CC BY
0
DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-31-45
Применение ^клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T) в комбинации с химио-и лучевой терапией для лечения солидных опухолей
чт
сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
М.Р. Халиулин1, Р.Н. Сафин2, М.А. Кунст3, Э.Р. Булатов1, 4
ФГАОУВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»; Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18;
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»;
Россия, 420029 Казань, ул. Сибирский тракт, 29;
3ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан; Россия, 420064 Казань, ул. Оренбургский тракт, 138;
4ГНЦФГБУН «Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук»; Россия, 117997Москва, ГСП-7, ул. Миклухо-Маклая, 16/10
О Ж.
ю
< >
а
<
Контакты: Эмиль Рафаэлевич Булатов bulatovemil@gmail.com
Терапия онкогематологических заболеваний на основе Т-клеток с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor, CAR) открыла новую эру в борьбе с раком крови. Результаты применения клеточной терапии оказались настолько перспективными, что на рынке уже появились 7 коммерческих препаратов для ее проведения. Однако CAR-T-терапия при солидных опухолях оказалась не очень эффективной. К тому же возник ряд проблем, таких как антигенная гетерогенность данных опухолей, иммуносупрессивное микроокружение, слабая инфильтрация опухоли иммунными клетками, истощение и снижение пролиферативной активности и цитотоксичности CAR-T-кле-ток внутри опухоли, ускользание целевого антигена опухоли, токсичность терапии. Для их решения предпринимаются усилия, направленные на совершенствование и улучшение методики лечения солидных опухолей. Химиотерапия является стандартом лечения большого количества злокачественных новообразований. Ее также применяют перед началом клеточной терапии для лимфодеплеции и лучшего приживления вводимых CAR-T-клеток. Показано, что химиотерапия может снижать иммуносупрессивное воздействие опухолевого микроокружения, разрушать строму и способствовать лучшей инфильтрации опухоли CAR-T-клетками, улучшая их выживаемость, персистенцию и цито-токсичность, а также влияя на метаболизм иммунных клеток внутри опухоли. Однако эффективность комбинированного применения ХТ и CAR-T-клеточной терапии зависит от многих факторов: типа опухоли, дозы и схемы лечения, популяции CAR-T-клеток и индивидуальных особенностей организма. Аналогично обстоят дела и с лучевой терапией, которая может как повышать чувствительность опухоли к лечению, так и способствовать выживаемости опухолевых клеток.
В этом обзоре рассматривается применение CAR-T-терапии при солидных опухолях, затрагиваются основные проблемы лечения данных новообразований, пути их решения, а также вопросы возможности использования комбинированного подхода для улучшения эффективности клеточной терапии.
Ключевые слова: адоптивная клеточная терапия, химерный антигенный рецептор, CAR-T-клетка, химиотерапия, солидные опухоли
Для цитирования: Халиулин М.Р., Сафин Р.Н., Кунст М.А., Булатов Э.Р. Применение T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T) в комбинации с химио- и лучевой терапией для лечения солидных опухолей. Успехи молекулярной онкологии 2024,"11(1)31-45. DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-31-45
О
а.
в;
£
о ж.
и >
BY 4.0
The use of T-cells with chimeric antigen receptor (CAR-T) in combination with chemotherapy and radiotherapy for the treatment of solid tumors
M.R. Khaliulin1, R.N. Safin2, M.A. Kunst3, E.R. Bulatov1'4
Kazan (Volga Region) Federal University; 18Kremlyovskaya St., Kazan 420008, Russia;
2Republican Clinical Oncology Dispensary named after Prof. M.Z. Sigal, Russia, Siberian Tract, 29, Kazan 410029, Russia;
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
3Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 138 Orenburg Tract, Kazan 420064, Republic of Tatarstan, Russia;
4Shemyakin—Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the Russian Academy of Sciences; 16/10 Miklukho-Maklay St., GSP-7, Moscow 117997, Russia
Contacts: Emil Rafaelevich Bulatov bulatovemil@gmail.com
The introduction of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has revolutionized the treatment of hematological diseases, particularly in combating blood cancer. The success of this cell therapy approach has led to the development of approximately seven commercial CAR-T based drugs. However, the application of CAR-T therapy for solid tumors has proven to be less effective due to challenges such as the varied antigens in solid tumors, an immunosuppressive tumor environment, limited immune cell infiltration, reduced CAR-T cell activity and toxicity issues. To solve these problems, scientists are making efforts to improve and improve the methods of treatment of solid tumors. Chemotherapy is the standard treatment for a large number of malignant neoplasms. It is also used before starting cell therapy for lympho-depletion and better engraftment of injected CAR-T cells. It has been shown that chemotherapy can reduce the immunosuppressive effect of the tumor microenvironment, destroy the stroma, and promote better infiltration of the tumor by CAR-T cells, improving their survival, persistence, cytotoxicity, and influencing the metabolism of immune cells inside the tumor. The effectiveness of combining chemotherapy and CAR-T cell therapy relies on various factors such as tumor type, dosage, treatment schedule, CAR-T cell composition, and individual biological traits. Similarly, radiation therapy can enhance tumor cell vulnerability to specific treatments while also supporting tumor cell survival. In this review, we discuss the use of CAR-T therapy to combat solid tumors, regarding the challenges of treating solid tumors, ways to overcome them, and also touch upon the possibility of using combination treatments to improve the effectiveness of cell therapy.
Keywords: adoptive cell therapy, chimeric antigen receptor, CAR-T cell, chemotherapy, solid tumors
For citation: Khaliulin M.R., Safin R.N., Kunst M.A., Bulatov E.R. The use of T-cells with chimeric antigen receptor (CAR-T) in combination with chemotherapy and radiotherapy for the treatment of solid tumors. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2024,-11(1)31-45. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-31-45
О
a. те
£
О
ж.
и >
ВВЕДЕНИЕ
С развитием науки и технологии появляются новые методы лечения онкологических заболеваний. Постепенно происходит отказ от вредных системных видов воздействия, приводящих к нарушению работы всего организма. Внимание специалистов привлекают более физиологичные, избирательные и эффективные виды терапии. Традиционные методы лечения, такие как хирургия, лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ), имеют серьезные недостатки. У многих пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием развивается резистентность опухолей к прошлым схемам терапии [1, 2].
Одним из самых перспективных направлений лечения онкологических заболеваний является иммунотерапия, в частности адоптивная клеточная терапия. Ее суть заключается в использовании иммунных клеток человека в борьбе с опухолевыми заболеваниями. Клетки отбираются из крови пациента (аутологичные) или донора (аллогенные) до начала противоопухолевой терапии, генетически перепрограммируются на обнаружение опухолевого антигена, культивируются и вводятся в организм, где они находят и уничтожают опухолевые клетки [3].
Клеточная терапия онкогематологических заболеваний на основе Т-клеток с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor, CAR) (CAR-T-клеток) показала высокие результаты [3, 4]. Применение анти-CD19- и анти-BCMA-CAR-T-клеток для
лечения B-клеточного лимфобластного лейкоза и B-кле-точной лимфомы одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) [5]. Результаты терапии CAR-T-клетками оказались весьма обнадеживающими, и в мире уже зарегистрированы 7 коммерческих препаратов на основе этих клеток: Kymriah (tisagenlecleucel), Yescarta (axicabtagene ciloleucel), Tecartus (brexucabtagene autoleucel), Breyanzi (lisocabtagene maraleucel), Abecma (idecabtagene vicleucel), Carvykti (ciltacabtagene autoleucel) и Carteyva (relmacabtagene).
В настоящее время в мире проходят испытания многочисленных модификаций CAR-T-клеток, нацеленных на CD19, CD20, CD22 и другие антигены [6-8].
Терапия на основе Т-клеток с химерным антигенным рецептором изменила подход к лечению онкоге-матологических заболеваний, особенно благодаря широким возможностям модификации CAR, который может быть внедрен не только в лимфоциты, но и в другие иммунные клетки, такие как макрофаги и NK-клетки (NK — естественные киллеры) [9-11].
Химерный антигенный рецептор представляет собой сложную структуру на основе Т-клеточного рецептора (TCR). Расположенный на T-клетке CAR связывается со специфическим антигеном-мишенью на поверхности опухолевой клетки независимым от главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC) образом и запускает активацию внутри-
клеточных сигнальных путей, которые инициируют амплификацию CAR-T-клеток, их пролиферацию и механизмы цитотоксического действия [12—14]. Структура CAR представлена на рис. 1.
Современные CAR состоят из 4 основных доменов:
1) внеклеточного, содержащего легкие и тяжелые фрагменты моноклонального антитела, представленные одноцепочечным вариабельным фрагментом (ScFv) и участвующие в распознавании антигена;
2) шарнирного, регулирующего гибкость и стабильность рецептора, а также обеспечивающего связывание вне- и внутриклеточных областей (в основе — спейсеры IgG или CD8);
3) трансмембранного, выступающего линкером между шарнирной областью и эндодоменом CAR и влияющего на гибкость и эффективность рецептора (представлен белками 1-го типа CD3Z, CD28 и CD8а);
4) внутриклеточного, представленного тирозинсодер-жащим активирующим мотивом иммунорецептора (ITAM), состоящего из основного сигнального доме-
на CD3Z или FceRIy, в комбинации с которым используются костимулирующие домены CD28, 4-1BB (CD137) и OX40 (CD134) для повышения эффективности и стабильности CAR. Данный домен запускает каскад реакций, индуцирующий перфорин-гран-зим-опосредованный механизм цитотоксичности Т-клеток [15].
