CC BY
104
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
УДК 612.017.1:616:523 Д. К. Ермоленко
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
ФГУН Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора, Санкт-Петербург
С вирусами простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов человеческая популяция знакома уже давно. И знакомство это измеряется даже не веками, а всем периодом эволюции человека, когда вирус и макроорганизм, сосуществуя вместе, способствовали тому, что на сегодняшний день эти возбудители можно отнести к группе максимально приспособившихся к своему хозяину. В качестве доказательства можно привести следующие доводы: широчайшее распространение вирусов среди населения Земного шара, возможность их пожизненной персистенции в нейронах, способность ВПГ 1-го и 2-го типов поражать практически все органы и системы организма человека, вызывая латентную, острую и хроническую рецидивирующую формы инфекции [1, 2]. Даже столь схематично представленная роль ВПГ в патологии человека наглядно показывает, как необходима разработка эффективных способов борьбы с этой инфекцией.
Целью данного обзора явилось рассмотрение современных данных, касающихся исследования иммунопатогенеза герпетической инфекции (ГИ) и возможности коррекции вторичных иммунологических нарушений для повышения эффективности противогер-петической терапии.
Особенности терапии герпетической инфекции в настоящее время, проблемы и перспективы
Наиболее популярным в странах Западной Европы, США, Канаде, Японии, имеющих целый ряд сторонников и в нашей стране, является так называемое «этиотропное» направление в лечении данного заболевания. Оно основано на достижении прекращения репликации и активации ВПГ 1-го и 2-го типов в случае выхода провируса из-под иммунологического контроля с помощью различных противовирусных химиотерапевтических средств [3-10].
Однако, как показывает клиническая практика, применение даже самых современных противогерпетических химиопрепаратов, эффективно и быстро купирующих острые проявления заболевания, не позволяет решить проблемы рецидивирования ГИ, а порой и не оказывает влияния на межрецидивный период. Наглядным тому подтверждением является исследование, проведенное N. Bodsworth с соавторами [11]. Ими
© Д. К. Ермоленко, 2010
отслеживались сроки повторного рецидивирования генитального герпеса (ГГ) у пациентов, получивших эпизодический курс фамцикловира по однодневной программе и трехдневный курс валацикловира. Для этого было проведено многоцентровое двойное слепое исследование в параллельных группах, для которого были рандомизированы 1179 взрослых иммунокомпетентных пациентов с рецидивирующим течением ГГ. Больные получали или однодневный курс фамцикловира (1 г 2 раза в день), или трехдневный курс валацикловира (0,5 г 2 раза в день). Лечение начиналось в первые 6 часов от момента возникновения рецидива. Полученные результаты показали, что повторные обострения возникали в группе, получавшей фамцикловир спустя в среднем 33,5 дня, а в группе, получавшей валацикловир, —через 38 дней. Ни в одном случае повторного рецидивирования не было выделено штаммов ВПГ, устойчивых к фамцикловиру или его активным метаболитам. Резистентность к валацикловиру не отслеживалась. Не исключает повторного рецидивирования инфекционного процесса и проведение курсов супрессивной терапии. Более того, развитие рецидива возможно даже на фоне проведения самого курса. Наиболее ярко эта тенденция проявляется у пациентов с им-муносупрессивными состояниями различной этиологии. Например, показано, что отмена использования фоскарнета у 18 ВИЧ-инфицированных пациентов с устойчивым к ацикловиру рецидивирующим ГГ привела к обострению заболевания у 17 человек в течение двух недель [12]. И, наконец, нельзя забывать о довольно высокой стоимости супрессивной терапии ГИ, что для нашей страны в настоящее время особенно актуально. Ограниченная эффективность химиотерапии ГИ в немалой степени обусловлена тем, что при проведении подобных курсов лечения не учитывается тот факт, что при данной патологии развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью вызвать элиминацию вируса из организма. Поэтому, по мнению М. А.Самгина и А. А.Халдина [5], терапия иммунной направленности, т. е. патогенетический подход,—наиболее естественный метод лечения ГИ. Ее обоснованием служит принципиальная возможность управлять формированием и уровнем напряженности приобретенного противогерпети-ческого иммунитета.
