CC BY
29УДК: 376.4-053.2
применение психофармакологических средств при болезни альцгеймера
Ольшевская Н.С.1, Примышева Е.Н.2, Бейтулаева Л.А.3, Клименко Е.В.4
1 Медицинская академия имени С. И. Георгиевского (структурное подразделение)
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 294006, бульвар им. Ленина, 5/7, г. Симферополь, Россия. Кафедра психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом общей и медицинской психологии, доцент. 2 Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, кафедра психиатрии, психотерапии,
наркологии с курсом общей и медицинской психологии, ассистент. 3,4 Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, кафедра психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом общей и медицинской психологии, студенты. E-mail: lemara.beitulaeva @gmail.com
Информация об авторах:
Ольшевская Н.С. http://orcid.org/0000-0003-2267-0956 Примышева Е.Н. http://orcid.org/0000-0002-3885-8534 Для корреспонденции:
Ольшевская Наталья Сергеевна, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 294006, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь. Кафедра психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом общей и медицинской психологии, доцент.
Примышева Елена Николаевна, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 294006, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь. Кафедра психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом общей и медицинской психологии, ассистент.
Information about authors:
Primysheva H.N. http://orcid.org/0000-0002-3885-8534 Olshevskaya N.S. http://orcid.org/0000-0003-2267-0956 For correspondence:
Olshevskaya Nataliyа Sergeevna, Docent of the Department of Psychiatry, Narcology and Psychotherapy with the Course of General and Medical Psychology , Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU
Primyisheva Elena Nikolaevna, Assistant of the Department of Psychiatry, Narcology and Psychotherapy with the Course of General and Medical Psychology, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU
резюме
Многие неврологические заболевания, включая болезнь Альцгеймера (БА) сопровождаются психиатрической симптоматикой. Эти проблемы колеблются от эмоциональной нестабильности и возбуждения до делирия. Актуальные доказательства свидетельствуют, что ранние терапевтические вмешательства относительно упомянутых нарушений, в частности депрессивных эпизодов, снижают показатели заболеваемости и смертности в этой популяции пациентов. Применение последними психофармакологических агентов затруднено многими рисками и побочными эффектами и различными медикаментозными взаимодействиями. Систематически были рассмотрены наиболее распространенные психиатрические проявления - депрессия, мания, психоз, тревожность и другие состояния, и лечебно верифицированы с помощью DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders IV) [5,6,7].
Ключевые слова: Болезнь Альцгеймера; депрессия; мания; психоз; тревожность; психофармакологические средства.
the use of psychopharmacological agents in Alzheimer's disease
Olshevskaya N.S., Primyisheva E.N., Beytulaeva L.A.,Klimenko E.V.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU. Russian Federation, Republic of Crimea, 295051, Simferopol, 5/7, Lenin Avenue E-mail: lemara.beitulaeva @gmail.com
summary
Many neurogical diseases, including Alzheimer's disease (AD), are accompanied by psychiatric symptoms. These problems range from emotional instability and arousal to delirium. Current evidence suggests that early therapeutic interventions with respect to these disorders, in particular depressive episodes, reduce morbidity and mortality rates in this patient population. The use of psychopharmacological agents by the latter is made difficult by many risks and side effects and various drug interactions. The most common psychiatric manifestations -depression, mania, psychosis, anxiety and other conditions - were systematically considered and therapeutically verified using DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders IV) [5, 6, 7].
Key words: Alzheimer's disease; depression; mania; psychosis; anxiety; psychofarmogical agents.
***
Болезнь Альцгеймера является распространенным состоянием, которое, например, только в США поражает более 2 млн. человек. Кроме доминирующего синдрома когнитивной дисфункции, у таких пациентов имеются эмоциональные и поведенческие нарушения, также не являются редкостью возбуждение и психоз. При этом болезнь Альцгеймера является основной причиной развития деменции у лиц преклонных лет [16.17].
