CC BY
765
Депрессия и деменция у пожилых пациентов
О.С. Левин Кафедра неврологии РМАПО, Москва
Депрессия и деменция - два самых частых психопатологических синдрома пожилого возраста [1, 10]. Деменция выявляется у 4-8 % лиц старше 65 лет, клинически значимые когнитивные нарушения - у 15-25 %, а симптомы депрессии той или иной выраженности - у 15-30 %. В руководствах, посвященных когнитивным нарушениям, депрессия чаще всего обсуждается лишь как причина «депрессивной псевдодеменции», которая может быть ошибочно принята за истинную деменцию. Однако взаимоотношения между депрессией и деменцией гораздо сложнее, причем они имеют не только теоретическое, но и практическое значение.
Ключевые слова: депрессия, деменция, когнитивные нарушения, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера.
ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ НЕПРЕМЕННЫМ АТРИБУТОМ ДЕПРЕССИИ?
Традиционно принято считать, что депрессия может вызвать когнитивные нарушения. Это мнение основано на целом ряде исследований, показавших, что пациенты с депрессией хуже выполняют нейро-психологические тесты на внимание, память, психомоторные и зрительно-пространственные функции, речевую активность и т. д., чем лица, не страдающие депрессией [10, 27]. Более того, нарушение концентрации внимания и мыслительной деятельности относится к числу основных критериев диагностики депрессии. Однако эти представления не вполне корректны и не учитывают неоднородности пациентов с депрессией. При адекватной объективной комплексной оценке когнитивных функций у значительной части больных с депрессией, несмотря на частые жалобы на рассеянность или забывчивость, не удается выявить сколько-нибудь существенных отклонений от возрастной нормы [18].
С другой стороны, у некоторой части пациентов с депрессией отмечается нарушение выполнения тестов, требующих усилия и мотивации [31]. Им проще ответить «не знаю», «не помню», чем напрягать внимание, пытаясь выполнить задание, иногда весьма простое, но требующее механического усилия, например повторить услышанный ряд цифр. Вместе с тем они могут легко выполнить более сложные задания на память или мышление, если они им покажутся более интересными и не будут требовать усилий. При повторном выполнении тестов их результаты могут неожиданно улучшиться или ухудшиться. Более того, если пациент в силу тех или иных причин не справился с предыдущим тестом, он может наотрез отказаться от дальнейшего тестирования. Таким образом, складывается весьма мозаичная картина, которая не позволяет выявить какие-то конкретные пораженные когнитивные функции, а скорее отражает эмоционально-волевой дефицит [18, 28].
Вместе с тем у части больных с депрессией объективно выявляется когнитивный дефицит, который нельзя объяснить лишь неадекватным усилием при выполнении тестов. Как правило, дефицит захватывает нейродинамические и регуляторные когнитивные функции и проявляется в тестах на скорость реакции, концентрацию и устойчивость внимания, планирование и выполнение конкурентных или после-
довательных действий. В основе может лежать дисфункция лобной коры, связанная с функциональным разобщением между подкорковыми и лобными структурами [11]. Особенно показателен в подобных случаях профиль нарушения памяти: снижается отсроченное воспроизведение, тогда как узнавание и опосредованное воспроизведение остаются сохранными, что объясняется исключительно дизрегуля-торным (лобным) дефектом когнитивных функций
[13]. Характерно также умеренное снижение фонетической речевой активности (чисто слов, начинающихся на определенную букву, называемых за минуту) при относительной сохранности семантической речевой активности (число слов, относящихся к определенной категории, например растения, называемых за минуту) [18]. При этом существенно не страдают общий уровень интеллекта, праксис, гно-зис, ориентация во времени и пространстве. Как правило, отсутствуют парафатические ошибки и импульсивные ошибочные ответы. Пациенты обычно не забывают условий задания, что так типично для больных деменцией. При применении антидепрессантов возможна полная нормализация когнитивных функций, что может быть доказательством связи когнитивного дефицита с депрессией, однако корреляции между выраженностью когнитивных и аффективных нарушений обычно не выявляется [36].
Об отсутствии прямого влияния депрессии на когнитивные функции свидетельствуют и данные обследования пациентов, перенесших инсульт. С одной стороны, у пациентов с постинсультной депрессией выявляются более выраженные когнитивные нарушения, чем у пациентов без депрессии. Однако, как показал R. Robinson [31], эта закономерность прослеживается только у пациентов с левосторонними (но не правосторонними) инфарктами мозга, более того, эта связь отмечена только в первые месяцы после инсульта. Таким образом, депрессию и когнитивный дефицит правильнее рассматривать как два относительно независимых проявления, а более тяжелый когнитивный дефицит у больных депрессией объясняется не столько влиянием самих аффективных нарушений, сколько определенной локализацией или обширностью поражения мозга. При левосторонних инфарктах может в большей степени страдать функция лобных долей, что объясняет развитие когнитивных нарушений (тогда как депрессия, по мнению автора, преимущественно связана с дисфункцией височных структур) [30]. В таблице 1 суммированы отличительные признаки депрессии и ранней стадии деменции.