Особенности иммунопатогенеза герпетической инфекции
Здесь, прежде всего, нужно выделить клеточный иммунный ответ. Как показывают наблюдения многих авторов, у больных с угнетенной Т-клеточной функцией часто развивается тяжелое течение ГИ, тогда как лица с иммуноглобулиновыми дефектами компетентны в контроле к ВПГ-инфекции. В частности, у ВИЧ-инфицированных взрослых, при поражении СД4+-лимфоцитов (Лф), часто развивается тяжелое течение ГИ, особенно в тех случаях, когда количество СD4+-клеток в периферической крови становится ниже 50 • 106 кл/л. Более того, в этом случае риск развития тяжелых уль-церативных поражений аногенитальной области в 2 раза выше (60%), чем у пациентов с количеством этих клеток более 50 • 106(30%) [12, 13]. Роль СD4+-Лф в развитии ГГ на экспериментальных моделях была показана N. Gill и A. Ashkar [14]. Авторы изучали значение избыточной выработки интерлейкина-15 (IL-15) в формировании врожденного и адаптивного иммунного ответа при этом заболевании. Как известно, этот ци-токин необходим для развития и функционирования нормальных киллерных клеток (NK) и нормальных киллерных Т-клеток (NKT), а также поддержки наивных CD8+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток памяти. Авторы обратили внимание, что при снижении выработки IL-15 или же при его отсутствии врожденный иммунный ответ становится
несостоятельным, однако происходит развитие адаптивного иммунного ответа к ВПГ 2 при ГГ. Для проведения исследования была выбрана линия мышей с гиперпродукцией IL-15 (IL-15tg мыши). Характерной иммунологической особенностью мышей этой линии является высокое содержание в сыворотке крови NK, ИФН-7 и CD8+ Т Лф. При анализе полученных результатов было зафиксировано, что мыши линии IL-15tg после иммунизации против ВПГ 2 так и не сформировали адекватного иммунного ответа, препятствующего внедрению этого возбудителя в слизистые оболочки половых путей, по сравнению с обычными мышами контрольной группы (линия В6), хотя содержание NK в этих слизистых у мышей экспериментальной группы значительно превышало таковую у контрольных животных. Однако мыши линии IL-15tg имели значительно более низкое количество ВПГ 2 специфических CD4+T Лф, чем мыши линии В6. Эти данные позволили авторам заключить, что именно CD4+, а не CD8+ Т-клетки необходимы для предотвращения внедрения и появления ВПГ 2 на слизистых оболочках половых путей, а гиперпродукция IL-15 способствует снижению CD4+ Т-клетками обусловленного адаптивного иммунного ответа при ГГ. Ранее у больных со злокачественными новообразованиями, получавшими цитостатическую и глюкокортикостероидную терапию, при которых ингибируется в основном Т-клеточный иммунный ответ, заметили нарастание тяжести течения ГИ, порой даже с генерализацией инфекционного процесса [15, 16].
В наших исследованиях у 250 больных рецидивирующим ГГ установлено снижение общего числа CD3+, CD4+, CD8+ клеток, снижение иммунорегуляторного индекса [17]. Схожие данные получены Ю. В. Редькиным и А.Ю. Одокиенко [18, 19] при изучении иммунного статуса у женщин с часто рецидивирующим ГГ. Авторами также рассматривались особенности клеточного иммунитета при атипичном течении ГГ (герпетических высыпаний на половых органах не было, но отмечены дизурические явления или заболевание протекало бессимптомно). И здесь исследователи зафиксировали явление иммунологического сбоя за счет снижения содержания CD4+ Лф при нормальных показателях общей популяции Т Лф. По данным В. А. Исакова с соавторами [20], при отслеживании показателей клеточного иммунитета у стационарных больных с различными вариантами течения ГИ в сравнении с группой здоровых лиц наблюдается достоверное снижение общего количества лейкоцитов и Лф, CD3+, CD4+, CD8+ клеток.