Факторами риска болезни Альцгеймера являются: пожилой возраст, наличие больных среди близких родственников, синдром Дауна, травмы головы, низкий уровень интеллекта. Исследования в Китае, Франции, Италии, Швеции и других странах засвидетельствовали, что у лиц с низким образовательным уровнем распространенность деменции в возрасте свыше 75 лет является значительно выше. Это объясняют тем, что у них низкий интеллектуальный резерв, и потому даже незначительная мозговая патология предопределяет клинически значимую деменцию. Важнейшим фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера является наследование одного из трех аллелей апопротеина Е. Наследование аллелей Е4, похоже, предопределяет более ранний дебют болезни. Зато наличие аллели Е2 уменьшает риск развития болезни Альцгеймера, замедляя ее начало [19]. Курение и высокий образовательный уровень имеют определённо защитное влияние. Значение курения объясняют разными механизмами, в том числе стимуляцией никотиновых рецепторов. Высокий образовательный уровень увеличивает функциональные резервы синапсов. А высокие профессиональные достижения сочетаются с меньшим риском возникновения болезни Альцгеймера.
Новые патологоанатомические методики исследования тканей мозга дали возможность идентифицировать разные формы болезни Альцгеймера. При некоторых из них в кортикальных нейронах обнаруживают малые включения (тельца Леви). При этом наблюдаются также нейрофибриллярные «перекруты». Эта клиническая единица была названа «вариантом БА с тельцами Леви». Течение болезни при этом синдроме, который случается в 7-30% случаев, является намного прогрессивнее, чем при типичных формах БА. Он отмечается наличием таких состояний как делирий, зрительные и слуховые галлюцинации, а также бред. Рано возникают экстрапирамидные симптомы. Больные часто падают и являются чрезвычайно чувствительными к побочным экстрапирамидным эффектам нейролептиков [18].
По данным исследований сотрудников МГУ была установлена структура пептидного комплекса, который формируется на начальной стадии болезни Альцгеймера.
Это открытие, в свою очередь, является предпосылкой для разработки веществ, предотвращающих развитие и течение болезни Альцгеймера.
На начальной стадии болезни Альцгеймера в головном мозге формируются конгломераты бета-амилоидного белка. Исходя из результатов исследования научной группы МГУ можно сделать вывод о том, что в основе механизма агрегации бета-амилоида у носителей тайваньской мутации лежит участие ионов цинка.
Бета-амилоид - это белок, защищающий головной мозг от различных патогенных факторов. Вскоре после завершения функциональных обязанностей белок разрезается протеа-зами и подвергается утилизации. Пептиды ,которые не подверглись утилизации способны связываться между собой и образовывать токсичные вещества.
У носителей тайваньской мутации болезнь Альцгеймера прогрессирует в сравнительно молодом возрасте. Связь между мутантными белками более прочна и стабильна, нежели у комплексов бета-амилоида из нормальных белков. В основе формирования мутантных комплексов лежит цинк-зависимая агрегация. Данный комплекс состоит из двух пептидных цепей, скрепленных между собой двумя ионами цинка. В такой форме комплекс обладает особой устойчивостью и стабильностью. При этом комплекс способен менять свою конфигурацию за счет взаимодействия ионов с бета-амилоидом. Результаты данного исследования в дальнейшем помогут разработать соединения, которые способны инактивиро-вать цинк-зависимую агрегацию бета-амилоида и, следовательно, препятствовать развитию болезни Альцгеймера на ранних стадиях. Разработка веществ, блокирующих агрегацию бета-амилоида находится на этапе исследования на животных. При этом, риск развития болезни у животных несомненно снижается [20].