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИЕЙ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ: ПРОДРОМ ДЕМЕНЦИИ
Особенно часто когнитивный дефицит выявляется у пожилых пациентов с депрессией, если она впервые проявилась в позднем возрасте. Не менее чем в половине этих случаев когнитивные нарушения персисти-руют, несмотря на нормализацию аффективного статуса в связи с применением антидепрессантов или спонтанным завершением депрессивного эпизода [22]. По крайней мере у значительной части пациентов с депрессией нейропсихологический дефект отражает не столько влияние депрессии на когнитивную сферу,
№ 4 2012
№ 4 2012
Таблица 1. Дифференциальная диагностика депрессии и деменции
Симптомы Депрессия Деменция
Начало Острое или подострое Постепенное
Течение Ремиттирующее Относительно медленное прогрессирование
Повседневная активность Относительно сохранна (диспропорциональна демонстрируемой тяжести когнитивных нарушений) Нарушена пропорционально тяжести когнитивных нарушений
Жалобы на когнитивные функции Настойчивые Вариабельные, часто отсутствуют
Ориентация Сохранна Может быть нарушена в месте и времени
Внимание Нарушены концентрация и устойчивость Нарушено соответственно когнитивному профилю
Регуляторные функции Легко нарушены Умеренно или тяжело нарушены
Речевая активность Умеренное снижение фонетической речевой активности при сохранности семантической Возможно снижение семантической речевой активности (особенно при болезни Альцгеймера) или выраженное снижение фонетической активности (при деменции лобного типа)
Память Нарушено воспроизведение при сохранности узнавания и опосредующих приемов, способность к заучиванию повторяемого материала и хранению следов памяти не страдает Страдает вариабельно в зависимости от этиологии и локализации поражения, может отмечаться нарушение узнавания, низкая эффективность приемов опосредованного запоминания, тенденция к конфабуляции
Критика Сохранна Снижена
Интеллект Сохранен Снижен
Другие операциональные функции (речь, праксис, гнозис) Не страдают Страдают в зависимости от этиологии и локализации поражения
Особенности выполнения нейропсихологических тестов Затруднено выполнение тестов, требующих усилий, частые ответы «не знаю», вариабельность при повторном выполнении, тенденция к аггравации когнитивного дефицита Относительно постоянные результаты, соответствующие определенному когнитивному профилю, нередки неточные импульсивные ответы, тенденция к диссимуляции когнитивного дефицита
Реакция на антидепрессанты Регресс когнитивного дефицита Отсутствие существенного улучшения когнитивных функций, даже при нормализации аффективного статуса
сколько параллельно развивающееся когнитивное расстройство, которое может быть обусловлено тем же органическим поражением мозга, что и депрессия. Данное состояние можно определить как своего рода «депрессию-плюс».
Одной из наиболее частых причин «депрессии-плюс» является сосудистое поражение белого вещества или подкоркового серого вещества полушарий головного мозга (так называемая «сосудистая депрессия») [4, 13]. В некоторых исследованиях более 90 % пациентов с началом депрессии в пожилом возрасте имели сосудистые изменения при нейровизуализации. Ишемическое поражение подкорковых структур может вызывать дисфункцию фронтростриарных кругов и их лимбических связей, с которой могут быть связаны не только аффективные, но и когнитивные дизре-гуляторные нарушения [8]. «Депрессия-плюс» может быть также начальной стадией дегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера или деменция с тельцами Леви), вовлекающих префронтальную, поясную кору или лимбическую систему. Об этом могут свидетельствовать данные Ва11ша1ег М. и соавт. (2008), согласно которым у пациентов с поздним (но не с ранним) началом депрессии развивается атрофия гиппокампа, коррелирующая с нарушением памяти [15]. Нельзя исключить, что сосудистые изменения, выявляемые при нейровизуализации и патоморфологическом исследовании у больных пожилого возраста, непосредственно связаны с ортостатической гипотензией, развивающейся при нейродегенеративной патологии, прежде всего деменции с тельцами Леви.
Именно при позднем дебюте депрессии, особенно если депрессия сопровождается когнитивными нарушениями, риск развития деменции повышен в
1,5-3 раза [34]. В подобных случаях можно полагать, что депрессия развивается на более ранней стадии органического поражения, тогда как деменция - на более поздней стадии. По крайней мере подобное развитие событий показано на модели цереброваскулярного заболевания [32]. С этой точки зрения депрессию можно рассматривать как продром деменции. Показано, что симптомы депрессии могут опережать признаки деменции в рамках неуклонно развивающегося заболевания на несколько лет [33].
ДЕПРЕССИЯ КАК ФАКТОР РИСКА ДЕМЕНЦИИ
Более противоречивы данные о вероятности развития деменции у пациентов с началом депрессии в молодом или среднем возрасте. Согласно ряду исследований, повышенный риск развития деменции прослеживается на протяжении всей последующей жизни, и деменция с более высокой частотой развивается спустя одно или несколько десятилетий [19]. Более того, риск развития деменции может увеличиваться при повторяющихся эпизодах депрессии. Так, после четырех эпизодов депрессии риск деменции возрастал примерно в два раза, тогда как после пяти и более эпизодов -более чем в три раза [27]. Этому противоречат данные других исследователей, в частности Heun R. и соавт. (2002), которые показали, что если депрессия не сопровождается когнитивными нарушениями, то риск развития деменции не повышается [21].
