CC BY
509
Применение препаратов интерферона в клинической практике
Центральную роль в регуляции межклеточных взаимодействий при развитии реакций клеточного иммунитета, а также в морфофункциональной интеграции иммунной системы с другими системами организма выполняют цитокины — высокоактивные пептиды с небольшим молекулярным весом (до 80 кДа), подразделяемые на несколько групп по функциональной активности.
Интерфероны (ИФН) представляют собой одну из групп цитокинов с выраженным противовирусным и антипролифера-тивным действием, подразделяясь на ИФН-а, ИФН-р и ИФН -у, имеющие разные источники происхождения и степень активности. ИФН-а синтезируется лейкоцитами периферической крови, ИФН-Р — эпителиоцитами и фибробластами, а ИФН-у — в основном Т-лимфоцитами (ТЦ) и естественными киллерами.
По функциональной активности интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-а/Р (I тип) обладают ярко выраженным противовирусным действием: они синтезируются в ответ на инфицирование клеток вирусами, активируют механизмы противовирусной защиты близлежащих клеток, сохраняя их устойчивость к инфицирующему агенту на 1—2 сут. ИФН-у (II тип), помимо прямого ингибирования размножения вируса в клетках организма, обладает более выраженной по сравнению с ИФН I типа иммуномодулирующей способностью, вовлекая различные клетки иммунной системы (естественные киллеры, макрофаги,
^ Т.П. Оспельникова, Е.М. Носейкина
НИИ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, ОАО “ВНЦ БАВ”
гранулоциты) в регуляцию гомеостаза организма как в норме, так и при повышенной функциональной нагрузке (заболевание, физическое и психоэмоциональное напряжение, смена биоритмов).
Являясь важным звеном межклеточной кооперации, интерфероны способны посредством взаимодействия с различными цитокинами (интерлейкинами 2, 10, 12, 18, 15) оказывать влияние на течение многих заболеваний, вовлекающих иммунную систему (аллергических, онкологических, аутоиммунных).
Ведущая роль ИФН в противовирусной резистентности организма была установлена и неоднократно подтверждена в экспериментах на различных модельных системах. При отсутствии в организме мышей рецепторов к ИФН-а/Р и ИФН-у значительно возрастала их чувствительность к вирусной инфекции, а способность к продуктивному ответу на большинство вирусов редуцировалась.
Прямая зависимость между уровнем функциональной активности ИФН и устойчивостью организма к вирусным инфекциям дала основание для создания и внедрения препаратов ИФН в клиническую практику — в первую очередь, как средств противовирусной защиты.
Спектр и области применения препаратов ИФН
В настоящее время широко применяются как препараты ИФН, полученные из донорской крови, так и рекомбинантные ИФН, созданные методами генной инженерии.
-------------------Лечебное дело Ш05Ии
Клиническая фармакология
Таблица 1. Спектр терапевтического применения препаратов ИФН
Вид Препараты ИФН Заболевания
ИФН ИИГІІСіИСІІШ ІІЧ'И иаиилсАшшл
ИФН-а Реаферон, виферон,
реальдирон, роферон А, интрон А, вэллферон, инрек, лейкинферон, человеческий лейкоцитарный интерферон, интерген, пегинтрон, берофор, пегасис, липинт, эгиферон ИФН-Р Бетаферон, авонекс ИФН-у Гамма-ферон, инфлаген
Хронические вирусные гепатиты В, С, Б, герпетические поражения (кератиты и кератоконъюнктивиты, генитальный герпес, опоясывающий лишай), генитальные бородавки, папилломатоз гортани, менингиты, менингоэнцефалиты, подострый склерозирующий панэнцефалит, грипп и другие ОРВИ, саркома Капоши, волосатоклеточная лейкемия, злокачественная меланома, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, атопический дерматит, СПИД Рассеянный склероз
Хроническое гранулематозное заболевание с хроническими наследственными иммунными расстройствами, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, атопический дерматит
Таблица 2. Эффективность применения препаратов ИФН при основных вирусных инфекциях
Нозологическая форма
Кератиты и кератоконъюнктивиты герпетической и аденовирусной этиологии Генитальный герпес
Опоясывающий лишай
Вирусные гепатиты (острые и хронические
формы гепатита В, С и Б)
Острые респираторные вирусные инфекции
Цитомегаловирусные инфекции
при СПИДе, после трансплантации почек
или костного мозга
Папилломавирусные инфекции (папилломы конъюнктивы, мочевого пузыря, бородавки)
Подострый склерозирующий панэнцефалит
Генитальные бородавки и остроконечные кондиломы
Папилломатоз гортани
СПИД
Наблюдаемый результат
Снижение тяжести и сроков заболевания при местном назначении
Заметное сокращение длительности рецидивов, уменьшение болей, увеличение межрецидивных периодов у больных, получающих иммунодепрессанты на фоне терапии ИФН Увеличение межрецидивных периодов в 3 раза Выраженный клинический эффект. В тяжелых случаях уменьшение интенсивности и продолжительности интоксикации. Снижение смертности (до 60%), исчезновение вирусных маркеров, нормализация сывороточных аминотрансфераз Экстренная профилактика в группах риска (дети, лица пожилого возраста) ингаляционной формой ИФН-а. Лечебный эффект при внутримышечном введении ИФН-а детям раннего возраста с респираторно-синцитиальной инфекцией
Профилактическое действие в отношении цитомегаловирусных пневмоний, гепатитов
Достоверный клинический эффект (исчезновение папиллом) при местном использовании ИФН-а
Различная степень клинического улучшения при введении ИФН -а в спинномозговой канал или желудочки мозга
Полное рассасывание бородавок через 6-10 нед после начала лечения более чем в 50% случаев. Эффект более выражен у женщин
После хирургического удаления папиллом хороший эффект (до 70% излечивания) дает длительная интенсивная терапия до 1,5 лет
Нормализация иммунологических параметров, снижение остроты течения заболевания более чем в 50% случаев, исчезновение сывороточных маркеров. Эффект в отношении саркомы Капоши, ассоциированной со СПИДом, достигает 32-50%. Показана комбинированная терапия с азидотимидином.