Итак, вне зависимости от особенностей течения заболевания и его тяжести во всех случаях общим знаменателем проходит дисбаланс CD4+ Лф. Роль этих клеток в развитии иммунного ответа на ВПГ 1-го типа недавно изучены N. K. Raijasagi с соавторами [21] на экспериментальных моделях, где в качестве объекта выступали мыши различных линий, в том числе дефектных по CD4+ Т Лф и локусу В6 МНС 11, а также нормальных животных. Исследователи показали, что значение CD4+ Т-хелперных Лф в модуляции острого ответа к указанному вирусу является определяющим, причем особенно оно велико в появлении функционально полноценных CD8+ клеток. Ранее Suvas S. с соавторами [22] изучалось участие CD4+CD25+ Т-регуляторных клеток в формировании CD8+ T-клеточного иммунного ответа на острую вирусную инфекцию. Основной функцией этих регуляторных клеток в организме человека считается предотвращение активации аутореактивных Т Лф. Исследователи продемонстрировали, что если рецепторы CD25 этих лимфоцитов блокированы с помощью специфических антител до момента заражения ВПГ, то в этом случае ответ CD8+ Т-клеток на иммунодо-минантный пептид SSIEFARL значительно возрастает, что было показано целой серией экспериментов с прямым изучением пролиферации и цитотоксичности CD8+ T Лф в условиях in vivo. А вот после заражения ВПГ отмечается четкий эффект супрессии
отвечаемости CD8+ клеток, в том числе и на герпетические антигены. Авторы не исключают, что описанный ими биологический феномен может иметь значение в вакцино-профилактике ГИ, для повышения результативности которой требуется его контроль. Полученные данные важны еще и тем, что вирусспецифические CD8+ клетки, и особенно Т Лф памяти, в немалой степени определяют не только рецидивирование ГИ, но и передачу возбудителя [23]. Способность CD8+ Лф в поддержании латенции ВПГ 1 на уровне тригеминального ганглия продемонстрирована на экспериментальной модели мышей линии C57BL/6 [24]. Показано, что не только вирусспецифические CD8+ Лф, узнающие иммунодоминантный эпитоп gB (gB468) вируса, участвуют в этом процессе. Примерно 30% из выделенной популяции клеток способны вырабатывать ИФН-7 в ответ на стимуляцию ВПГ 1, хотя не являются gB498-специфическими. Более того, при отсутствии специфических клеток, в условиях клеточной культуры, неспецифические к gB498 CD8+ Лф способны ингибировать рективацию возбудителя. Можно полагать: идентификация вирусных белков, узнаваемых этими клетками, будет способствовать дальнейшему пониманию механизмов латенции ВПГ. Большое значение в поддержании латенции ГИ, а также в противодействии повторному инфицированию ВПГ исследования последних лет отводят CD8+ Т Лф памяти [25]. Эффективность их контрольных функций зависит как от числа этих клеток, так и от их функциональной активности. Появление дисбаланса этих факторов способствует утяжелению течения ГИ [26, 27]. В связи с этим большой интерес вызывают результаты исследования, проведенного T. Gebhard с соавторами [28]. Им удалось после перенесенной острой ГИ из кожи и латентно инфицированного сенсорного ганглия выделить субпопуляцию Т Лф, идентифицированных как Лф памяти, и показать связь этих клеток с циркулирующим пулом лимфоцитов. Как подчеркивают авторы, выделенные из нелимфоидных тканей клетки представляют собой пример ассоциированных с тканями Т Лф памяти и способствуют контролю за патогенном в месте его внедрения в организм хозяина. Приведенные данные наглядно показывают, сколь сложна, важна и многогранна роль клеточного звена иммунной системы в патогенезе рецидивирующего течения ГИ и насколько необходима коррекция развивающихся ее нарушений для успешного лечения заболевания. Причем для адекватного решения этой задачи необходим учет не только появляющегося иммунологического дисбаланса, но и механизмов, способствующих его появлению.
К развитию подобных нарушений клеточного звена иммунной системы приводит, во-первых, способность ВПГ инфицировать непосредственно Т Лф. Причем ведущую роль в развитии такого процесса играют вирусные синапсы в этих клетках — специальные молекулярные структуры, облегчающие проникновение некоторых лимфотропных вирусов внутрь неинфицированных Т-клеток. В настоящее время, в условиях in vitro, уже установлена способность ВПГ инфицировать Т Лф и модулировать функцию их рецепторного аппарата, что приводит к угнетению противовирусной активности. Однако оставалось неясным, возможен ли подобный механизм не в искусственных, а в реальных условиях in vivo, и какова роль вирусных синапсов в возможном инфицировании этих клеточных элементов. Исследователям удалось обнаружить инфицирование Т-клеток в процессе острой фазы ГИ, причем заражение происходит в основном путем распространения ВПГ непосредственно от клетки к клетке из инфицированных фиб-робластов, а не за счет внеклеточных вирионов. Активация Т Лф облегчает внедрение патогенов. Для подобной передачи возбудителей, в отличие от его распространения в эпителиальных тканях, не требуется активного участия гликопротеинов Е и I. Здесь ключевую роль играют гликопротеин D (gD), ряд клеточных рецепторов и нектин-1.