В настоящее время существуют 5 поколений CAR-T-клеток, различающихся по структуре эндодомена:
— 1-е поколение CAR состоит из одного сигнального домена на основе структуры TCR. Отсутствие кости-мулирующих сигналов в CAR данного поколения приводит к слабой пролиферации, персистенции и противоопухолевой цитотоксичности [16];
— 2-е поколение CAR имеет костимулирующий домен, способствующий лучшей активации CAR-T-клеток. Этот домен представлен CD28, ICOS, 0X40 и 4-1BB, которые увеличивают выработку CAR-клетками интерейкина-2 (IL-2), что предотвращает их апоптоз, увеличивает пролиферативную и цито-
чт
сч О сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
1-е поколение / 2-е поколение / 3-е поколение / 4-е поколение / 5-е поколение / 1st generation 2nd generation 3rd generation 4th generation 5th generation
Целевой опухолевый антиген / Target tumor antigen
Рецептор CAR / CAR receptor
w
STAT3/5
Антигенсвязывающий домен/ Antigen-binding domain
Трансмембранный домен / Transmembrane domain
Активирующий домен IL-12 ITAM / ITAM activating domain
О с
о
а.
в;
о ж.
и >
Костимулирующие и индуктирующие домены / Co-stimulating and inducting domains
Рис. 1. Структура химерного антигенного рецептора (CAR) различных поколений и взаимодействия Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T) и опухолевой клетки. Рецептор CAR состоит из внеклеточного, внутриклеточного доменов и трансмембранной области. Различные поколения CAR характеризуются в первую очередь наличием дополнительных костимулирующих доменов во внутриклеточном домене. IL-12 — интерлейкин-12; IL-2RP — интерлейкин-2Rfi; ITAM — тирозинсодержащий активирующий мотив иммунорецептора
Fig. 1. Representation of the chimeric antigen receptor structure of different principles and the interaction of chimeric antigen receptor (CAR) T- (CAR-T) and tumor cell. The CAR receptor consists of an extracellular domain, a transmembrane region, and an intracellular domain. Different generations ofCARs primarily have additional co-stimulatory domains in the intracellular domain. IL-12 — interleukin-12; IL-2RP — interleukin-2Rfi; ITAM — immunoreceptor tyrosine-based activation motif
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
Гипоксия / Hypoxia
Некроз / Necrosis
Опухолевая клетка I Tumor cell
#
О
Фибробласт / Fibroblast
Дендритная клетка / Dendritic cell
Адипоцит/ Adipocyte
T-клетка I T cell
NK-клетка I NK cell
B-клетка I B cell
Фиброзная капсула / Fibrous capsule
Коллаген, фибронекин, эластин, ламинин I Collagen, fibronectin, elastin, laminin
О
а. те
Sí
о Ж.
и >
Рис. 2. Процесс роста опухоли. Под действием выделяемых опухолевыми клетками факторов роста происходит выработка фибробластами коллагена, фибронектина и эластина. Данные вещества образуют фиброзную капсулу опухоли, являющуюся физическим барьером для иммунных клеток и затрудняющую их инфильтрацию. По мере роста опухоли в ее центре образуются участки гипоксии и некроза, среда внутри опухолевого очага становится неблагоприятной для иммунных клеток, что приводит к их низкой эффективности и преждевременной гибели. TGF-в — трансформирующий фактор роста в; PDGF — фактор роста тромбоцитов; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
Fig. 2. Tumor growth process. Under the influence of growth factors secreted by tumor cells, fibroblasts produce collagen, fibronectin, and elastin. These substances form a fibrous capsule of the tumor, which is a physical barrierfor immune cells and impedes their infiltration. As the tumor grows, areas of hypoxia and necrosis form in the center, the environment inside the tumorfocus becomes unfavorable for immune cells, which leads to their low efficiency and premature death. TGF-в — transforming growth factor в; PDGF — platelet-derived growth factor; VEGF — vascular endothelial growth factor
токсическую способность по сравнению с CAR 1-го поколения [17];
3-е поколение CAR содержит 2 отдельные кости-мулирующие молекулы (CD28 и 4-1BB), которые еще больше повышают пролиферацию, цитоток-сичность и стабильность CAR-Т-клеток по сравнению с двумя предыдущими поколениями [18];
4-е поколение CAR — клетки, перенаправленные на антигеннеограниченное цитокининициируемое уничтожение (бронированные CAR (TRUCK)). Это поколение CAR характеризуется лучшим противоопухолевым ответом за счет повышенной секреции различных интерлейкинов (IL-7, -12, -15, -21) [19];
5-е поколение CAR основано на модификации и добавлении в структуру внутриклеточного домена 2-го поколения CAR фрагментов цепи, отвечающих за активацию дополнительных сигнальных путей. Включение дополнительного домена, отвечающего за экспрессию рецептора IL-2RP, способствует активации сигнального пути JAK-STAT для поддержания еще более выраженного противоопухолевого иммунного ответа [20].
Несмотря на совершенствование конструкции CAR и многообещающие результаты использования CAR-T-терапии в онкогематологии, этот вид терапии при солидных опухолях все еще остается малоэффективным [21]. В настоящее время проводятся клинические исследования CAR-T-клеточных препаратов в лечении данных новообразований (гепатоцеллюлярной карциномы [22], рака легкого [23], желудка [24]) с применением различных модификаций CAR, нацеленных на CEA, EGFR/ EGFRvIII (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста), GD2, HER2, MSLN, MUC1 и другие антигены. Показано, что терапия нейробластомы анти-GD2- CAR-T-клетками неэффективна; наблюдалось прогрессирова-ние заболевания [25]. Лечение карциномы почки с применением анти-CAIX CAR-T-клеток оказалось малорезультативным: продемонстрировано практически полное отсутствие клинического ответа [26]. Аналогичные данные получены при терапии ретинобластомы анти-CD171-CAR-T-клетками [27], карциномы поджелудочной железы с метастазами анти-EGFR-CAR-T-клетками [28], специфичными к EGFR, рака толстой кишки анти-HER2-CAR-T-клетками [29].
В ходе исследований были выявлены как положительные стороны САЯ-Т-терапии, так и ее ограничения. Для определения причин низкой эффективности данного метода лечения при солидных опухолях необходимо учитывать различия между гематологическими и солидными опухолями, в первую очередь применительно к их структуре, клеточному составу, механизмам защиты, а также особенности состава САЯ-Т-клеточ-ных препаратов и метаболизма самих САЯ-Т-клеток.
СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Главная особенность солидных опухолей и их отличие от гематологических заключается в образовании опухолевого очага, который имеет определенную форму, границы и может быть представлен различными типами клеток: раковыми, здоровыми, в том числе иммунными и внеклеточным матриксом. При этом стоит отметить, что раковые клетки обладают полиморфизмом и генетическим атипизмом не только по отношению к здоровым, но и к опухолевым клеткам. Данная гетерогенность создает существенные трудности для таргетной терапии.
Морфологически очаг опухолевых клеток имеет ядро и оболочку. С ростом опухоли происходят изменения как внутри очага, так и в окружающих тканях. Первичный очаг опухоли отграничивается от здоровых клеток организма фиброзной капсулой, состоящей из коллагеновых волокон, образуемых фибробластами. На ранних этапах роста опухоли между раковыми клетками и компонента-
ми опухолевого микроокружения развиваются динамические отношения, которые способствуют выживанию раковых клеток, локальной инвазии и метастатическому распространению. По мере роста опухолевого очага внутри опухоли нарушаются трофика и оксигенация, что приводит к гипоксии и некрозу опухолевых клеток в центре очага. Клетки опухолевого микроокружения под воздействием гипоксии начинают выделять факторы роста, стимулирующие рост сосудов вблизи опухоли, что усиливает поступление к ней питательных веществ. При этом сосуды опухолевого очага сильно отличаются от нормальных сосудов: в них отсутствуют базальная мембрана, эндотелий и перициты. В отдельных капиллярах стенка сосудов представлена самими опухолевыми клетками. Этапы развития опухоли показаны на рис. 2.
Онкобелки, продуцируемые опухолью, сами по себе могут выполнять роль сигнальных молекул, стимулирующих рост опухоли и сосудов, также они способны влиять на клетки опухолевого микроокружения, перепрограммируя их для защиты опухоли от иммунного надзора [30—32].
ОПУХОЛЕВОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ
Клетки, окружающие солидную опухоль, формируют ее микроокружение. К ним относятся стромаль-ные, дендритные клетки, макрофаги, NK-клетки, Т-, В-лимфоциты и др. Основные функции клеток представлены в табл. 1, 2 и рис. 3.