Депрессия относится к наиболее распространенным проявлениям болезни Альцгей-мера, возникает у 20-25% таких больных и часто предшествует развитию когнитивных расстройств [1]. Она относится к числу важнейших факторов риска суицида и поэтому ее следует интенсивно лечить для минимизации таких негативных последствий. Кроме того, наличие депрессии ухудшает психологическое состояние у лиц с уже существующими нарушениями [12,13]. При ее лечении на фоне болезни Альцгеймера необходимо принимать во внимание, что пациенты пожилого возраста более чувствительны к побочным эффектам антидепрессантов. Это объясняется пониженным клиренсом, а также большей вероятностью медикаментозных взаимодействий вследствие частой полипрагмазии в гериатрической практике. Следует избегать антидепрессантов с холинолитическим влиянием, особенно три-циклических (ТЦА), поскольку они вызывают широкий диапазон когнитивных проблем, начиная от затрудненной концентрации внимания и ухудшения памяти и заканчивая явной дезориентацией и делирием. Повышенный риск неврологических осложнений оправдывает медленное титрование этих агентов по сравнению с их применением у молодых больных. Трициклические антидепрессанты также могут вызвать ортостатический коллапс, тахикардию, нарушения сердечной проводимости, холинолитические токсические симптомы (задержку мочеиспускания, запоры, сухость во рту, бронхоспазм, закрытоугольную глаукому). Их применение при болезни Альцгеймера ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью. Большинство оценочных исследований, посвященных изучению эффективности антидепрессантов для лечения депрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера, касались трициклических антидепрессантов, не показали каких-либо преимуществ перед плацебо. Исследование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) является более перспективным. Циталопрам показал свои преимущества перед плацебо в терапии депрессии при болезни Альцгеймера, хотя и у небольшой группы лиц. В исследовании DEADS (The Depression in Alzheimer's Disease Study) изучали эффективность и безопасность сертралина для контроля депрессивных симптомов при деменции альцгеймеровского типа, и он показал четкое их уменьшение. В то же время упомянутый препарат никак не повлиял на когнитивные нарушения. Это свидетельствует о том, что нет явной корреляции между фармакологически индуцированной стабилизацией настроения и улучшением когнитивных расстройств - факт, который можно объяснить лишь различным патогенезом. Психостимуляторы типа декстроамфетамина или метилфенидата часто применяются как альтернативный подход лечения депрессии при болезни Альцгеймера. Однако, несмотря на их широкое использование, имеются лишь единичные доказательства о пользе этих лекарств в таком аспекте. Они достаточно хорошо переносятся, частые побочные эффекты - гипертензия, тахикардия и анорексия. Новые антидепрессанты (например, миртазапин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венла-факсин и дулоксетин) применяются для контроля депрессии на фоне болезни Альцгеймера, хотя принятие решения об их назначении ограничено очень небольшим количеством доказательств контролируемых исследований. В общем, по сравнению с трициклическими антидепрессантами, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, имеют лучший
профиль переносимости, несмотря на риск развития возбуждения, беспокойства, тремора, тревожности и расстройств сна, которые затрудняют клиническую картину основного заболевания. Врачи также должны помнить про редкое, но тяжелое состояние - серотониновый синдром, который ассоциируется с назначением серотониномиметиков [3].
Мания (возбуждение, беспокойство). Для неотложного лечения мании, особенно смешанной, преимущественно применяются вальпроаты. Эффективность вальпроатов для контроля поведенческих расстройств у лиц с болезнью Альцгеймера оценивали в четырех плацебо-контролируемых исследованиях. Их результаты несколько двусмысленные, поскольку только два из них подтвердили преимущества названных лекарств над плацебо. Вальпроаты хорошо переносились и показали свои преимущества при инициации с минимальных доз с постепенным титрованием до целевых доз 500-1000 миллиграмм в сутки. В открытом исследовании циталопрама при аберрантных моторных проявлениях (гиперкине-зы и родственные состояния) при болезни Альцгеймера этот препарат вызывал снижение клинических проявлений более чем в 50%. Недостатком этого исследования было небольшая выборка больных и отсутствие группы плацебо. Карбамазепин показал определенные преимущества при лечении агрессии на фоне болезни Альцгеймера, хотя его использование ограничивается значительной токсичностью (агранулоцитозом и апластической анемией) [10]. Кроме того, этот медикамент относится к аутоиндуктором собственного метаболизма. Аналогичная ситуация и с препаратами лития [14]. Нейротоксичность, нефротоксичность и риск возникновения гипотиреоза на фоне приема названного агента требуют внимательной оптимизации и титрования доз. Литий не рекомендуется для базисной терапии, а используется только для вспомогательного лечения при нормальной функции почек. Если же его и назначают, необходим регулярный мониторинг уровня препарата в крови, а также функций щитовидной железы и почек.