Структуры, подобные вирусным синапсам, обнаружены в большом количестве в активированных так называемых ассоциированных с функцией лимфоцитов антигенах-1 (tymphocyte function-associated antigen 1—LFA-1). Именно при помощи LFA-1 осуществляется непосредственный контакт зараженных ВПГ фибробластов и Т-клеток. Уменьшить передачу возбудителей авторам удалось с помощью специфических антител, блокирующих LFA-1 или gD. Из вышесказанного напрашивается вывод о возможности распространения ВПГ в популяции Т-лимфоцитов, подобно лимфотропным вирусам от клетки к клетке через вирусные синапсы, и важной роли инфицирования этих клеток в нарушении их функциональной активности [29]. Во-вторых, ВПГ способны и сами непосредственно модифицировать функцию иммунокомпетентных клеток, даже не размножаясь в них. Для развития подобного эффекта достаточно присутствия в экспериментальной биологической системе инактивированных ультрафиолетом вирусов. Показано, что на ранних стадиях рецидива ГИ пролиферация лимфоцитов угнетается в ответ на вирусные антигены. Считается, что и вирусиндуцированный дефект функций Т-лимфоцитов может иметь отношение к рецидивированию ГИ. В пользу приведенной точки зрения говорят следующие факты: Лф больных с симптомами рецидивирующего герпеса более чувствительны к ингибирующему действию вирионов, чем Лф здоровых серонегативных доноров или лиц с редкими эпизодами повторной ГИ, а эффект супрессии лучше воспроизводится при работе с Лф, полученными до развития обострения или в период обострения, по сравнению с Лф, выделенными в период ремиссии или после обострения. Т-клеточный фактор роста, отменяющий ви-русиндуцированный дефект пролиферации, недостаточно активен при воздействии на Лф больных с острыми герпетическими поражениями или лиц с частыми обострениями [30].
Из факторов врожденного иммунитета в иммунопатогенезе ГИ одну из ведущих ролей играют NK [31]. Еще в 1989 г. было замечено что у больных с врожденными нарушениями их количества и функциональной активности отмечается тяжелое течение заболевания [32]. Аналогичные результаты получены в условиях эксперимента на мышиной модели [33]. Показано, что при ГИ, особенно при ее часто рецидивирующем течении, также наблюдается снижение их количественного состава и функциональной активности [5]. Значение субпопуляций этих клеток в борьбе макроорганизма с возбудителями многогранна и неоднозначна.
Во-первых, они совместно с дендритными клетками являются ключевыми факторами в формировании первичного иммунного ответа к этим патогенам. В ряде случаев NK, а также NKT-клетки и вовсе способны предотвратить первичную инфекцию [32].
Во-вторых, NK способны выполнять хелперные функции в формировании противо-герпетического иммунного ответа. На лабораторной модели показано, что при отсутствии NK наблюдаются качественные и количественные нарушения в развитии CD8+ цитотоксических Лф, а у мышей с развитием подобного биологического феномена отмечается склонность к развитию герпетических энцефалитов. А в условиях клеточной культуры, при отсутствии в системе CD4+ хелперных Лф, NK повышают эффективность ответа CD8+ специфических цитотоксических Т Лф к дикому штамму ВПГ. В связи с этим исследователи делают вывод, что NK способны принимать активное участие в формировании и адаптивного иммунного ответа при ГИ [34, 35].