чт
сч О сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
Таблица 1. Роль иммунных клеток в опухолевом микроокружении Table 1. The role of immune cells in the tumor microenvironment
Treg регулируют активность иммунного ответа, снижая его, отвечают за секрецию цитокинов (интрелейкина-2), экспресси-руют факторы роста, способствуют выживанию опухоли, играют большую роль в иммуносупрессивном окружении опухоли. Th2 замедляют активацию B-клеток Могут распола- и продуцируют интерлейкин-10. Th-9 спо-гаться по пери- собствуют метастазированию опухоли. ферии опухоли Th-17 стимулируют пролиферацию клеток Т-клетки или инфильтри- опухоли, инвазию и метастазирование, при-T cells ровать ее влекают большее количество мезенхималь-
Located at the peri- ных стволовых клеток в очаг воспаления phery of the tumor Tregs regulate the activity of the immune response, or infiltrate it decrease it, responsible for cytokine secretion
(interleukin-2), express growth factors, promote tumor survival, play a major role in the tumor's immunosuppressive environment. Th2 slows down the activation of B cells and produces interleukin-10. Th-9 promotes tumor metastasis. Th-17 stimulate tumor cell proliferation, invasion, and metastasis, attract more T cells to the site of inflammation
Т-хелперы (Th-1) регулируют активность цито-токсических клеток (СВ8+-Т-клегок, NK-кле-ток), увеличивая их пролиферацию и перси-стенцию. Вызывают повышенную экспрессию главного комплекса гистосовместимости типа I в опухолевых клетках. Th-9 выделяют интерлей-кин-9, взаимодействуют с дендритными клетками для увеличения презентации ими опухолевых антигенов. Th-17 через рецептор интерлей-кина-17 способны вызывать апоптоз в клетках опухоли, стимулируют поляризацию макрофагов и экспрессию рецепторов на поверхности NK-клеток. Цитотоксические Т-клетки секретируют цитокины, IFN-y, гранзимы и перфорины, уничтожают опухолевые клетки T helper cells (Th-1) regulate the activity of cytotoxic cells (CD8+ T cells, NK cells) by increasing their proliferation and persistence. Induce increased the main histocompatibility complex of type I expression in tumor cells. Th-9 secrete interleukin-9, interact with dendritic cells to enhance tumor antigen presentation. Th-17 through the interleukin-17 receptor can induce apoptosis in tumor cells, stimulate macrophage polarization, and receptor expression on NK cell surfaces. Cytotoxic T cells secrete cytokines, IFN-y, granzymes, and perforins, destroying tumor cells
в;
£ m
о ж.
U >
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ | REVIEW
ТОМ 11 / VOL. 11
чт
сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
Окончание табл. 1 End of table 1
О m
а. те
m
о ж.
и >
ТИп клеток
Cell type
Расположение
Location
Эффект Effect
Проонкогенный
Антионкогенный
B-клетки B cells
Макрофаги Macrophages
NK-клетки NK cells
Инфильтрируют опухоль, образуют третичные лимфоидные структуры внутри нее
Infiltrate, form tertiary lymphoid structures inside the tumor
Могут располагаться по периферии опухоли или инфильтрировать ее Located at the periphery of the tumor or infiltrate it
Дендритные клетки Dendritic cells
Инфильтрируют опухоль
Infiltrate the tumor
Регуляторные клетки способствуют агрессивному росту опухоли, оказывают иммуносупрессивное воздействие на макрофаги, нейтрофилы, Т-клетки, секретируют интерлейкин-10, TGF-P Regulatory cells promote aggressive tumor growth, have immunosuppressive effects on macrophages, neutrophils, T cells, secrete interleukin-10, transforming growth factor beta TGF-p
Макрофаги 2-го типа (М2) посредством противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-4) снижают эффективность иммунных клеток, а VEGF способствуют ангиогенезу и дальнейшему росту опухоли Type 2 macrophages (M2) through anti-inflammatory cytokines (interleukin-4) reduce the effectiveness of immune cells, and VEGF promote angiogenesis and further tumor growth
Вещества, секретируемые внутри опухолевого микроокружения, способны воздействовать на дендритные клетки и вызывать у них толерантность к опухолевым антигенам, тем самым предотвращая активацию противоопухолевых Т-лимфоцитов Substances secreted within the tumor microenvironment can impact dendritic cells and induce tolerance to tumor antigens, thereby preventing activation of anti-tumor T lymphocytes
Циркулируют в крови, обнаруживая опухолевые клетки, находятся в микроокружении опухоли или инфильтрируют ее Circulate in the blood detecting tumor cells, located in the microenvironment or infiltrate the tumor
Предотвращают образование опухолевых клеток и их метастазов, однако из-за иммуносупрессивного микроокружения малоэффективны в солидных опухолях They are highly effective in preventing the formation of tumor cells and their metastases, however, they are less effective in solid tumors due to the immunosuppressive microenvironment
Вырабатывают опухолеспецифичные антитела, воспалительные цитокины и участвуют в презентации опухолевых антигенов T-клеток Development of tumor-specific antibodies, inflammatory cytokines, and presentation of tumor antigens to T cells
Воспалительные макрофаги (М1) участвуют в уничтожении опухоли, фагоцитозе, презентации антигенов
Inflammatory macrophages (M1) participate in tumor destruction, phagocytosis, and antigen presentation
Распознают опухолевые антигены и предоставляют их Т-клеткам, секретируют цитокины (интерлейкин-6) и фактор некроза опухоли
They recognize tumor antigens and present them to cells of adaptive immunity, secrete cytokines (interleukin-6) and tumor necrosis factor
Принимают участие в уничтожении опухолевых клеток путем клеточно-опосредованного апоптоза или активации воспалительного процесса
Natural killer cells participate in the destruction of tumor cells through cell-mediated apoptosis or activation of the inflammatory process
Выделяют матриксную металлопротеина-зу 9 (MMP-9), активируя ремоделирова-ние внеклеточного матрикса опухолевого микроокружения, стимулируют ангиоге-Нейтро- Инфильтрируют нез (VEGF), способствуя росту и выжива-филы опухоль емости опухоли
Neutrophils Infiltrate the tumor Secrete matrix metalloproteinase 9 (MMP-9)
activating remodeling of the tumor microenvironment extracellular matrix, and stimulate angiogenesis (VEGF), thereby promoting tumor growth and survival by activating the inflammatory process
Активируют воспалительный процесс за счет высвобождения провоспалительных цитоки-нов и активных форм кислорода They activate the inflammatory process through the release of proinflammatory cytokines and reactive oxygen species
36
Примечание. NK — естественные киллеры; TGF-ß — трансформирующий фактор роста ß; IFN-y — интерферон у; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.
Note. NK — natural killers; IFN-y — interferon-y; TNF-a — tumour necrosis factor a; VEGF — vascular endothelial growth factor.
Таблица 2. Проопухолевый эффект стромальных клеток в опухолевом микроокружении Table 2. Pro-tumor effect of stromal cells tumor microenvironment
ТИп клеток Расположение
Клеточный компонент Cellular components
Эндотелиальные клетки сосудов Endothelial cells of blood vessels В сосудах, внутри и снаружи опухоли Vessels inside and outside the tumor Гипоксия приводит к активации факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), факторов транскрипции, имеющих решающее значение для координации клеточных ответов на низкое содержание кислорода. Факторы, индуцируемые гипоксией, инициируют прорастание сосудов, инструктируя экндотелиальные клетки секретировать проангиогенные факторы, такие как PDGF, EGF и VEGF. Аутокринным и паракринным образом VEGF стимулирует миграцию клеток эндотелия с образованием новых просветов кровеносных сосудов. Затем эндотелиальные клетки секретируют белки для формирования новых базальных мембран Hypoxia leads to activation of hypoxia-inducible factors (HIFs), transcription factors that are crucial for coordinating cellular responses to low oxygen levels. Hypoxia-inducible factors initiates vessel sprouting by instructing endothelial cells to secrete pro-angiogenic factors, such as PDGF, EGF, and VEGF. Autocrine and paracrine VEGF stimulates endothelial cell migration with the formation of new blood vessel lumens. Then endothelial cells secrete proteins to form new basement membranes
Опухолеассоци- ированные фибробласты Tumor-associated fibroblasts Внутри опухоли Inside tumor Основной компонент стромы опухоли, создают физический барьер для проникновения иммунных клеток в опухолевый очаг, создавая капсулу опухоли The main component of the tumor stroma, creating a physical barrier to the infiltration of immune cells into the tumor focus, forming a tumor capsule
Адипоциты Adipocytes Внутри опухоли Inside tumor Находятся в динамических и реципрокных отношениях с опухолевыми клетками, чтобы поддерживать прогрессирование опухоли. Способны питать опухолевые клетки, секретируют металлопротеиназы (MMP), такие как MMP-1, -7, -10, 11 и -14 Adipocytes are in dynamic and reciprocal relationships with tumor cells to support tumor progression. They are capable of nourishing tumor cells, secreting metalloproteinases (MMP) such as MMP-1, MMP-7, MMP-10, MMP-11, and MMP-14.