Психоз, чаще всего проявляется как галлюцинации (зрительные), бред, дезорганизованный процесс мышления и неадекватное поведение, является частым проявлением болезни Альцгеймера. Директивы по лечению упомянутого состояния весьма ограничены из-за отсутствия хорошо контролируемых исследований. Стержнем терапии здесь остаются нейролептики - типичные и атипичные. Типичные антипсихотики (например га-лоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, перфеназин) реализуют свое влияние вследствие блокирования дофаминовых рецепторов 2-го типа, а также вызывают немалое количество побочных эффектов (паркинсонизм, акатизия, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, негативные психиатрические симптомы). Атипичные нейролептики являются антагонистами как дофамина, так и серотонина - поэтому частота экстрапирамидных побочных эффектов при их назначении намного ниже. Систематический обзор рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований использования атипичных антипсихотиков в лечении агрессии и психоза на фоне болезни Альцгеймера показал, что рисперидон и оланзапин благоприятно действуют на психотическую симптоматику, но их широкое применение ограничивается серьезными осложнениями [4,11]. Назначение рисперидона связано с 4-кратным увеличением риска нейрососудистых эпизодов (включая инсульты) [9]. Оланзапин также ассоциируется с сонливостью, неустойчивостью походки и ростом частоты других побочных эффектов по сравнению с плацебо [8]. Большинство данных по кветиапину исходят из 52-месячного открытого исследования, в котором обнаружено, что он хорошо переносится и имеет только умеренные побочные воздействия - сонливость, головокружение и гипотензия. В исследовании CATIE-AD (Клиническое исследование интервенционной эффективности антипсихотиков при болезни Альцгеймера), финансируемое Национальным институтом психического здоровья США поставили целью оценить эффективность атипичных нейролептиков (оланзапина, кветиапина и рисперидона) при лечении болезни Альцгеймера по сравнению с плацебо. Результат не показал каких-то достоверных преимуществ от лечения в основной группе. рисперидон и оланзапин продемонстрировали рост уровня отказов от препарата вследствие развития побочных эффектов по сравнению с контролем. Холинолитические влияния многих препаратов этого класса могут приводить к ухудшению когнитивных функций при деменции. В рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали цитало-прам, перфеназин и плацебо в терапии психоза у недепрессивных пациентов с болезнью Альцгеймера (85 человек) и обнаружили преимущество первого для контроля возбуждения, психоза и эмоциональной лабильности [2]. В целом существует мало рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выводы которых можно было бы взять в качестве указания для лечения поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера. Перед инициацией специфического медикаментозного лечения определенной популяции
больных, рекомендуют проведение тщательной оценки всех рисков и преимуществ ан-типсихотиков. В целом большинство авторов не поощряют долгосрочное назначения названных лекарств, хотя существуют отдельные ситуации, когда при продолжительном их приеме положительные результаты более очевидны.
Тревожность. Существует мало данных по лечению симптомов тревожности при болезни Альцгеймера, несмотря на то, что они распространены на ранних стадиях основного заболевания. Многочисленные исследователи не рекомендуют использовать бензодиазепины для лечения сопутствующей тревожности на фоне деменции, так как недостаточно информации об их эффективности. Более того, имеются многочисленные основания полагать, что данный класс медикаментов нежелателен в этой популяции пациентов вследствие очень неблагоприятного профиля безопасности. Седация, антероградная амнезия, дезориентация, делирий, неустойчивость походки с падениями и травмами, парадоксальное поведенческое расторможенность - это лишь неполный список побочных эффектов транквилизаторов. Антидепрессанты являются медикаментами выбора при тревожных расстройствах, они могут играть свою роль в лечении проявлений этих состояний, ассоциированных с болезнью Альцгеймера. Однако недостаток точных данных об их эффективности не позволяет считать такие лекарства как терапевтический выбор.
Делирий - частое состояние при болезни Альцгеймера, оно ассоциируется с высоким уровнем инвалидизации и смертности. Его лечение - это устранение этиологических факторов в комплексе с терапией поведенческих компонентов - возбуждения, расстройств сна, психоза [15]. Нейролептики часто применяются при делирии, несмотря на отсутствие выводов рандомизированных плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований по их эффективности и безопасности. Чаще всего назначают галоперидол, оланзапин, риспери-дон, кветиапин, миансерин и хлорпромазин. Существуют веские доказательства в пользу того, что названные медикаменты скорее эффективны в терапии собственно делирия, а не психоза или возбуждения. В одном обзоре предполагают, что в этой популяции больных лучше применять нейролептики в низких дозах, постоянно оценивать состояние больного и проводить ЭКГ-мониторинг для выявления возможной пролонгации комплекса QT. Однако серьезным, хотя и редким их осложнением остается злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Его проявлениями являются делирий, гипертермия, вегетативные симптомы. Иногда он приводит к летальному исходу и, согласно некоторым сообщениям, чаще случается при соматических заболеваниях. Рекомендации Американской психиатрической ассоциации по лечению делирия включают 1-2 мг галоперидола перорально каждые 4:00 часа или 0,25-0,5 мг каждые 4:00 часа у лиц пожилого возраста с учетом возможных побочных эффектов.