Предполагают, что повышенный риск развития деменции у пациентов с депрессией может объясняться уменьшением объема гиппокампа, которое, в свою очередь, может быть связано со стойкой избыточной продукцией кортизола. В подтверждение приводят данные о корреляции между высоким уровнем кортизола у пациента с депрессией и когнитивными нарушениями. Однако, по данным Geerlings M.I. и соавт., повышенный риск развития деменции при депрессии с ранним началом не связан с атрофией гиппокампа [20]. По-видимому, в подобных случаях можно говорить не столько о том, что депрессия «подталкивает» развитие основного патологического процесса, ведущего к деменции, сколько о том, что она ускоряет дебют деменции, «подтачивая» когнитивный резерв, позволяющий до определенного времени компенсировать нарастающий когнитивный дефект. Вместе с тем нельзя исключить, что наличие депрессии отражает более значительную распространенность и активность патологического процесса, который, наряду с гиппокампом, например, вовлекает фронто-лимбические структуры.
Со сходных позиций можно оценивать и данные исследований, показывающих, что при наличии депрессии трансформация умеренного когнитивного расстройства (mild cognitive impairment) в деменцию происходит быстрее и чаще, чем в ее отсутствие. По-
казано, что признаки депрессии выявляются примерно у четверти пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР). По данным Modrego P.J. и соавт., за пятилетний период наблюдения деменция альгей-меровского типа развилась у 85 % пациентов с УКР амнестического типа, имевших признаки депрессии, и у 32 % пациентов, не имевших депрессии [24]. Вместе с тем, по данным Wilson R. и соавт. (2008), в тех случаях, когда УКР или болезнь Альцгеймера развиваются у пациентов с депрессией, параллельного нарастания симптомов депрессии не происходит, что указывает на относительную независимость в развитии этих расстройств [34].
В последние годы показано, что депрессия может способствовать развитию патологического процесса, ведущего к деменции, за счет активизации нейровос-палительного процесса или блокирования выработки в мозге нейротрофических факторов.
ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕПРЕССИИ У ПАЦИЕНТОВ С ДЕМЕНЦИЕЙ
В среднем признаки депрессии выявляются у трети пациентов с деменцией, т. е. чаще, чем среди лиц в популяции того же возраста, не страдающих деменцией
[14]. Однако этот факт, по-видимому, следует рассматривать как отражение коморбидности депрессии и деменции у пожилых. Следует отметить, что показатели частоты депрессии у пациентов с деменцией колеблются в весьма широких пределах. Частично это зависит от нозологической формы и тяжести деменции, диагностических критериев депрессии, от того, учитываются ли все формы депрессии (большая, малая, субсиндромальная, дистимия и т. д.) или только случаи большой депрессии. При болезни Альцгеймера депрессия, по-видимому, встречается несколько реже (около 20-30 %), тогда как при деменциях, связанных с вовлечением подкорковых (подкорково-лобных) структур (деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона с деменцией, сосудистая деменция) - несколько чаще (30-60 %), однако клинические проявления депрессии при этих формах деменции схожи [14].
Согласно широко распространенной точке зрения, по мере прогрессирования деменции склонность к развитию депрессии уменьшается, так как снижается критика пациентов к своему состоянию. В подтверждение этого мнения можно привести данные Robinson R. (2006), который показал, депрессия развивается только у 8 % пациентов, перенесших инсульт, если оценка по MMSE у них оказывается ниже 23 баллов, и в два раза чаще у пациентов с оценкой выше 23 баллов [30].
В то же время у пациентов с болезнью Альцгеймера частота депрессии увеличивается по мере прогрессирования деменции: по данным Apostolova и Cummings (2007), на стадии легкой деменции депрессия отмечается у 10 % пациентов, на стадии умеренной деменции - у 40 % пациентов и на стадии тяжелой деменции - у 60 % пациентов [14]. Данные цифры указывают на увеличение распространенности депрессии, однако заболеваемость депрессией, отражающая появление новых ее случаев, остается примерно одинаковой на протяжении всего заболевания. Повышенный риск развития депрессии у больных с прогрессирующей деменцией, по-видимому, связан не с психологической реакцией на когнитивные нарушения и нарастающую беспомощность, а отражает «экспансию» органического поражения головного мозга, захватывающего структуры, критические для развития депрессии (например, голубоватое пятно, ядра шва, миндалину, поясную и лобную кору и т. д.). Не случайно, что при наличии у пациента депрессии деменция прогрессирует более быстро и сопровождается более выраженным функциональным дефицитом, а по дан-
ным Rapp M.A. и соавт. (2008), при наличии коморбид-ной депрессии в коре головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера отмечается более высокая численность нейрофибриллярных клубочков [29]. Следует также учитывать, что симптомы депрессии у пациента с деменцией могут быть вызваны лекарственными препаратами (например, некоторыми кортикостероидами, снотворными, гипотензивными средствами, эстрогенами и т. д.), нарушением функции щитовидной железы, метаболическими нарушениями, требующими тщательного лабораторного обследования, которое далеко не всегда проводится у пациентов с деменцией.