Неклеточные компоненты Non-cellular components
Внеклеточный матрикс (колла-геновые волокна, фибронектин, ламинин, элас-тан и др.) The extracellular matrix (collagen fibers, fibronectin, laminin, elastin, and others) Внутри и снаружи опухоли Inside and outside tumor Составляет большую часть солидной опухоли (до 60 % ее массы). Большое количество коллагеновых волокон и фибробласты приводят к десмоплазии, блокируют инфильтрацию иммунными клетками опухолевого очага This structure makes up a large part of the solid tumor, comprising up to 60 % of the tumor mass. A high number of collagen fibers lead to desmoplasia, blocking the infiltration of immune cells into the tumor site
Экзосомы Exosome Внутри и снаружи опухоли Inside and outside tumor Способствуют воспалению, прогрессированию опухоли, ангиогенезу и мета-стазированию Contribute to inflammation, tumor progression, angiogenesis, and metastasis
ЧТ
СЧ
о
СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to ш и
z <
>
a
<
о m
a.
в;
£ m
о ж.
и >
Примечание. PDGF — фактор роста тромбоцитов; EGF — эпидермальный фактор роста; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов. Note. PDGF—platelet-derived growthfactor; EGF — epidermal growthfactor; VEGF — vascular endothelial growthfactor.
Клетки Th1 проявляют заметную противоопухолевую активность. Они продуцируют различные цитокины (интерферон у (IFN-y), фактор некроза опухоли a (TNF-a), IL-2 и интерлейкин-21 (IL-21)) и способствуют активации противоопухолевого ответа, привлекая цитотоксические CD8-T-, NK- и другие клетки. При этом Т-клетки секретируют гранзи-
мы и перфорины, которые приводят к уничтожению клеток-мишеней. Клетки ТЫ7, продуцируя цитокин ^-17, индуцируют поляризацию макрофагов 1-го типа (М1) и рекрутирование противоопухолевых иммунных клеток ^К- и CD8+-Т-клеток). Клетки ТЪ2 проявляют как противоопухолевые свойства посредством секреции ^-4 (активирует NK-клетки и способствует поля-
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
Противоопухолевый ответ / Antitumor response
Иммуносупрессивный ответ / Immunosuppressive response
О
а. те
£
о ж.
и >
Рис. 3. Опухолевое микроокружение. В зависимости от типа опухоли клетки микроокружения могут оказывать как противоопухолевый, так и иммуносупрессивный эффект. При этом одни и те же клетки с течением времени способны играть разные роли в развитии опухоли. Особая роль принадлежит Treg-клеткам, которые блокируют противоопухолевый ответ. TGF-в — трансформирующий фактор роста в; TNF-a — фактор некроза опухоли a; IFN-y —интерферон у; IL-2 — интерлейкин-2; IL-4 — интерлейкин-4; IL-10 — интерлейкиин-10; IL-12 — интерлейкин-12; IL-17 — интерлейкин-17; IL-21 — интерлейкин-21; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; MMP-9 — матриксная металлопротеиназа 9; M1 — макрофаги 1-го типа; M2 — макрофаги 2-го типа; PD-1 — рецептор программируемой клеточной гибели 1; PD-L1 — лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1; IDO — индоламин-2,3-диоксигеназа; NK — естественные киллеры; Neu — нейтрофилы; ДК — дендритные клетки Fig. 3. Tumor microenvironment. Depending on the tumor type, microenvironmental cells can have both antitumor and immunosuppressive effects. Moreover, the same cells can play different roles in tumor development over time. A special role belongs to Treg cells, which block the antitumor response. TGF-в — transforming growth factor в; TNF-a — tumour necrosis factor a; IFN-y — interferon-y; IL-2 — interleukin-2; IL-4 — interleukin-4; IL-10 — interleukin-10; IL-12 — interleukin-12; IL-17 — interleukin-17; IL-21 — interleukin-21; VEGF — vascular endothelial growth factor; MMP-9 — matrix metalloproteinase 9; M1 — type 1 macrophages; M2 — type 2 macrophages; PD-1 — programmed cell death 1; PD-L1 — programmed death-ligand 1; IDO — indolamine-2,3-dioxygenase; NK — natural killers; Neu — neutrophils; DC — dendritic cells
ризации макрофагов), так и иммуносупрессивные свойства посредством подавления активации B-клеток. Регуляторные Treg-клетки в опухоли препятствуют противоопухолевым процессам, подавляя активность эф-фекторных Т-клеток за счет продукции иммуносупрес-сивных цитокинов (трансформирующего фактора роста в (TGF-в), интерлейкина-10 (IL-10) и интерлей-кина-35 (IL-35)), потребления IL-2, подавления анти-генпрезентирующих клеток. Также существенную роль в подавлении противоопухолевой активности играют мезенхимальные стволовые клетки, которые продуцируют индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO).
механизмы РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
Развитие опухолевой резистентности представляет собой сложный и многофакторный процесс. Наиболее частыми причинами резистентности опухоли к CAR-T-терапии являются: — отсутствие универсального опухолевого антигена из-за большой гетерогенности антигенов, экспрес-сируемых на мембране опухолевых клеток;
— ускользание опухолевого антигена вследствие частичной или полной потери целевого опухолевого антигена (за счет этого опухоль становится невидимой для иммунных клеток, в том числе и САЯ-Т-клеток) [33];
— агрессивная среда внутри опухоли. Вследствие нарушения метаболизма внутри опухолевого очага развиваются гипоксия, ацидоз, недостаток питательных веществ, некроз, что приводит к снижению эффективности или гибели иммунных клеток, проникающих внутрь опухоли;
— иммуносупрессивное опухолевое микроокружение, которое ингибирует реакции противоопухолевого ответа (рис. 4).
Все эти факторы приводят к слабой инфильтрации САЯ-Т-клеток опухолевой стромы и низкому уровню персистенции иммунных клеток внутри опухоли [34].
Одной из причин развития резистентности являются молекулы иммунных контрольных точек (например, лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) на опухолевых и/или стромальных клетках), которые связываются с рецептором програм-
Гетерогенность опухолевого антигена и его ускользание / Heterogeneity of tumor antigen and its evasion
Иммуносупрессивное микроокружение I Immunosuppressive environment
Гипоксия / Hypoxia Ацидоз / Acidosis Нарушение трофики/ Trophic abnormalities
Истощение / Starvation Анергия / Anergy
чт
сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
Фиброзная капсула опухоли I Fibrous tumor capsule
Снижение цитотоксичности/ Decreased cytotoxicity Нарушение пролиферации / Abnormal proliferation
О m
Рис. 4. Причины резистентности солидных опухолей к CAR-T-клеточной терапии. Гетерогенность опухолевых антигенов, ускользание целевого антигена, иммуносупрессивное микроокружение, фиброзная капсула опухоли, истощение и анергия CAR-T-клеток создают ряд трудностей в эффективном лечении солидных опухолей. IL-10 — интерлейкин-10; TGF-в — трансформирующий фактор роста в; PD-L1 — лигандрецептора программируемой клеточной гибели 1; IDO — индоламин-2,3-диоксигеназа; М2 — макрофаги 2-го типа; ДК — дендритные клетки; CAR-T — Т-клетки с химерным антигенным рецептором; МСК — мезенхимальные стволовые клетки; Neu — нейтрофилы
Fig. 4. Reasonsfor resistance ofsolid tumors to CAR-T cell therapy. Heterogeneity of tumor antigens, target antigen escape, immunosuppressive microenvironment, fibrous tumor capsule, and CAR-T cell depletion and anergy pose a number of challenges to the effective treatment of solid tumors. IL-10 — interleukin-10; TGF-в — transforming growth factor в; PD-L1 — ligand of the receptor for programmed cell death 1; IDO — indolamine-2,3-dioxygenase; M2 — type 2 macrophages; DC — dendritic cells; CAR-T — T cells with a chimeric antigen receptor; MSC — mesenchymal stem cells; Neu — neutrophils
в; m
о ж.
U >
мируемой клеточной гибели 1 (PD-1) на CAR-Т-клет-ках и снижают их противоопухолевую активность [35]. Клетки опухоли и ее микроокружение могут представлять собой непроницаемое препятствие для CAR-T-клеток, что приводит к недостаточной инфильтрации опухолевой ткани [36, 37]. Неблагоприятная среда внутри опухоли, накопление молочной кислоты [38], нехватка аргинина и триптофана [39] снижают подвижность Т-клеток, их пролиферацию и цитотоксич-ность [40, 41].
Стоит также отметить, что клеточный состав препарата играет определенную роль в выживаемости вводимых CAR-T-клеток внутри солидной опухоли. Известно, что стадия дифференцировки Т-клеток влияет на их метаболизм, цитотоксичность и перси-стенцию [42]. В состав CAR-T-клеточного лекарственного средства могут входить T-клетки различной стадии дифференцировки:
— наивные;
— центральной памяти (стволовые);
— центральной памяти;
— памяти (эффекторные);
— эффекторные;
— терминально дифференцированные.
В зависимости от преобладания тех или иных популяций Т-лимфоцитов происходит изменение уровня цитотоксичности в отношении опухолевых клеток (наибольшее у Т-клеток терминальной дифференцировки и Т-клеток памяти (эффекторных)), персистен-ции (наибольшая у наивных Т-клеток и T-клеток центральной памяти (стволовых)), а от стадии диффе-ренцировки зависит основной путь метаболизма (окислительное фосфорилирование (OXPHOS) или гликолиз). Так, Т-клетки начальных стадий дифференци-ровки характеризуются лучшей выживаемостью за счет способности к самообновлению и пролифера-
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
£
о ж.