Лечебное дело 1.2005
Медицинские препараты интерферона по составу делятся на ИФН-а, -в и -у. Они проявляют активность при широком спектре заболеваний вирусного генеза, а также при онкологической и другой патологии (табл. 1).
При вирусной патологии безусловный интерес представляет ИФН-а, поскольку благодаря достижениям генетики, молекулярной биологии, иммунологии удалось детально изучить антивирусный эффект ИФН и успешно использовать его при лечении различных вирусных инфекций (табл. 2). Далее будет подробнее рассмотрена эффективность препаратов ИФН при наиболее распространенных заболеваниях вирусной этиологии: гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), герпетических поражениях, вирусных гепатитах В и С.
Установлено, что в основе любой вирусной инфекции, требующей коррекции препаратами ИФН, лежит комплексный патогенетический механизм, включающий снижение способности лейкоцитов к продукции ИФН-а и -у и приводящий к развитию вторичного иммунодефицита. Для прогноза эффективности терапии препаратами ИФН рекомендуется во время лечения контролировать параметры интерфероно-вого статуса.
Грипп и ОРВИ
Грипп и другие ОРВИ, по данным ВОЗ, ежегодно поражают 1/4 населения Земли (что составляет около 80% всей инфекционной заболеваемости), нанося значительный урон здоровью населения и экономике общества. Несмотря на успехи в борьбе с гриппом, связанные с использованием вакцин, химиопрепаратов, иммуномодуляторов, ИФН и их индукторов, совершенствование методов лечения гриппа остается одной из важнейших проблем практического здравоохранения.
В медицине успешно применяются препараты ИФН (реаферон, реальдирон, ви-
ферон, лейкинферон, гриппферон), сочетающие способность подавлять репликацию вируса и повышать иммунную защиту организма. Под действием ИФН повышается эффективность иммунного распознавания антигена, усиливаются фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток, а также происходит коррекция других вторичных иммунодефицитов, развивающихся вследствие патологического процесса. Использование препаратов ИФН при этих заболеваниях ограничено из-за возможных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, необходимости многократного введения и высокой стоимости.
Герпесвирусная инфекция
Герпес - одна из наиболее распространенных неконтролируемых инфекций человека. Вирусы простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2) вызывают разнообразные инфекционные заболевания, поражающие слизистые оболочки и кожные покровы, центральную нервную систему, а иногда и внутренние органы. Попав в организм человека, ВПГ сохраняется в нем на протяжении всей жизни, периодически вызывая рецидивы заболевания различной степени тяжести. ВПГ могут персистировать в организме человека с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают серьезный, даже смертельный исход. Кроме того, внутриутробная инфекция приводит к рождению детей с тяжелыми поражениями мозга, паренхиматозных органов и легких, сопровождаясь высокими перинатальными потерями.
Антигерпетические средства составляют около 80% всех существующих противовирусных препаратов. Защитный эффект ИФН при ВПГ-инфекции проявляется на ранних этапах болезни еще до образования антител, будучи обусловлен его противовирусной и иммуномодулирующей активнос-
-------------------Лечебное дело 1.200512
Клиническая фармакология
тью. ИФН замедляют развитие продуктивной инфекции, по-видимому, регулируя количество высвобождающегося вируса. Противовирусный эффект ИФН-а/в при ВПГ-инфекции широко используется в терапии герпетических заболеваний. Доказано, что ИФН являются наиболее важными цитокинами в противовирусном иммунном ответе при данной патологии, а коррекция ИФН-статуса в динамике при использовании различных препаратов (ИФН, индукторов ИФН, иммуномодуляторов) может служить критерием эффективности проводимой терапии. Использование препаратов ИФН в терапии рецидивирующего герпеса приводит к выраженному улучшению течения заболевания: уменьшению клинических проявлений во время рецидива, ускорению эпителизации, снижению частоты рецидивов. Под влиянием препаратов ИФН отмечается значительное усиление иммунного ответа, приводящее к быстрому купированию рецидива и удлинению меж-рецидивных периодов.