Для ГИ, особенно для рецидивирующего ее течения, характерен целый каскад нарушений цитокинового профиля, но особое значение в развивающемся дисбалансе уделяется системе интерферонов. Здесь, прежде всего, хотелось бы сослаться на авторитетное мнение французских специалистов под руководством S.Y. Zhang [36]. В своем
аналитическом обзоре, на основании большого количества фактического материала, авторы акцентируют внимание читателя на ведущей роли в иммунопатогенезе заболевания ИФН 1-го (а/В) и 3-го (Л) типов. Наиболее яркое тому подтверждение — более частое, по сравнению с иммунокомпетентными пациентами, развитие у больных с генетическими дефектами в выработке этих белков энцефалитов герпетической этиологии. Более того, индуцированные ВПГ 2 нарушения в системе интерферонов организма хозяина можно рассматривать как один из факторов уклонения вируса от элиминирующего действия иммунной ответа. Авторами последовательно, при рецидиве заболевания, а также во время ремиссии отслеживался биопсийный материал, полученный из мест высыпаний. Гистологическое исследование образцов, полученных в острый период заболевания, показало массивную инфильтрацию пораженных тканей Т Лф макрофагами, большое количество миелоидных и незначительное количество плазмацитоидных дендритных клеток. Анализ содержания уровня интерферонов в полученных тканях продемонстрировал «бедную» экспрессию интерферонов 1-го типа (а-ИФН и в-ИФН). В то же время отмечена «мощная» продукция 7-ИФН в течение всего временного интервала, когда в рассматриваемом образце определялись антигены ВПГ 2. Отмечено и нарушение функции генов, ответственных за интерфероногенез, причем в максимальной степени эти нарушения касались генного аппарата, ответственного за выработку в-ИФН. В материале, полученном спустя 2 и 4 недели после прекращения высыпаний, несмотря на отсутствие нуклеиновой кислоты и антигенов возбудителя, отмечалась экспрессия 7-ИФН и сохранялся низкий уровень а- и в-ИФН. Предполагается, что обнаружение «экстремально» низкого уровня а- и в-ИФН, несмотря на присутствие большого числа клеток, потенциально способных к их синтезу, говорит о способности патогена поражать эту линию обороны организма хозяина [37]. Возможность ВПГ 2 блокировать продукцию интерферонов 1-го типа может быть одним из основных факторов, позволяющих вирусу преодолевать сопротивление иммунной системы на слизистых оболочках человека. Ранее отечественными исследователями было показано снижение способности клеток крови больных рецидивирующим герпесом к выработке а- и ¡3- ИФН. Особенно значительно был подавлен а-интерфероногенез: у 50% больных титр а-интерферонов не превышал 4-8 МЕ / на мл. В 17,6 раза была подавлена продукция в-интерферона клетками первичных фибробластов из биоптатов, взятых из мест поражения в период ремиссии заболевания. Считается, что это наблюдение в значительной степени объясняет возникновение рецидивов ГИ [38]. Изучение механизма нарушения функций интерфероновой системы позволило установить роль сывороточных факторов крови в этом процессе. Образование в-ИФН в присутствии гомологичной сыворотки больных снижалось на 73,3% по сравнению с таковыми в присутствии крови здоровых доноров. Такая же картина наблюдалась в отношении а- и 7-ИФН. Добавление гомологичной сыворотки крови больных герпесом снижало синтез 7-интерферонов клетками крови в 9,3 раза, а а-интерферонов — в 9,3 раза. По данным Ж. В. Мирзоян [39], характерной особенностью рецидивирующего течения ГГ является резкое снижение функции NK и продукции 7-ИФН. Изменения более выражены у больных в состоянии ремиссии. При этом в период ремиссии содержание а-ИФН и сывороточного ИФН не имеет значимых сдвигов, а рецидив заболевания ассоциирован с 4-кратным увеличением титров сывороточного ИФН, сопровождающимся тенденцией к уменьшению продукции а-ИФН. По мнению автора статьи, рецидив ГГ связан с истощением выработки а-ИФН, что создает благоприятные условия для персистенции вируса. Ю. В. Редькин и А. Ю. Одокиенко [19] при часто рецидивирующем ГГ зарегистрировали сниженную продукцию 7-ИФН, что, по мнению авторов, свидетельствует об истощении механиз-
мов противовирусной защиты. В то же время при атипичном субклиническом течении ГГ отмечена гиперпродукция стимулированного 7-ИФН, что может быть следствием незначительной, но постоянной антигенной стимуляции, бессимптомным «шеддингом» (англ. shedding — распространение) вируса. Полученные данные важны еще и тем, что именно 7-ИФН играет значительную роль в сдерживании ВПГ1 в латентной форме на уровне нервных ганглиев [40].