заключение
Резюмируя представленную информацию о терапии психиатрических проявлений различных неврологических заболеваний можно сказать, что, к сожалению, по этой проблеме существует мало рандомизированных плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований. Существующие на данный момент проведенные исследования, в основном касаются депрессии. Большинство актуальной информации получено из клинических случаев и ситуативных сообщений. Если применение определенных препаратов ограничивается неспецифической природой психотропных средств, то при неадекватной реакции на препараты первого ряда можно попробовать агенты второго и третьего ряда. Выбор пути лечения основывается на подробном анализе фармакологической информации. Следует начинать с доказательных данных и переходить к единичным случаям. Наконец обязательно следует учесть коморбидные состояния и медикаментозные взаимодействия. Терапия болезни Альцгеймера нейролептиками имеет свои преимущества и недостатки. Результаты лечения ими психоза указывают на минимальные преимущества и умеренную вероятность серьезных побочных эффектов, тогда как при делирии существуют явные доказательства о пользе этого класса лекарств. Большинство авторов рекомендует низкие дозы нейролептиков при делирии и их избегание, если психоз первичный. При сочетании этих состояний следует взвесить все преимущества и недостатки в конкретном клиническом случае. Как вывод можно сказать, что фармакотерапия психиатрических симптомов в неврологии облегчает клинический прогноз. Новые поколения препаратов ассоциируются с эффективностью и более низким уровнем побочных эффектов и именно поэтому рассматриваются как препараты выбора.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest: We have no conflict of interest to declare.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Stoudemire A, Beliles K. Psychopharmacologic treatment of depression in the medically ill. Psychosomatics 1998;39:2-19. Freeman MP, Freeman SA. Lithium: considerations in internal medicine. Am J Med 2006;119:478-81.
2. Chen Y, Guo J, Zhan S, Patel N. Treatment effects of antidepressants in patients with post-stroke depression: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2006;40:2115-22.
3. Depression and Risk for Alzheimer Disease. Systematic Review, Meta-analysis, and Metaregression Analysis Raymond L. Ownby, MD, PhD, MBA, Elizabeth Crocco, MD, Amarilis Acevedo, PhD, Vineeth John, MD, and David Loewenstein, PhD 2012.
4. Ballard C, Waite J, Birks J. A typical antipsychotics for aggression and psychosis in Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD003476.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). — Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 1994. — 886 p.
6. Каплан Г. И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия (из синопсиса по психиатрии) в 2-х томах, том 1. — М.: Медицина, 1998, 672 с.: ил. С. 30, 31, 53, 54.
7. Ц. П. Короленко, Н. В. Дмитриева. Личностные и диссоциативные расстройства: расширение границ диагностики и терапии: Монография. — Новосибирск: НГПУ, 2006. — С. 6—7. — 448 с.
8. Sink K, Holden K, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia. JAMA 2005;293:596-608.
9. Goyal R, Sameer M, Chandrasekan R. Mania secondary to right-sided stroke — responsive to olanzapine. Gen Hosp Psychiatry 2006;28:262-3.
10. Вейн A.M., Воробьева О.В. Оптимизация тактики терапии симптоматических парциальных эпи-лепсий с использованием ретардной формы карбамазепина. В кн.: EPI'2000 II Восточноевропейская конференция "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология", Крым, Гурзуф.2000. с.193-194.
11. Schneider L, Tariot P, Dagerman K, et al. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer's disease. N Engl J Med 2006;355:1525-38.
12. D. Schacter; D. Gilbert; D. Wegner (2011). Psychology 2nd Ed. Worth Publishers. p. 570.
13. Carta, Mauro Giovanni; Altamura, Alberto Carlo; Hardoy, Maria Carolina; et al.(2003). «Is recurrent brief depression an expression of mood spectrum disorders in young people?». European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 253 (3): 149-53.
14. Melinda Smith, M.A., Lawrence Robinson, Jeanne Segal, and Damon Ramsey, MD (1 March 2012). «The Bipolar Medication Guide». HelpGuide.org. Archived from the original on 10 March 2012. Retrieved 23 March 2012.
15. Inouye S.K (March 2006). «Delirium in older persons». N. Engl. J. Med. 354 (11): 1157-65. doi:10.1056/ NEJMra052321. PMID 16540616. Archived from the original on 2011-07-22.
16. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. -М., 2002. -85 с.
17. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. / В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред.