Вирусные гепатиты
С инфекцией вирусами гепатита В и С связаны практически все летальные исходы у больных острыми вирусными гепатитами, а также все случаи развития у них хронических заболеваний печени, включая цирроз и первичный рак печени. При хронических вирусных гепатитах (ВГ) имеется дефицит системы ИФН, характеризующийся подавлением способности лимфоцитов продуцировать ИФН-а и -у
В настоящее время основным методом этиотропной терапии при ВГ В и С является сочетанное применение препаратов ИФН-а (интрон А, роферон А, пегинтрон) и рибавирина. При лечении в обязательном порядке должен проводиться постоянный контроль данных вирусологического и биохимического обследования.
Генотипы вируса гепатита С служат предрасполагающими факторами для формирования ИФН-чувствительности у боль-
Лечебное дело 1.2005-----------------
ных. В России чаще всего регистрируется генотип 1в, далее с убывающей частотой следуют 3а, 1а, 2а. Оптимальный ответ на комбинированную терапию ИФН-а и ри-бавирином в течение 6 мес достигается у 35-40% пациентов, причем лучше поддаются лечению больные, инфицированные вирусами с генотипами 3а и 2а.
Эффективность препаратов ИФН при ВГ обусловлена не только их противовирусным, но и, что особенно важно, иммуномодулирующим действием - с учетом сопутствующего иммунодефицитного состояния. На целесообразность ИФН-тера-пии указывает значительное снижение смертности больных, положительные сдвиги биохимических и вирусологических показателей, уменьшение цитолиза в печени, тенденция к нормализации показателей ИФН-статуса и иммунной системы.
Необходимо отметить, что при длительном, многомесячном применении препаратов ИФН в процессе лечения ВГ, а также другой патологии (например, онкологической) могут развиваться такие побочные эффекты, как гриппоподобное состояние, депрессия, угнетение костно-мозгового кроветворения, аутоиммунный синдром и др. Однако частота этих осложнений не превышает 1,5%, и они, как правило, имеют обратимый характер. Несомненно, положительные эффекты препаратов ИФН в клинической практике значительно преобладают над нежелательными симптомами, иногда возникающими при их использовании. Поэтому спектр новых лекарственных форм ИФН постоянно расширяется, разрабатываются новые схемы их клинического применения.
Заключение
В настоящее время эффективно используются в медицинской практике препараты ИФН в виде растворов для инъекций, мазей, гелей, суппозиториев, капель в нос. Препараты ИФН прочно заняли свою нишу при лечении вирусных инфекций: как в
сочетании с другими лекарственными средствами, так и в монотерапии. Поли-этиологическая направленность ИФН-со-держащих лекарственных средств имеет в своей основе подавление репродуктивной активности вирусов на стадии синтеза ви-русспецифических белков, а выраженный иммуномодулирующий эффект позволяет рассматривать препараты рекомбинантного ИФН как перспективные средства для лечения заболеваний различного генеза.
Рекомендуемая литература
Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и патологии: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1992. 113 с.
Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., 1 998.
Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996.
Ершов Ф.И., Оспельникова П.Т Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3. № 4. С. 100-104.
Крель П.Е., Игнатова ТМ., Апросина ГБ. и др. Опыт лечения хронического гепатита С интерфероном а-2в, человеческим лейкоцитарным ИФН-а и комплексом цитокинов //
Клин. фармакол. и терапия. 1996. Т 5. № 1. С. 24-29.
Малиновская В.В. Виферон — новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат // Лечащий врач. 1998. № 1. С. 32—37.
Оспельникова ТП. Системы интерферона и иммунитета при воспалительных гинекологических заболеваниях: коррекция нарушений индукторами интерферона: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1998. 155 с.
Семенова ТБ. Принципы лечения простого герпеса // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 20 (164). С. 924—930.
Чекнев С.Б. Препараты интерферона и спектр их противовирусного действия // Materia Medica. 1996. № 2 (10). С. 29—44.
Gutterman J.U. Cytokine therapeutics: Lessons from interferon-a // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 1198—1205.
Leib D.A., Harrison T.E., Laslo K.M. et al. Interferons regulate the phenotype of wild-type and mutant herpes simplex viruses in vivo // J. Exp. Med. 1999. V. 189. № 4. P. 663—672.
Muller U., Steinhoff U., Reis L.F. et al. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense // Science. 1994. V. 264. P. 1918—1921.
Samuel C.E. Antiviral actions of interferons // Clin. Microbiol. Reviews. 2001. V. 14. № 4. P. 778—809.
Книги издательства “Атмосфера”
Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий (авторы С.К. Терновой, В.Е. Синицын, Н.В. Гагарина). 144 c., ил.
Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза — электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы патоморфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальциноза. Подробно рассматривается опыт использования электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогнозирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются вопросы сочетанного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ангиографии с помощью современных методик компьютерной томографии.
Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и специалистов по функциональной диагностике.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (095) 973-14-16.