и >
ции; в их метаболизме преобладает путь OXPHOS. Клетки терминальных стадий дифференцировки, основным путем метаболизма которых является гликолиз, обладают худшей выживаемостью, но лучшей цитотоксичностью [43, 44]. Таким образом, клеточный состав САЯ-Т-препарата играет большую роль в противоопухолевом ответе.
Ограничения САЯ-Т-терапии, связанные с опухолью и ее микроокружением, не являются единственными. Ци-токиновый шторм, нейротоксичность, токсичность оп-target/off-tumor, синдром лизиса опухоли, реакция «трансплантат против хозяина», аллергические реакции — самые распространенные осложнения при клеточной терапии [45, 46]. Чтобы снизить риск их возникновения и повысить безопасность САЯ-Т-клеток, разрабатываются новые подходы к терапии. Для уменьшения токсичности, повышения эффективности лечения и профилактики развития резистентности предложено использовать комбинированные подходы, включающие в себя комбинацию ЛТ, ХТ и новых методов иммунотерапии (например, САЯ-Т-терапии) [47, 48]. Такие стратегии могут позволить преодолеть ограничения и повысить эффективность САЯ-Т-терапии солидных опухолей.
ХИМИОТЕРАПИЯ СОЛИДНыХ ОПУХОЛЕЙ
Химиотерапия является стандартом лечения онкологических заболеваний и в настоящее время применяется практически при всех видах рака. Выделяют цитостатический и цитотоксический механизмы воздействия фармпрепаратов на опухолевые клетки. В первом случае происходят замедление и остановка роста опухоли, во втором — ее уничтожение [49]. В настоящее время существует широкий спектр фармпрепаратов, которые воздействуют на различные мишени. Самыми распространенными и давно применяемыми из них являются алкилирующие антинеопластические лекарственные средства, к которым относятся производные бис-В-хлорэтиламина, нитрозомочевины и препараты платины. Еще одна распространенная группа химиопрепаратов включает антиметаболиты: антагонисты пуринов и пиримидинов. К современным химиотерапевтическим лекарственным средствам можно отнести ингибиторы топоизомераз, ингибиторы образования веретен деления, интеркаланты и тар-гетные препараты на основе золота и специфичных антител [50]. Основными недостатками большинства химиопрепаратов являются системное воздействие и побочные реакции. При этом чувствительность каждого человека к тому или иному химиопрепарату индивидуальна и требует тщательного анализа. Для решения данных проблем необходимо строго соблюдать правила подбора курса ХТ, начиная с расчета дозы лекарственного средства и определения длительности курса для каждого пациента и заканчивая выбором способа введения и использованием современных тар-гетных химиопрепаратов, которые обладают меньшей токсичностью для организма.
В ХТ солидных опухолей особую роль играет комбинированное применение различных химиопрепаратов для достижения терапевтического эффекта и предотвращения развития химиорезистентности. Известны примеры создания цифровой платформы, позволяющей оценить синергизм различных лекарственных средств при их комбинированном применении [51].
Химиотерапия способна преодолеть ограничения САЯ-Т-клеточной-терапии и сделать опухоль более восприимчивой к ней. Так, циклофосфамид вызывает деплецию супрессорных клеток в опухолевом микроокружении, увеличивает экспансию цитотоксических CD8+-эффекторных Т-клеток внутрь опухолевого очага [52]. Карбоплатин увеличивает поляризацию макрофагов и блокирует экспрессию контрольных точек PD-L1/L2 на поверхности опухолевых клеток, а в комбинации с таксаном и антрациклином усиливает продукцию цитокинов Т-клетками и рекрутинг иммунных клеток в опухолевый очаг [53]. Паклитаксел и доксе-таксел улучшают инфильтрацию САЯ-Т-клеток (их проникновение в опухоль), разрушая строму опухолевого микроокружения и делая ее более пригодной для действия иммунных клеток, что останавливает рост опухоли [54—56]. Дакарбазин увеличивает секрецию цитокинов макрофагами и опухолевыми клетками для привлечения большого количества иммунных клеток.
Однако стоит отметить, что ХТ наряду с положительными сторонами имеет ряд серьезных побочных эффектов, связанных с острой и хронической токсичностью, требующих внимания и контроля.
лучевая терапия солидных ОПУХОЛЕЙ
Лучевая терапия — метод воздействия на опухолевые клетки высокоэнергетическим излучением с целью их уничтожения. Под воздействием излучения внутри клеток происходит ионизация частиц и депонируется энергия, что приводит к локальному нагреву, изменению метаболизма и повреждению генетического аппарата клеток опухоли с последующей их гибелью.
В основе ЛТ лежит различие в радиочувствительности здоровых клеток и клеток опухоли. Быстро пролифе-рирующие клетки с высокой митотической активностью, к которым относятся опухолевые и стволовые клетки, более чувствительны к воздействию радиации, так как за короткий промежуток времени не успевают восстановить повреждения генетического аппарата перед пролиферацией. Повреждения накапливаются, в то же время высо-кодифференцированные клетки с низкой пролифератив-ной активностью успевают восстановиться и обладают большей устойчивостью к облучению [57].
Лучевую терапию можно разделить на неоадъю-вантную (предоперационную, направленную на уменьшение размеров опухоли) и адъювантную (направленную на уничтожение единичных опухолевых клеток, оставшихся после операции). Первая позволяет нерезектабельные опухоли сделать резектабельными, а вторая — предотвратить метастазирование микроско-
пических опухолевых фрагментов. Лучевую терапию применяют и как самостоятельный метод при локализованных опухолях (карциномах кожи, головы, шеи, лимфомах), и в комбинации с другими видами терапевтического воздействия, которые используются при местно-распространенных злокачественных опухолях, в том числе при раке молочной железы, саркомах и др.
Лечебный эффект ЛТ заключается как в непосредственном, так и в косвенном повреждении ДНК опухолевых клеток, вызванном свободными радикалами, которые образуются в результате ионизации или возбуждения водного компонента клеток под действием излучения. Под его влиянием с течением времени наступает гибель опухолевых клеток, что зависит от большого количества факторов и сопровождается апоптозом или другими видами клеточной гибели: митотической катастрофой, некрозом, аутофагией или старением, также заканчивающимся апоптозом. Лучевое воздействие увеличивает экспрессию молекул MHC класса I и улучшает распознавание цитотоксическими Т-клетками опухолевых клеток [47, 58, 59].
Лучевая терапия может также обладать и проопу-холевым эффектом. Радиационно-индуцированные апоптотические раковые клетки активируют макрофаги 2-го типа (M2), которые в свою очередь секрети-руют различные противовоспалительные цитокины, включая TGF-ß и IL-10 [60]. Облученные опухоли также могут рекрутировать большое количество ней-трофилов CD11b+Gr1+. Присутствие TGF-ß в микросреде опухоли индуцирует продвижение проопухоле-вых нейтрофилов N2 и активацию путей PI3K-Akt, RHOA, MAPK и SMAD [61]. Кроме того, облучение вызывает усиление экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках, что в свою очередь блокирует действие активированных Т- и NK-клеток против опухолей [62].
Таким образом, ЛТ является важным видом лечения онкологических заболеваний, и ее применение в комбинации с другими методами лечения может позволить преодолеть проблемы, связанные с развитием резистентности и рецидивов.
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ, ЛУчЕВОЙ И CAR-T-ТЕРАПИИ
Достижения в комбинированной терапии солидных опухолей позволили надеяться на повышение эффективности лечения рака [63—65]. Комбинированный подход позволяет обойти ограничения монотерапии, снизить риск развития нежелательных явлений (уменьшив дозу и время воздействия). Имеются подтверждения того, что комбинированное лечение повышает эффективность CAR-T-терапии и способно уменьшить побочные эффекты [66, 67]. Основными звеньями комбинированного подхода являются модификация опухолевого микроокружения, повышение экспрессии опухолевых антигенов, улучшение выживаемости иммунных клеток внутри опухоли и снижение токсичности терапии [63, 68].
Комбинация ХТ и CAR-T-терапии позволяет сократить количество циклов ХТ, тем самым уменьшить негативное воздействие на организм. Перед началом CAR-T-терапии (за 5—6 дней до нее) проводят лимфо-деплеционную ХТ для создания благоприятного микроокружения опухоли с целью пролиферации и пер-систенции CAR-T-клеток в организме пациента. При этом важным является как снижение иммунной реакции на введенные CAR-T-клетки, так и изменение опухолевого микроокружения и уменьшение его им-муносупрессивного воздействия.