В значительной мере вариабельность частоты депрессии зависит также от атипичности ее проявлений у пациентов с деменцией и широкого перекрытия симптомов депрессии с проявлениями других психопатологических синдромов. Многие симптомы, традиционно рассматриваемые как классические проявления депрессии, например утрата интереса к происходящим событиям и своим увлечениям, неспособность получать удовольствие (ангедония), социальная изоляция, психомоторная заторможенность, нарушение сна, утрата аппетита и снижение веса, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, могут объясняться либо напрямую когнитивными нарушениями, либо другими психопатологическими синдромами, связанными с деменцией. Снижение веса, считающееся одним из классических признаков депрессии, при деменции может объясняться тем, что пациенты забывают принять пищу, утрачивают навыки ее приготовления, имеют затруднения при ее приеме и т. д. [34].
Субъективные проявления депрессии у пациента с когнитивными нарушениями и снижением критики видоизменяются, так как ему трудно выразить свое эмоциональное состояние. Реже встречаются меланхолия, суицидальные намерения, менее выражены суточные или сезонные колебания настроения. Нередки случаи, когда основным выражением депрессии у пациентов с деменцией служат агрессивность, необычные вокализации, возбуждение, раздражительность, негативизм, отказ от еды, однако и эти симптомы неспецифичны и могут быть связаны с другими синдромами. Неудивительно, что в клинической практике депрессию чаще диагностируют у пациентов с легкой деменцией, чем у пациентов с тяжелой деменцией -это отражает не столько реальные тенденции, сколько трудности выявления депрессии на фоне тяжелой деменции. Более того, клиническая картина депрессии у одного и того же пациента по мере прогрессирования деменции меняется, выраженность собственно аффективных симптомов может уменьшаться, тогда как психомоторная заторможенность, склонность к ажитации могут нарастать [28, 34].
ДЕПРЕССИЯ ИЛИ АПАТИЯ?
Особые сложности возникают при дифференциации депрессии с апатией - именно это во многом затрудняет определение истинной частоты и тяжести депрессии. Апатия характеризуется снижением мотивации, интереса, эмоциональной тупостью, безучастностью, аспонтанностью, неспособностью человека получать удовлетворение. Она может быть проявлением депрессии, сопровождаясь в этом случае тоской и тревогой, либо наблюдается как самостоятельный аффективный синдром. При апатии без депрессии пациента не беспокоит его состояние и нарастающая беспомощность. При болезни Паркинсона с деменцией апатия без других проявлений депрессии встречается более чем в два раза чаще, чем апатия в рамках депрессивного синдрома [6]. При болезни Альцгеймера апатия выявляется у 42 % пациентов с легкой де-
№ 4 2012
№ 4 2012
Таблица 2. Дифференциальная диагностика депрессии и апатии
Признаки Апатия Депрессия
Угнетенное настроение/тоска/дисфория - ++
Чувство вины, безнадежности, мысли о смерти - +
Ангедония + ++
Снижение интереса к происходящему/безучастность ++ +
Психомоторная заторможенность + +
Низкая мотивация/утрата инициативы ++ +
Критика - +
Тревога - +
Вегетативные/соматоформные симптомы - +
Когнитивные нарушения ++ +
менцией, 80 % пациентов со среднетяжелой и 92 % пациентов с тяжелой деменцией [14].
Апатия теснее, чем депрессия, связана с когнитивными нарушениями, особенно регуляторного типа, и структурными изменениями в мозге, вовлекающими фронтостриарные системы. Как и депрессия, апатия может быть предвестником деменции, но более четко предсказывает последующее развитие деменции. Выраженность апатии более четко коррелирует с тяжестью деменции. Апатия - один из основных факторов, приводящих пациента с деменцией к социальной изоляции, ограничивающих уровень его повседневной активности, повышающих нагрузку по уходу. В отличие от депрессии, апатия не реагирует на антидепрессанты, в ее основе лежат не столько серотонинергиче-ские, сколько холинергические и дофаминергические механизмы, хотя существующие холиномиметики и дофаминергические препараты не обладают высокой эффективностью в отношении апатии [3].
О наличии депрессии у пациента с деменцией свидетельствуют симптомы, связанные с активным переживанием, в частности угнетенное настроение, настойчивые жалобы на снижение памяти или соматические проблемы, преследующие пациента пессимистические мысли, чувства печали, безнадежности, беспомощности, вины, преследующие пациента мысли о смерти, суицидальные намерения. Важным признаком депрессии может быть бред, связанный по содержанию с беспокоящими пациента переживаниями. Решающим доказательством наличия депрессии может быть положительная реакция (хотя бы частичная) на пробное лечение антидепрессантом или психотерапевтическое вмешательство. Признаки, позволяющие различать депрессию и апатию, суммированы в табл. 2.
