду со снижением потерь времени на догоспитальном и госпитальном этапах, нейропро-текция Цераксоном потенцирует эффекты тромболитической терапии и достоверно улучшает исход. Мы пришли к выводу, что исследование показателей ПОЛ в обследовании пациентов, готовящихся к проведению тромболизиса, целесообразно, а последующее проведение нейропротекции Цераксоном потенцирует эффект терапии и уменьшает влияние синдрома эндогенной интоксикации.
Список литературы
1. Волошин П.В., Мщенко Т.С., Лекомцева G.B. AnaMi3 nоширеносmiтазахворюваностi на нервовiхвороби в Украт// Междунар. неврол. журн. — 2006. — № 3(7). — С. 9-13.
2. Ганнушкина И.В. Новое в патогенезе нарушений мозгового кровообращения // Журн. неврол. и психиатр. — 1997. — № 6. — С. 4-6.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко A.B., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии //Журн. неврологии и психиатрии. — 1999. — Т. 99, № 5. — С. 55-61.
4. Дюба Д.Ш. Состояние антиоксидантной системы и пере-кисного окисления липидов у больных, перенесших каротидную эндартерэктомию, в течение первых семи суток под влиянием Цераксона // Международный неврологический журнал. — 2010. — № 4(34). — С. 14-16.
5. Мищенко Т.С., Песоцкая Е.В. Патогенетические механизмы атеротромботического инсульта//Украинский вестник психоневрологии. — 2007. — Т. 15, вып. 2(51). — С. 21-23.
Шепотнник C.B.
Центр тромболтично1 терапП, МЛ № 5, м. Мар!уполь
ЗАСТОСУВАННЯ ЦИТИКОЛШУ ЯК НЕЙРОПРОТЕКТОРА В ПОТЕНЩЮВАНЫ ЕФЕКТУ ТРОМБОЛ|ТИЧНО1 ТЕРАПП
Резюме. Стаття вщображае п'ятир1чний досвщ використання тромболиично'! терапп при шем1чному шсульп в mîctî Mapiyno-л1. За 5 рок1в проведено 30 тромбол1зисш. На шдстав1 клшжо-радюлопчних та бюх1м1чних згставлень розроблено методологш нейропротекцИ, що потенщюе ефект тромболитично'! терапп.
K™40BÏ слова: шем1чний шсульт, тромбол1зис, перекисне окислення лшщв, нейропротекцш, цитиколш.
6. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии. — СПб., 2005. — 190с.
7. Одинак М.М., Вознюк И.А. Современные возможности повышения эффективности нейропротективной терапии при инсульте // Врач. — 2008. — № 10. — С. 8-12.
8. Биохимические основы патологических процессов / Л.В. Авдеева, Т.Л. Алейникова, Н.Н. Белушкина и др.; Под ред. Е.С. Северина. — М, 2000. — 304 с.
9. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин, Н.И. Горобец. — К.:Морион, 2004. — 160с.
10. Barone F.C., Feuerstein G.Z. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities for novel therapeutics // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1999. — Vol. 19. — P. 819-834.
11. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwider-ski U.E. for the Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 2001. — 57. — 1595-1602.
12. Heiss W.-D. Detection of the penumbra as a rationale for therapy of ischemic stroke // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. «Инсульт». — 2003. — № 9. — С. 11-13.
13. Lindley R.I., Wardlaw J.M., SandercockP.A. Alteplase and ischaemic stroke: have new reviews of old data helped? // Lancet Neurol. — 2005. — Vol. 4, № 4. — P. 249-253.
14. Thom T., Haase N., Rosamond W. et al. Heart disease and stroke statistics — 2006update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2006. — Vol. 113, № 6. — P. e85-e151.
15. Schellinger P.D., Kaste M., Hacke W. An update on thrombolytic therapy for acute stroke // Curr. Opin. Neurol. — 2004. — Vol. 17, № 1. — P. 69-77.
16. Wardlaw J.M., Zoppo G., Yamaguchi T., Berge E. Thrombolysis for acute ischaemic stroke //Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — Vol. 3. — CD000213.
17. Warach S.J., Sabounjian L.A. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: effects on infarct volumes measured by MRI// Stroke. — 2000. — 31(283). — Abstract.
18. Tilley B.C., MarlerJ, Geller N.L., Lu M, Legler J, BrottT, Lyden P., Grotta J. Use of a global test for multiple outcomes in stroke trials with application to the National Institute ofNeurological Disorders and Stroke t-PA Stroke Trial// Stroke. — 1996. — 27. — 2136-214.
Получено 18.04.12 □
Shepotinnik Ye.V.
Center of Thrombolytic Therapy, Municipal Hospital № 5, Mariupol, Ukraine
USE OF CITICOLINE AS A NEUROPROTECTOR IN POTENTIATION OF THE EFFECT OF THROMBOLYTIC THERAPY
Summary. Article reflects the experience with thrombolytic therapy for ischemic stroke in the city of Mariupol. During 5 years there were carried our 30 thrombolyses. On the basis of clinical and radiological and biochemical comparisons there were developed a methodology for neuroprotection, that potentiates the effect of thrombolytic therapy.
Key words: ischemic stroke, thrombolysis, lipid peroxidation, neuroprotection, citicoline.