Химические соединения, проникая в опухолевые клетки, способны повышать экспрессию специфичных антигенов на их поверхности, и они становятся заметнее для иммунных клеток. К таким антигенам относятся DAMP, HMGB1, MIC и RAET1/ULBP, экс-прессирующиеся при повреждении и злокачественном перерождении клеток [69]. Также при повреждении опухолевые клетки выделяют в окружающее пространство INF-g, что способствует привлечению иммунных клеток. В ряде исследований показано, что карбопла-тин способен усиливать эффект CAR-T-клеток, нацеленных на рецептор Erb-B. Это приводит к более быстрой деградации опухолевых клеток [70—72]. Также ХТ способна влиять на микроокружение опухоли, в частности снижать ее иммуносупрессивные свойства. Главными механизмами уменьшения иммуносупрес-сии микроокружения является воздействие химических соединений на связанные с опухолью Тreg-клетки и супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Ингибирование химиопрепаратами имму-нодепрессантов, таких как IL-10, TGF-ß и молекулы иммунных контрольных точек, позволяет повысить эффективность и персистенцию CAR-T-клеток [73]. Обнаружено, что опухолевые и иммуносупрессивные клетки микроокружения обладают большей чувствительностью к химиопрепаратам, чем нормальные. Это дает возможность сохранить силу иммунного ответа при применении химиопрепаратов, направленных на снижение активности иммуносупрессивных клеток.
Согласно некоторым исследованиям, первичная ХТ циклофосфамидом (Cy) резко повышает персистенцию и ответ CD^CAR-T-клеток. За счет увеличения экспрессии рецепторов М6Ф (маннозо-6-фос-фатных) на поверхности опухолевых клеток под воздействием этого препарата происходит увеличение цитотоксичности Т-клеток [74, 75]. Наиболее часто используемой схемой лимфодеплеционной ХТ в комбинации с CAR-T-терапией является сочетание Cy и флударабина (Flu). Комбинация этих препаратов с CAR-T-терапией позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения аутоиммунитета к CAR-T-клеткам, синтеза IDO, играющую большую роль в иммуносупресии CAR-T-клеток, а также повысить синтез цитокинов. В одном из исследований для лечения пациентов с B-клеточной неходжкинской лимфомой, резистентной к Су, применялся бендамус-
чт
сч О сч
>-
из о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
£ m
о ж.
U >
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ | REVIEW
ТОМ 11 / VOL. 11
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
£ m
о ж.
и >
Циклофосфамид / Cyclophosphamide Доксорубицин / Doxorubicin Паклитаксел / Paclitaxel
Химиотерапия / Chemotherapy
Усилениедеплеции супрессорных клеток / Increased depletion of suppressor cells
Увеличение персистенции клеток и сохранение их цитотоксичности / Increased cell persistence and preservation of their cytotoxicity
Местное воздействие на опухолевые клетки / Local effect on tumor cells Тотальное повреждение ДНК / Total DNA damage
Карбоплатин / Carboplatin
Стимуляция поляризации макрофагов и секреции цитокинов / Stimulation of macrophage polarization and cytokine secretion
Оксалиплатин + циклофосфамид / Oxaliplatin + cyclophosphamide Доцетаксел / Docetaxel
Некроз / Necrosis Апоптоз / Apoptosis Уменьшение размеров опухоли / Decreased tumor size Снижение резистентности опухоли / Decreased tumor resistance
/
t
Лучевая терапия/ Radiation therapy
Увеличение
A
Опосредованное повреждение ДНК / Indirect DNA damage Свободные радикалы / Free radicals Стресс / Stress
' Разрушение внеклеточного я .--матрикса / Destruction of extracellular matrix
Изменение метаболизма фибробластов и опухолевого микроокружения / Changes in fibroblast . metabolism and tumor microenvironment
t V Ш^ШРп
- - : ; IF ...1
»waft
•• • • ss? •
♦ Ш* '
Улучшение инфильтрации опухоли иммунными клетками / Increased tumor infiltration by immune cells
Ингибирование супрессивного микроокружения/ Inhibition of suppressive microenvironment
Улучшение распознавания опухолевых клеток / Improved recognition of tumor cells
Выделение IFN-y / IFW-y secretion
Увеличение экспрессии рецепторов повреждения, NKG2D / Increased expression of damage receptors, NKG2D
Секреция цитокинов для привлечения иммунных клеток / Cytokine secretion for immune cell recruitment
CAR-T-терапия / CAR-T therapy
Рис. 5. Комбинированное применение различных видов терапии солидных опухолей. Химиотерапия за счет воздействия на опухолевое микроокружение способствует лучшей инфильтрации и выживаемости Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клеток), которые в свою очередь способны изменять метаболизм клеток опухоли, делая их более восприимчивыми к воздействию химиопрепаратов. Лучевая терапия уменьшает размеры опухоли, делает ее более чувствительной к химиотерапии и клеточной терапии. IFN-y — интерферон у; Ml — макрофаги 1-го типа; М2 — макрофаги 2-го типа; MDSC — супрессорные клетки миелоидного происхождения
Fig. 5. Combined use of different types of therapies in the treatment of solid tumors. Chemotherapy, by influencing the tumor microenvironment, promotes better infiltration and survival of T cells with a chimeric antigen receptor (CAR-T cells), which in turn are able to change the metabolism of tumor cells, making them more susceptible to the effects of chemotherapy. Radiation therapy helps shrink the tumor, making it more sensitive to chemotherapy and cell therapy. IFN-y — interferon у; Ml — type 1 macrophages; M2 — type 2 macrophages; MDSC — myeloid-derived suppressor cells
42
тин. Этот препарат оказался менее токсичным и вызывал меньшее количество побочных реакций по сравнению с Cy [76]. По результатам исследования оказалось, что бендамустин в сочетании с Flu более эффективен в лечении ходжкинской лимфомы анти-CD30-CAR-T-клетками, чем бендамустин или Cy и Flu по отдельности [77]. В настоящее время проводятся оптимизация протоколов лимфодеплеционной ХТ и поиск других возможных соединений.
Совместное применение химиопрепаратов и CAR-T-терапии позволяет блокировать аутоиммунные реакции на CAR-T-клетки, снизить иммуносупрессию в опухолевом микроокружении и увеличить безопасность обоих видов терапии [78]. Сами CAR-T-клетки также способны повышать восприимчивость опухолевых клеток к ХТ и снижать их резистентность к химио-препаратам за счет изменения метаболизма, высвобо-
ждая различные вещества. Обнаружено, что одной из причин химиорезистентности может быть наличие глутатиона и цистеина, вырабатываемых фибробла-стами. Секретируемый же САЯ-Т-клетками №N-7 способен изменять метаболизм фибробластов путем воздействия на сигнальный путь JAK/STAT, восстанавливая чувствительность опухоли к химиопрепаратам [79]. Еще одним механизмом повышения эффективности комбинированного применения ХТ является стимулирование макрофагов, вырабатывающих хемокины, позволяющие САЯ-Т-клеткам адгезироваться на поверхности опухолевых клеток. Также было обнаружено, что синтез С^5 опухолевыми клетками после ХТ привлекает в опухолевый очаг Т-клетки, синтезировавшие №N-7, который в свою очередь способствовал мобилизации макрофагов и дендритных клеток. Далее макрофаги и дендритные клетки экспрессировали CXCL9, что привлекало в
опухоль дополнительные СХСЯЗ+Т-клетки [75, 80]. Согласно данным современных исследований некоторые химиотерапевтические препараты, такие как таксаны и алкалоиды барвинка, могут облегчить идентификацию опухолевых клеток за счет увеличения воздействия кальретикулина и разрушения клеток опухоли, приводящего к высвобождению большого количества опухолевых антигенов [81].
заключение
За последнее десятилетие методы и подходы в терапии онкологических заболеваний претерпели револю-
цию. Традиционно лекарственные средства воздействовали на опухоли более широко (например, ХТ), в настоящее же время новые терапевтические стратегии позволяют оказывать влияние на специфические клетки в рамках опухолевого микроокружения. Проблема резистентности опухолей к терапии все еще остается актуальной, однако уже имеются определенные успешные шаги к ее решению. Современные данные позволяют сделать вывод о том, что применение ХТ усиливает потенциал CAR-T-клеток в лечении солидных опухолей и такая комбинация открывает новые перспективы для дальнейших исследований.
чт
сч О сч
>-
из о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. GlobalSurg C, National Institute for Health Research Global Health Research Unit on Global S. Global variation in postoperative mortality and complications after cancer surgery: a multicentre, prospective cohort study in 82 countries. Lancet 2021;397(10272): 387-97. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00001-5
2. Albano D., Benenati M., Bruno A. et al. Imaging side effects and complications of chemotherapy and radiation therapy:
a pictorial review from head to toe. Insights Imaging 2021;12(1):76. DOI: 10.1186/s13244-021-01017-2
3. June C.H., Sadelain M. Chimeric antigen receptor therapy.
N Engl J Med 2018;379(1):64-73. DOI: 10.1056/NEJMra1706169
4. Zhang L., Shen X., Yu W. et al. Comprehensive meta-analysis
of anti-BCMA chimeric antigen receptor T-cell therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. Ann Med 2021;53(1):1547-59. DOI: 10.1080/07853890.2021.1970218
5. Fischer J.W, Bhattarai N. CAR-T cell therapy: mechanism, management, and mitigation of inflammatory toxicities. Front Immunol 2021;12:693016. DOI: 10.3389/fimmu.2021.693016
6. Liu R., Cheng Q., Kang L. et al. CD19 or CD20 CAR T cell therapy demonstrates durable antitumor efficacy in patients with central nervous system lymphoma. Hum Gene Ther 2022;33(5-6): 318-29. DOI: 10.1089/hum.2021.249
7. Locke F.L., Ghobadi A., Jacobson C.A. et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019;20(1):31-42. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7
8. Zhao Z., Xiao X., Saw P.E. et al. Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment.
Sci China Life Sci 2020;63(2):180-205. DOI: 10.1007/s11427-019-9665-8
9. Liu E., Marin D., Banerjee P. et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. N Engl J Med 2020;382(6):545-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1910607
10. Basar R., Daher M., Rezvani K. Next-generation cell therapies: the emerging role of CAR-NK cells. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020(1):570-8.