Вместе с тем грань между депрессией и апатией может быть не столь четкой.
Bohnen и соавт. (2007) показали, например, что у больных с болезнью Паркинсона выраженность не только апатии, но и депрессии коррелирует с холинер-гической денервацией коры [16]. С другой стороны, симптомы депрессии могут реагировать и на дофами-нергические средства [3, 6], поэтому правильнее рассматривать депрессию и апатию как разные полюса в едином спектре аффективных нарушений. Признаком депрессии у пациента с деменцией могут быть также аффективная лабильность и плаксивость, однако их следует дифференцировать с насильственным плачем при псевдобульбарном синдроме. При депрессии наблюдаются длительные эпизоды плаксивости, возникающие на фоне угнетенного настроения. При псевдобульбарном синдроме плач непредсказуем, обычно скоротечен и не связан со стойкой угнетенностью настроения. Депрессию у больного с деменцией всегда следует иметь в виду при быстром ухудшении функционального статуса пациента.
Обычные опросники, применяемые для выявления и оценки тяжести депрессии, у пациентов с де-
менцией непригодны, в силу того что пациенты не в состоянии адекватно оценить свое состояние. Возможно применение Гериатрической шкалы депрессии, специально разработанной для пожилых лиц, однако ее применение у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями затруднено. На сегодняшний день наилучшей шкалой для выявления депрессии у пациентов с деменцией является Корнель-ская шкала депрессии, предусматривающая опрос ухаживающих лиц [35].
Не вызывает сомнений, что ошибочное распознавание деменции у пациента с депрессией - грубая ошибка, лишающая пациента эффективной терапии. Но как показывает опыт, в клинической практике игнорирование признаков деменции, скрывающихся под маской истинной депрессии или псевдодепрессии, происходит чаще, чем ошибочная диагностика деменции у пациента с депрессией. Между тем важность ранней диагностики деменции трудно переоценить, так как это открывает дорогу для эффективной базисной терапии деменции, которая позволяет на более или менее длительный срок стабилизировать психический статус, поддерживать бытовую независимость и отсрочить момент развития беспомощности [2, 7].
В любом случае важно понимать, что диагноз депрессии не исключает диагноза деменции, а диагноз деменции не исключает диагноза депрессии. Наоборот, приведенные выше данные показывают, что депрессия и деменция часто сочетаются друг с другом, взаимно усиливают влияние друг друга на повседневную жизнь пациента и одновременно «маскируют» друг друга. Трудности диагностики приводят к тому, что менее чем у четверти пациентов с деменцией и депрессией проводится адекватная терапия антидепрессантами.
Чтобы избежать ошибок, у пациентов с деменцией необходим регулярный скрининг на депрессию, а у пациентов с депрессией, особенно возникшей в пожилом возрасте, показано нейропсихологическое тестирование. Оценка нейропсихологического профиля может быть ключом к установлению диагноза деменции, для этого можно использовать Краткую шкалу психического статуса, а также набор тестов, включающих тест «рисование часов», исследование речевой активности, зрительно-пространственной или слухоречевой памяти [5]. Необходимо учитывать и динамику когнитивного статуса при лечении антидепрессантами. Резистентность когнитивного дефекта к антидепрессантам или наличие признаков дисфункции височно-лимбических структур (например, низкая семантическая речевая активность, нарушение узнавания в тестах на память) указывает на развитие когнитивных нарушений, связанное с органическим поражением головного мозга.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИЕИ С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
У больных с деменцией депрессия способствует изменению поведения, снижает степень бытовой независимости, усугубляет нагрузку на ухаживающих лиц, повышает смертность и, безусловно, требует лечения. Однако результаты лечения антидепрессантами у пациентов с деменцией разноречивы. В ряде исследований показано, что антидепрессанты улучшают аффективный статус у пациента с деменцией, уменьшают поведенческие нарушения, включая возбуждение, агрессию или раздражительность, улучшают качество жизни пациентов и родственников [9, 25]. Вместе с тем эффект антидепрессантов у пациентов с деменцией снижен по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений. Поскольку депрессия может быть не единственной причиной дезадаптации
пациентов с когнитивными нарушениями, антидепрессанты в меньшей степени улучшают функциональный статус, чем при первичной депрессии. Больные с сосудистой деменцией, имеющие дизрегулятор-ный когнитивный дефект, относительно резистентны к антидепрессантам [13]. Кроме того, реакция на антидепрессанты у больных с деменцией может быть более медленной и требовать для своего развития 6-8 недель. Длительность этого срока часто объясняется и необходимостью у пожилых лиц медленного титрования дозы во избежание побочных эффектов. У пациентов с когнитивными нарушениями чаще отмечаются рецидивы депрессии, что требует более длительной терапии, а также комбинации фармакотерапии с психотерапевтической помощью [28].