H.Н.Яхно, И.В.Дамулина. -М.: ММА, 1995, 4.1. - С.9-29
18. Gerasimov N.P, Kalyn Ya.B. i dr. Гаврилова СИ, Герасимов Н.П, Калын Я.Б и др 2006; 16(1):32-7.
19. Бойко Е.Р, Канева А.М. Апопротеин Е и его значение в клинической физиологии. Успехи физиологических наук. 2009;40(1):3-15. [Boiko E.R, Kaneva A.M. Apoprotein E and its value in clinical physiology. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2009;40(1):3-15. (In Russ.)].
20. Владимир Иванович Полшаков и соавт. A Binuclear Zinc Interaction Fold Discovered in the Homodimer of Alzheimer's Amyloid-ß Fragment with Taiwanese Mutation D7H Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Jun
I. doi: 10.1002/anie.201704615.
REFERENCES
1. Stoudemire A, Beliles K. Psychopharmacologic treatment of depression in the medically ill. Psychosomatics 1998;39:2-19. Freeman MP, Freeman SA. Lithium: considerations in internal medicine. Am J Med 2006;119:478-81.
2. Chen Y, Guo J, Zhan S, Patel N. Treatment effects of antidepressants in patients with post-stroke depression: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2006;40:2115-22.
3. Depression and Risk for Alzheimer Disease. Systematic Review, Meta-analysis, and Metaregression Analysis Raymond L. ownby, MD, PhD, MBA, Elizabeth Crocco, MD, Amarilis Acevedo, PhD, Vineeth
John, MD, and David Loewenstein, PhD 2012.
4. Ballard C, Waite J, Birks J. A typical antipsychotics for aggression and psychosis in Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD003476.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV). — Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 1994. — 886 p.
6. Kaplan G. I., Sadok B.J. Clinical psychiatry (from the synopsis of psychiatry) in 2 volumes, volume 1. -M .: Medicine, 1998, 672 p .: ill. Pp. 30, 31, 53, 54.
7. C.P. Korolenko, N.V. Dmitriev. Personal and dissociative disorders: expanding the boundaries of diagnosis and therapy: Monograph. - Novosibirsk: NGPU, 2006. - P. 6-7. - 448 s.
8. Sink K, Holden K, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia. JAMA 2005;293:596-608.
9. Goyal R, Sameer M, Chandrasekan R. Mania secondary to right-sided stroke — responsive to olanzapine. Gen Hosp Psychiatry 2006;28:262-3.
10. Wayne A.M., Vorobyova O.V. Optimization of tactics for the treatment of symptomatic partial epilepsy using a retard form of carbamazepine. In the book: EPI'2000 II Eastern European Conference "Epilepsy and Clinical Neurophysiology", Crimea, Gursuf 2000. pp. 193-194.
11. Schneider L, Tariot P, Dagerman K, et al. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer's disease. N Engl J Med 2006; 355:1525-38.
12. D. Schacter; D. Gilbert; D. Wegner (2011). Psychology 2nd Ed. Worth Publishers. p. 570.
13. Carta, Mauro Giovanni; Altamura, Alberto Carlo; Hardoy, Maria Carolina; et al.(2003). «Is recurrent brief depression an expression of mood spectrum disorders in young people?». European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 253 (3): 149-53.
14. Melinda Smith, M.A., Lawrence Robinson, Jeanne Segal, and Damon Ramsey, MD (1 March 2012). «The Bipolar Medication Guide». HelpGuide.org. Archived from the original on 10 March 2012. Retrieved 23 March 2012.
15. Inouye S.K (March 2006). «Delirium in older persons». N. Engl. J. Med. 354 (11): 1157-65. doi:10.1056/ NEJMra052321. PMID 16540616. Archived from the original on 2011-07-22.
16. Damulin I.V. Alzheimer's disease and vascular dementia. Ed. NN Yahno. -M., 2002. -85 p.
17. Yahno N.N. Current issues of neuro-geriatrics. / In Proc .: Achievements in neuro-geriatrics. Ed. N.N.Yahno, I.V. Damulina. -M .: MMA, 1995, Part 1. - pp. 9-29
18. Gerasimov N.P, Kalyn Ya.B i dr. 2006; 16(1):32-7.
19. Boiko E.R, Kaneva A.M. Apoprotein E and its value in clinical physiology. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2009;40(1):3-15. (In Russ.)].
20. Dr. Vladimir I. Polshakov et al. A Binuclear Zinc Interaction Fold Discovered in the Homodimer of Alzheimer's Amyloid-ß Fragment with Taiwanese Mutation D7H Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Jun 1. doi: 10.1002/anie.201704615.