DOI: 10.1182/hematology.2020002547
11. Cassetta L., Kitamura T. Macrophage targeting: opening new possibilities for cancer immunotherapy. Immunology 2018;155(3):285-93. DOI: 10.1111/imm.12976
12. Elahi R., Khosh E., Tahmasebi S., Esmaeilzadeh A. Immune cell hacking: challenges and clinical approaches to create smarter generations of chimeric antigen receptor T cells. Front Immunol 2018;9:1717. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01717
13. Kang C.H., Kim Y., Lee H.K. et al. Identification of potent CD19 scFv for CAR T cells through scFv screening with NK/T-cell line. Int J Mol Sci 2020;21(23). DOI: 10.3390/ijms21239163
14. Klampatsa A., Dimou V., Albelda S.M. Mesothelin-targeted CAR-T cell therapy for solid tumors. Expert Opin Biol Ther 2021;21(4):473-86. DOI: 10.1080/14712598.2021.1843628
15. Land C.A., Musich P.R., Haydar D. et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy in glioblastoma: charging the T cells to fight. J Transl Med 2020;18(1):428. DOI: 10.1186/s12967-020-02598-0
16. Ajina A., Maher J. Strategies to address chimeric antigen receptor tonic signaling. Mol Cancer Ther 2018;17(9):1795-815.
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1097
17. Imai C., Mihara K., Andreansky M. et al. Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2004;18(4):676-84. DOI: 10.1038/sj.leu.2403302
18. Carpenito C., Milone M.C., Hassan R. et al. Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human
T cells containing CD28 and CD137 domains. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(9):3360-5. DOI: 10.1073/pnas.0813101106
19. Poorebrahim M., Melief J., Pico de Coana Y. et al. Counteracting CAR T cell dysfunction. Oncogene 2021;40(2):421-35.
DOI: 10.1038/s41388-020-01501-x
20. Tokarew N., Ogonek J., Endres S. et al. Teaching an old dog new tricks: next-generation CAR T cells. Br J Cancer 2019;120(1):26-37. DOI: 10.1038/s41416-018-0325-1
21. Tahmasebi S., Elahi R., Esmaeilzadeh A. Solid tumors challenges and new insights of CAR T cell engineering. Stem Cell Rev Rep 2019;15(5):619-36. DOI: 10.1007/s12015-019-09901-7
22. Batra S.A., Rathi P., Guo L. et al. Glypican-3-specific CAR T cells coexpressing IL15 and IL21 have superior expansion and antitumor activity against hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Res 2020;8(3):309-20. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0293
23. Hu Z., Zheng X., Jiao D. et al. LunX-CAR T cells as a targeted therapy for non-small cell lung cancer. Mol Ther Oncolytics 2020;17:361-70. DOI: 10.1016/j.omto.2020.04.008
24. Jiang H., Shi Z., Wang P. et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered T cells for the treatment
of gastric cancer. J Natl Cancer Inst 2019;111(4):409-18. DOI: 10.1093/jnci/djy134
25. Yu L., Huang L., Lin D. et al. GD2-specific chimeric antigen receptor-modified T cells for the treatment of refractory and/or recurrent neuroblastoma in pediatric patients. J Cancer Res Clin Oncol 2022;148(10):2643-52. DOI: 10.1007/s00432-021-03839-5
to
< >
a
<
о m
a.
в;
Ii
m
о ж.
и >
чт
сч О сч
>-
и о
-J
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
£ m
О
ж.
и >
26. Lamers C.H., Sleijfer S., van Steenbergen S. et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity. Mol Ther 2013;21(4):904-12. DOI: 10.1038/mt.2013.17
27. Andersch L., Radke J., Klaus A. et al. CD171- and GD2-specific CART cells potently target retinoblastoma cells in preclinical in vitro testing. BMC Cancer 2019;19(1):895. DOI: 10.1186/s12885-019-6131-1
28. Liu Y., Guo Y., Wu Z. et al. Anti-EGFR chimeric antigen receptor-modified T cells in metastatic pancreatic carcinoma: a phase I clinical trial. Cytotherapy 2020;22(10):573-80.
DOI: 10.1016/j.jcyt.2020.04.088
29. Xu J., Meng Q., Sun H. et al. HER2-specific chimeric antigen receptor-T cells for targeted therapy of metastatic colorectal cancer. Cell Death Dis 2021;12(12):1109. DOI: 10.1038/s41419-021-04100-0
30. Henke E., Nandigama R., Ergun S. Extracellular matrix in the tumor microenvironment and its impact on cancer therapy. Front Mol Biosci 2019;6:160. DOI: 10.3389/fmolb.2019.00160
31. Bussard K.M., Mutkus L., Stumpf K. et al. Tumor-associated stromal cells as key contributors to the tumor microenvironment. Breast Cancer Res 2016;18(1):84. DOI: 10.1186/s13058-016-0740-2
32. Pfirschke C., Siwicki M., Liao H.W., Pittet M.J. Tumor microenvironment: no effector T cells without dendritic cells. Cancer Cell 2017;31(5):614-5. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.04.007
33. Luo W., Li C., Zhang Y., et al. Adverse effects in hematologic malignancies treated with chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2022;22(1):98. DOI: 10.1186/s12885-021-09102-x
34. Quail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med 2013;19(11):1423-37. DOI: 10.1038/nm.3394
35. Patsoukis N., Bardhan K., Chatterjee P. et al. PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation. Nat Commun 2015;6:6692. DOI: 10.1038/ncomms7692
36. Whilding L.M., Halim L., Draper B. et al. CAR T-cells targeting the integrin alphavbeta6 and co-expressing the chemokine receptor CXCR2 demonstrate enhanced homing and efficacy against several solid malignancies. Cancers (Basel) 2019;11(5).
DOI: 10.3390/cancers11050674
37. Caruana I., Savoldo B., Hoyos V. et al. Heparanase promotes tumor infiltration and antitumor activity of CAR-redirected T lymphocytes. Nat Med 2015;21(5):524-9. DOI: 10.1038/nm.3833
38. Haas R., Smith J., Rocher-Ros V. et al. Lactate regulates metabolic and pro-inflammatory circuits in control of T cell migration and effector functions. PLoS Biol 2015;13(7):e1002202.
DOI: 10.1371/journal.pbio.1002202
39. Gu K., Liu G., Wu C. et al. Tryptophan improves porcine intestinal epithelial cell restitution through the CaSR/Rac1/PLC-gamma1 signaling pathway. Food Funct 2021;12(18):8787-99.
DOI: 10.1039/d1fo01075a
40. Titov A., Kaminskiy Y., Ganeeva I. et al. Knowns and unknowns about CAR-T cell dysfunction. Cancers (Basel) 2022;14(4):1078. DOI: 10.3390/cancers14041078
41. Titov A., Valiullina A., Zmievskaya E. et al. Advancing CAR T-cell therapy for solid tumors: lessons learned from lymphoma treatment. Cancers (Basel) 2020;12(1):125. DOI: 10.3390/cancers12010125
42. Zhang M., Jin X., Sun R. et al. Optimization of metabolism
to improve efficacy during CAR-T cell manufacturing. J Transl Med 2021;19(1):499. DOI: 10.1186/s12967-021-03165-x
43. Wang R., Dillon C.P., Shi L.Z. et al. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation. Immunity 2011;35(6):871-82. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.09.021
44. MacIver N.J., Michalek R.D., Rathmell J.C. Metabolic regulation of T lymphocytes. Annu Rev Immunol 2013;31:259-83.
DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095956
45. Schubert M.L., Schmitt M., Wang L. et al. Side-effect management of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. Ann Oncol 2021;32(1):34-48. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.10.478
46. Huang M., Deng J., Gao L., Zhou J. Innovative strategies
to advance CAR T cell therapy for solid tumors. Am J Cancer Res 2020;10(7):1979-92.