При лечении депрессии у пациентов с деменцией следует избегать препаратов, оказывающих холиноли-тическое действие, например большинства трицикли-ческих антидепрессантов или пароксетина. Показано, что трициклические антидепрессанты не только ухудшают когнитивный статус, вызывают дисфункцию сердечно-сосудистой системы, но и могут способствовать нарастанию лейкоэнцефалопатии у больных с сосудистой деменцией. Особенно часто для лечения депрессии при деменции рекомендуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина циталопрам и сертралин, которые наиболее изучены у этой категории больных. Если симптомы депрессии персисти-руют, то к антидепрессанту у больного с деменцией следует добавить ингибитор холинэстеразы или ме-мантин, а при наличии психотических нарушений -атипичный нейролептик [2, 14, 28].
Данные о влиянии антидепрессантов на степень когнитивных нарушений противоречивы. С одной стороны, R. Robertson (2006) показал, что успешное лечение депрессии у пациентов с постинсультной депрессией стойко улучшает оценку по Краткой шкале психического статуса более чем на 3 балла [29]. В эксперименте показано, что некоторые антидепрессанты позитивно влияют на пластические процессы и нейрогенез в гиппокампе, но связано ли это с реальным улучшением когнитивных функций и делает ли более благоприятным долгосрочный прогноз, остается неясным. В длительных проспективных исследованиях показано, что у пациентов с прогрессирующей деменцией (например, при болезни Альцгеймера) применение антидепрессантов может улучшать когнитивные функции в краткосрочном плане, но в конечном итоге не влияет на траекторию когнитивного снижения [25].
В связи с этим важно комбинировать антидепрессанты с антидементными препаратами, которые в свою очередь могут способствовать улучшению аффективного статуса [14]. Так, Cummings и соавт. (2004) показали, что ингибиторы холинэстеразы способны уменьшать проявления дисфории, раздражительности, аффективной лабильности у пациентов с болезнью Альцгеймера и за счет этого снижать дистресс у ухаживающих лиц [17].
Остается неясным наиболее интригующий вопрос: способно ли возможно более раннее достижение и длительное поддержание эутимии у пациента без деменции предупреждать ее развитие? Длительные проспективные исследования должны ответить на этот вопрос.
ЦЕРЕБРОЛИЗИН: ВОЗМОЖНЫЕ ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ПРИ ДЕПРЕССИИ И ДЕМЕНЦИИ
Церебролизин относится к средствам с нейротро-фическим действием, эффект которых аналогичен действию эндогенных нейротрофических факторов. В серии экспериментальных работ с 1990 по 2006 гг. подтверждены нейротрофические эффекты препарата. В исследованиях in vitro показано, что препа-
рат повышает выживаемость и поддерживает структурную целостность нейронов.
В серии контролируемых испытаний показан клинический эффект препарата при БА и сосудистой патологии мозга. Так, М. Рап1э8е1 и соавт. (2002) в двойном слепом плацебо-контролируемом 28-недельном исследовании показали, что церебролизин в дозе 30 мл, вводимой в/в капельно в течение 20 дней, достоверно (по сравнению с плацебо) улучшает как когнитивный, так и функциональный статус пациентов с умеренной и легкой болезнью Альцгеймера, причем после курса лечения данный эффект стабильно сохраняется по крайней мере в течение трех месяцев [26]. В некоторых исследованиях была показана способность цереброли-зина уменьшать выраженность поведенческих нарушений у больных дегенеративной деменцией. Н.Н. Ях-но и соавт. (1996) в рамках открытого исследования показали, что проведение аналогичного курса лечения церебролизином у пациентов с различными вариантами сосудистого повреждения мозга приводит к достоверному улучшению когнитивных, поведенческих и двигательных функций, а также нормализации биоэлектрической активности головного мозга [12]. Анализ нейропсихологических и двигательных изменений, произошедших на фоне лечения церебролизином, показал, что положительное действие препарата может быть связано с влиянием на фронто-стриарные и/или таламо-кортикальные связи. Эффективность церебро-лизина при сосудистой деменции была недавно подтверждена в крупном плацебо-контролируемом 24-недельном исследовании, показавшем достоверное улучшение как когнитивных, так и функциональных показателей, а также благоприятное общее клиническое впечатление [28].
В ряде работ показана эффективность церебролизи-на в сочетании с антидепрессантами в терапии первичной депрессии, особенно при апато-адинамических и астенических ее вариантах, в том числе резистентных к монотерапии антидепрессантом. При сочетании антидепрессантов с церебролизином достигается не только повышение эффективности, но лучшая переносимость лекарственных средств, а также корригируется ряд нежелательных побочных эффектов.
Совокупность фармакологических свойств цереб-ролизина позволяет его рассматривать как фармакологическую основу в сочетании с антидепрессантами для лечения депрессий, особенно если она сопровождается когнитивным дефицитом. Улучшению состояния больных депрессией могут способствовать отмеченные в эксперименте активирующее влияние церебро-лизина на клетки - предшественники нейронов и процессы нейрогенеза, а также способность предотвращать дегенерацию холинергических нейронов. Снижение риска деменции у пациентов с депрессией может достигаться за счет способности церебролизина влиять на амилоидогенез, которая показана в эксперименте на трансгенных мышах с гиперэкспрессией белка -предшественника амилоида. На этой экспериментальной модели было показано, что церебролизин уменьшает отложение амилоида и, что особенно существенно, снижает размер амилоидных бляшек в лобной коре и гиппокампе, что коррелировало с уменьшением поведенческих нарушений у экспериментальных животных. Молекулярный механизм действия церебро-лизина может быть связан с модуляцией киназ GSK3в и CDK5 и тем самым уменьшением фосфорилирова-ния белка - предшественника амилоида и продукцию в-амилоидного пептида [28].
Церебролизин может противодействовать наблюдаемому при депрессии снижению продукции в мозге эндогенных трофических факторов, с которым связывают повышение риска последующего развития деменции.
№ 4 2012
№ 4 2012
В эксперименте показано, что церебролизин может также ослаблять спровоцированные ишемией воспалительные процессы в мозге, тормозя активацию микроглии и высвобождение интерлейкина, что также может предупреждать формирование органического «шлейфа» депрессии [22]. Наконец, особое значение может иметь стимуляция церебролизином олигоденд-рогенеза, что способствует поддержанию целостности белого вещества больших полушарий, с поражением которого ассоциируется значительная часть случаев депрессии, возникающих в пожилом возрасте.
Условиями эффективности церебролизина могут быть раннее начало лечения, адекватная разовая доза (в большинстве исследований эффективность це-ребролизина показана в разовой дозе не ниже 10 мл), введение путем внутривенной инфузии, достаточная длительность курса (не менее 15 инфузий на курс).
Литература
1. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г, Голубев В.Л., Дюкова ГМ. Депрессия в неврологической практике. - 3-изд. - М.: МИА, 2007. - 208 с.
2. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. - М., 2003. - 319с.
3. Глозман Ж.М., Левин О.С. Психические расстройства при экстрапира-мидных заболеваниях // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению / под ред. В.Н. Штока и др. -М.: Медп-ресс-информ, 2002. - С. 56-73.
4. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. - М., 2002. - 85 с.
5. Левин О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных когнитивных нарушений в пожилом возрасте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 8. - С. 42-49.
6. Левин О.С. Диагностика и лечение депрессии при болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - № 2. - C. 2-8.
7. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению деменции // Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 1. - С. 4-12.
8. Лурия А.Р Основы нейропсихологии. - М.: МГУ 1973.- 374 с.
9. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб, 1995. - 565 с.
10. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. - М.: МИА, 2003. - 424с.
11. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин (ред.): Достижения в нейрогериатрии. - М., 1995. - С. 9-29.
12. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Дамулин И.В., Левин О.С., Ёлкин М.Н. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции // Терапевтический архив. - 1996. - № 10. - С. 65-69.
13. Alexopoulos G.S. The vascular depression hypothesis: 10 years later // Biol. Psychiatry, 2006; 60: 1304-1305.
14. Apostolova L., Cummings // J. Psychiatric manifestations of dementia Continuum, 2007, V. 13.- P. 56-65.
15. Ballmaier M., Narr K., Toga A. et al. Hippocampal Morphology and Distinguishing Late-Onset From Early-Onset Elderly Depression // Am J Psychiatry, 2008.- V. 165. - P. 229-237.
16. Bohnen N. I., Kaufer D. I., Hendrickson R., et al. Cortical cholinergic denervation is associated with depressive symptoms in Parkinson’s disease and parkinsonian dementia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, Jun 2007; 78:641-643.
17. Cummings J., Schneider L, Tariot PN. et al. Reduction of Behavioral Disturbances and Caregiver Distress by Galantamine in Patients With Alzheimer’s Disease // Am J Psychiatry 2004; 161: 532-538.
18. Dudas R., Berrios G., Hodges J. The Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE) in the Differential Diagnosis of Early Dementias Versus Affective Disorder // Am J Geriatr Psychiatry 200513: 218-226.
19. Ganguli M., Du Y, Dodge H.H., et al. Depressive symptoms and cognitive decline in late life // Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 153-160.
20. Geerlings M. I., den Heijer T, Koudstaal P J., et al. History of depression, depressive symptoms, and medial temporal lobe atrophy and the risk of Alzheimer disease // Neurology 2008; 70: 1258-1264.
21. Heun R., Kockler M., Ptok U. Depression in Alzheimer's disease: is there a temporal relationship between the onset of depression and the onset of dementia? // Eur Psychiatry 2002; 17: 254-258.
22. Lee J.S., Potter G.G., Wagner H.R., et al. Persistent mild cognitive impairment in geriatric depression // Int Psychogeriatr 2007; 19: 125-135.
23. Levin E.D., Simon B.B. Nicotinic acetylcholine involvement in cognitive function animals // Psychopharmacology, 1998. - V. 138. - P. 217-230.