47. Reits E.A., Hodge J.W., Herberts C.A. et al. Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC class I expression,
and induces successful antitumor immunotherapy. J Exp Med 2006;203(5):1259-71. DOI: 10.1084/jem.20052494
48. Laplagne C., Domagala M., Le Naour A. et al. Latest advances in targeting the tumor microenvironment for tumor suppression. Int J Mol Sci 2019;20(19):4719. DOI: 10.3390/ijms20194719
49. DeVita V.T. Jr., Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611
50. Mattheolabakis G., Rigas B., Constantinides P.P. Nanodelivery strategies in cancer chemotherapy: biological rationale and pharmaceutical perspectives. Nanomedicine (Lond) 2012;7(10):1577-90. DOI: 10.2217/nnm.12.128
51. Preuer K., Lewis R.P.I., Hochreiter S. et al. DeepSynergy: predicting anti-cancer drug synergy with Deep Learning. Bioinformatics 2018;34(9):1538-46. DOI: 10.1093/bioinformatics/btx806
52. Noordam L., Kaijen M.E.H., Bezemer K. et al. Low-dose cyclophosphamide depletes circulating naive and activated regulatory T cells in malignant pleural mesothelioma patients synergisti-cally treated with dendritic cell-based immunotherapy. Oncoimmuno-logy 2018;7(12):e1474318. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1474318
53. Lesterhuis W.J., Punt C.J., Hato S.V. et al. Platinum-based drugs disrupt STAT6-mediated suppression of immune responses against cancer in humans and mice. J Clin Invest 2011;121(8):3100-8. DOI: 10.1172/JCI43656
54. Li J.Y., Duan X.F., Wang L.P. et al. Selective depletion of regulatory T cell subsets by docetaxel treatment in patients with nonsmall cell lung cancer. J Immunol Res 2014;2014:286170.
DOI: 10.1155/2014/286170
55. Zhang L., Dermawan K., Jin M. et al. Differential impairment
of regulatory T cells rather than effector T cells by paclitaxel-based chemotherapy. Clin Immunol 2008;129(2):219-29. DOI: 10.1016/j.clim.2008.07.013
56. Alzubi J., Dettmer-Monaco V., Kuehle J. et al. PSMA-directed CAR T cells combined with low-dose docetaxel treatment induce tumor regression in a prostate cancer xenograft model. Mol Ther Oncolytics 2020;18:226-35. DOI: 10.1016/j.omto.2020.06.014
57. Baskar R., Lee K.A., Yeo R., Yeoh K.W. Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. Int J Med Sci 2012;9(3):193-9. DOI: 10.7150/ijms.3635
58. Shevtsov M., Sato H., Multhoff G., Shibata A. Novel approaches to improve the efficacy of immuno-radiotherapy. Front Oncol 2019;9:156. DOI: 10.3389/fonc.2019.00156
59. Lee Y., Auh S.L., Wang Y. et al. Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require CD8+ T cells: changing strategies for cancer treatment. Blood 2009;114(3):589-95. DOI: 10.1182/blood-2009-02-206870
60. Fadok V.A., Bratton D.L., Konowal A. et al. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF. J Clin Invest 1998;101(4):890-8. DOI: 10.1172/JCI1112
61. Nam J.S., Terabe M., Mamura M. et al. An anti-transforming growth factor beta antibody suppresses metastasis via cooperative effects on multiple cell compartments. Cancer Res 2008;68(10):3835-43. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0215
62. Deng L., Liang H., Burnette B. et al. Radiation and anti-PD-L1 antibody combinatorial therapy induces T cell-mediated depletion of myeloid-derived suppressor cells and tumor regression. Oncoimmunology 2014;3:e28499. DOI: 10.4161/onci.28499
63. Parente-Pereira A.C., Whilding L.M., Brewig N. et al. Synergistic chemoimmunotherapy of epithelial ovarian cancer using ErbB-retargeted T cells combined with carboplatin. J Immunol 2013;191(5):2437-45. DOI: 10.4049/jimmunol.1301119
64. Heylmann D., Bauer M., Becker H. et al. Human CD4+CD25+ regulatory T cells are sensitive to low dose cyclophosphamide:
implications for the immune response. PLoS One 2013;8(12):e83384. DOI: 10.1371/journal.pone.0083384
65. Muranski P., Boni A., Wrzesinski C. et al. Increased intensity lymphodepletion and adoptive immunotherapy — how far can we go? Nat Clin Pract Oncol 2006;3(12):668-81.
DOI: 10.1038/ncponc0666
66. Murad J.P., Tilakawardane D., Park A.K. et al. Pre-conditioning modifies the TME to enhance solid tumor CAR T cell efficacy
and endogenous protective immunity. Mol Ther 2021;29(7):2335-49. DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.02.024
67. Heczey A., Louis C.U., Savoldo B. et al. CAR T cells administered in combination with lymphodepletion and PD-1 inhibition
to patients with neuroblastoma. Mol Ther 2017;25(9):2214-24. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.05.012
68. Turtle C.J., Hanafi L.A., Berger C. et al. CD19 CAR-T cells
of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest 2016;126(6):2123-38. DOI: 10.1172/JCI85309
69. Zhang X., Wang D., Li Z. et al. Low-dose gemcitabine treatment enhances immunogenicity and natural killer cell-driven tumor immunity in lung cancer. Front Immunol 2020;11:331.
DOI: 10.3389/fimmu.2020.00331
70. Whilding L.M., Maher J. ErbB-targeted CAR T-cell immunotherapy of cancer. Immunotherapy 2015;7(3):229-41. DOI: 10.2217/imt.14.120
71. Song Y., Liu Q., Zuo T. et al. Combined antitumor effects of anti-EGFR variant III CAR-T cell therapy and PD-1 checkpoint blockade on glioblastoma in mouse model. Cell Immunol 2020;352:104112. DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104112
72. Papa S., Adami A., Metoudi M. et al. Intratumoral pan-ErbB targeted CAR-T for head and neck squamous cell carcinoma: interim analysis of the T4 immunotherapy study. J Immunother Cancer 2023;11(6):007162. DOI: 10.1136/jitc-2023-007162
73. Korenev G., Yakukhnov S., Druk A. et al. USP7 Inhibitors in cancer immunotherapy: current status and perspective. Cancers (Basel) 2022;14(22):5539. DOI: 10.3390/cancers14225539
74. Curran K.J., Margossian S.P., Kernan NA. et al. Toxicity and response after CD19-specific CAR T-cell therapy in pediatric/young adult relapsed/refractory B-ALL. Blood 2019;134(26):2361-8.
DOI: 10.1182/blood.2019001641
75. Michaud M., Martins I., Sukkurwala A.Q. et al. Autophagy-dependent anticancer immune responses induced by chemothera-peutic agents in mice. Science 2011;334(6062):1573-7.
DOI: 10.1126/science.1208347
76. Ghilardi G., Chong E.A., Svoboda J. et al. Bendamustine is safe and effective for lymphodepletion before tisagenlecleucel in patients with refractory or relapsed large B-cell lymphomas. Ann Oncol 2022;33(9):916-28. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.05.521
77. Ramos C.A., Grover N.S., Beaven A.W. et al. Anti-CD30 CAR-T cell therapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma.
J Clin Oncol 2020;38(32):3794-804. DOI: 10.1200/JCO.20.01342
78. Lamers C.H., Willemsen R., van Elzakker P. et al. Immune responses to transgene and retroviral vector in patients treated with ex vivo-engineered T cells. Blood 2011;117(1):72-82. DOI: 10.1182/blood-2010-07-294520
79. Wang W., Kryczek I., Dostal L. et al. Effector T cells abrogate stroma-mediated chemoresistance in ovarian cancer. Cell 2016;165(5):1092-105. DOI: 10.1016/j.cell.2016.04.009
80. Dangaj D., Bruand M., Grimm A.J. et al. Cooperation between constitutive and inducible chemokines enables T cell engraftment and immune attack in solid tumors. Cancer Cell 2019;35(6): 885-900e10. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.004
81. Paulsson J., Micke P. Prognostic relevance of cancer-associated fibroblasts in human cancer. Semin Cancer Biol 2014;25:61-8. DOI: 10.1016/j.semcancer.2014.02.006
чт
СЧ
о
СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
< >
а
<
о m
Вклад авторов
М.Р. Халиулин: сбор и анализ данных, написание текста статьи, подготовка иллюстративного материала и таблиц;
Р.Н. Сафин, М.А. Кунст: анализ данных, написание текста статьи;
Э.Р. Булатов: сбор и анализ данных, написание текста статьи, редактирование.
Authors' contribution
M.R. Khaliulin: data collection and analysis, article writing, preparation of illustrative material and tables;
R.N. Safin, M.A. Kunst: data analysis, article writing;
E.R. Bulatov: data collection and analysis, article writing, editing.
в;
£ m
о ж.
ORCID авторов / ORCID authors
М.Р. Халиулин / M.R. Khaliulin: https://orcid.org/0009-0005-3832-0805 Р.Н. Сафин / R.N. Safin: https://orcid.org/0000-0003-0585-7727 М.А. Кунст / M.A. Kunst: https://orcid.org/0000-0002-9721-8262 Э.Р. Булатов / E.R. Bulatov: https://orcid.org/0000-0003-2961-0032
(.J >
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена за счет средств гранта Российского научного фонда (проект № 22-74-10076). Funding. The work was funded by the grant of the Russian Science Foundation (project No. 22-74-10076).
Статья поступила: 09.11.2023. Принята к публикации: 12.02.2024. Article submitted: 09.11.2023. Accepted for publication: 12.02.2024.