24. Modrego PJ, Ferrandez J. Depression in patients with mild cognitive impairment increases the risk of developing dementia of Alzheimer type: a prospective cohort study // Arch Neurol 2004; 61: 1290-1293.
25. Moretti R., Torre P, Antonello R., et al. Depression and Alzheimer's disease: Symptom or comorbidity? // Am J Alzheimers Dis Other Demen 2002; 17; 338-344.
26. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial with a neurotroph-ic agent // J. Neural. Trans., 2002. -V. 109. - P 1089-1104.
27. Pfennig A., Littmann E., Bauer M. Neurocognitive Impairment and Dementia in Mood Disorders // Neuropsychiatry Clin Neurosci 2007; 19: 373-382.
28. Plosker G.L., Gauhier S. Cerebrolysin. A review of its use in dementia // Drug Aging, 2009. -V. 26. - P 803-915.
29. Potter G.G., Steffens D.C. Contribution of depression to cognitive impairment and dementia in older adults // Neurologist, 2007. - V. 13. - P 105-117.
30. Rapp M.A., Schnaider-Beeri M., Purohit D., et al. Increased Neurofibrillary Tangles in Patients With Alzheimer Disease With Comorbid Depression // Am J Geriatr Psychiatry 2008 16: 168-174.
31. Robinson R.G. The clinical neuropsychiatry of stroke // Cambridge University Press, 2006. - 470 P.
32. Roy-Byrne PP, Weingartner H., Bierer L., et al. Effortful and automatic cognitive processes in depression // Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 265-267.
33. Steffens D.C., Potter G.G., McQuoid D.R., et al. Longitudinal Magnetic Resonance Imaging Vascular Changes, Apolipoprotein E Genotype, and Development of Dementia in the Neurocognitive Outcomes of Depression in the Elderly Study // Am J Geriatr Psychiatry 2007 15: 839-849.
34. Wilson R., Arnold S., Beck T, et al. Change in Depressive Symptoms During the Prodromal Phase of Alzheimer Disease // Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 439-445.
35. Wright S.L., Persad C. Distinguishing between depression and dementia in older persons // J. Geriatr. Psychiatry Neurol., 2007. - V. 20. - P 189-198.
36. Zandi T. Relationship between subjective memory complaints, objective memory performance, and depression among older adults // Am. J. Alzheimer Dis. Other Demen., 2004. - V. 19. - P 353-360.
Depression and dementia in elderly O.S. Levin
Neurology Department of RMAPE
Depression and dementia are both the most common psychiatric syndromes in the elderly people. The prevalence of dementia in people aged older than 65 is 4-8 %, significant cognitive decline can be found in 15-25 %, depression of different grades -in 15-30 %. Guidelines for cognitive decline usually discuss depression as the cause of «depressive pseudodementia» which might be wrongly classified as true dementia. Furthermore the relations between depression and dementia are known to be composite so it must be considered theoretically, as well as in clinical practice.
Keywords: depression, dementia, cognitive disorders, moderate cognitive decline, Parkinson's disease, Alzheimer's disease.
сEVER Церебролизин
нейропептидный препарат с доказанной нейротрофической активностью, обеспечивающий защиту и регенерацию нервной ткани*
■ г10*1П I 1ч/1\.СЮС1Г1 / уМ 171 Л IV п VII шш 71 I 10Цг1 I иО ■
Ж Хронической цереброваскулярной недостаточностью 'Х Ишемическим инсультом Ж Деменциями различного генеза
Ж Депрессивными расстройствами, резистентными к антидепрессантам
Ж Травматическими повреждениями головного и спинного мозга
i-a EVER
Iw" NEURO PHARMA
«ЭВЕР Нейро Фарма ГмбХ» (Австрия) Представительство компании:
127055 Москва,
ул. Бутырский Вал, д.68/70, стр.1 Телефон: (495) 933 87 02, факс: (495) 933 87 15 E-mail: info. ru@e verpharma. com www.everpharma.com
Церебролизин* (Cerebrolysin*), Регистрационный номер: П N013827/01. Раствор для инъекций (ампулы и флаконы). 1 мл водного раствора препарата содержит 215,2 мг концентрата церебролизина (комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи). ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, хроническая цереброваскулярная недостаточность, ишемический инсульт, травматические повреждения головного и спинного мозга; задержка умственного развития у детей, гиперактивность и дефицит внимания у детей; в комплексной терапии - при эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Индивидуальная непереносимость препарата; острая почечная недостаточность; эпилептический статус. В период беременности и кормления грудью применять с осторожностью. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Применяется парентерально (внутримышечно, внутривенно, внутривенно капельно). Дозы и продолжительность лечения зависят от характера и тяжести заболевания, а также от возраста больного. Для повышения эффективности лечения могут быть проведены повторные курсы. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: При чрезмерно быстром введении в редких случаях возможно ощущение жара, потливость, головокружение и др. Крайне редко отмечались аллергические реакции, проявляющиеся головной болью. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: ЭВЕР Нейро Фарма ГмбХ. А-4866 Унтерах, Австрия, Европа.
* Полная информация о препарате - в инструкции по медицинскому применению.