Одним из механизмов, способствующих развитию дисбаланса системы ИФН при ГИ, считается нарушение антиоксидантного статуса макроорганизма, а более конкретно — равновесия в системе «перикисное окисление липидов — антиокислительная активность». Свидетельством этого является выявление в сыворотке крови больных с рецидивирующим ГГ снижения содержания одного из показателей антиоксидантной защиты организма — а-токоферола ацетата и накопление конечного продукта перикис-ного окисления липидов — малонового диальдегида [41]. Представленные данные демонстрируют развитие при ГИ интерферонодефицитных состояний, вследствие которых организм больного не может адекватно контролировать распространение возбудителя, что способствует персистенции инфекции и частой активации. Следует отметить, что значение интерферонов в противогерпетическом иммунитете не ограничивается его ролью как ингибитора репродукции вируса. Не менее важно их иммуномодулирующее и иммунорегуляторное значение. Предполагается, что интерфероны как лимфокины влияют на фагоцитарную активность макрофагов, на прямую цитотоксичность CD8+ Т ЛФ, на лизис инфицированных клеток CD8+ Т Лф, макрофагами, полиморфоядер-ными лейкоцитами, что опосредовано антителами. Тесная взаимосвязь перечисленных звеньев иммунитета, по-видимому, обеспечивает многократное усиление иммунного ответа под влиянием интерферонов.
Помимо нарушения интерфероногенеза, при ГИ наблюдается и снижение синтеза противовоспалительных цитокинов, в частности IL-1. Эти полипептиды обладают широким спектром противовоспалительной, гемопоэтической и метаболической активности, включающим в себя способность стимулировать Т и В Лф, усиливать клеточную пролиферацию, инициировать или супрессировать экспрессию определенных генов. IL-1 известен своей способностью активировать синтез других цитокинов: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, TNFa, TNF^, ИФН^, GM-CSF. Кроме инициации развития системного острофазового ответа, IL-1 может индуцировать собственный синтез и экспрессию рецепторов для ИФН 1-го типа [42]. Из перечисленных цитокинов важное значение имеет также TNF, который может блокировать развитие и реактивацию вирусной инфекций, в частности, вызванных представителями семейства Herpesviri-dae [43].
Мы позволили себе столь подробно остановиться на биологических свойствах этих полипептидов в связи с тем, что нарушение их синтеза потенциально способно повлечь за собой целых каскад иммунологических сбоев. Не исключено, что отмечающиеся при ГИ нарушения синтеза IL-2 обусловлены в определенной степени нарушениями выработки IL-1 и ИФН. Будучи Т-клеточным ростовым фактором, аутокринным и пара-кринным стимулятором Т Лф, активируя пролиферацию Т-клеток, естественных киллеров, дифференцировку Т-клеток, экспрессию 1L-2R на Т и В Лф, продукцию самого IL-2, 7-ИФН и других цитокинов, цитотоксичность Т Лф, моноцитов, секрецию активированными В Лф иммуноглобулинов всех изотипов, IL-2 является одним из ключевых звеньев иммунитета [42].
Значение этого цитокина в иммуногенезе ГИ наглядно демонстрирует эксперимент, проведенный B.K.Pelton с соавторами [44]. Авторы исследовали образование антител
к дифтерийному анатоксину в культуре небных миндалин человека. Было показано, что супрессия развивается, когда ВПГ заражено менее 1% клеток с маркерами CD4+, причем полный цикл репродукции вируса в указанных линиях для подавления синтеза антител не требуется. Внесение же в культуру IL-2 полностью восстанавливало вирусиндуцированный дефект. Не исключено, что описанные выше нарушения в синтезе цитокинов, отмеченные при ГИ, играют одну из основных ролей в снижении активности NK при этом заболевании. Так, E.F. Welsh [45], проанализировав большое количество экспериментальных и литературных данных, пришел к выводу о том, что усиление эффекторной функции NK можно отметить при тех вирусных инфекциях, развитие которых сопровождается нарастанием продукции ИФН и ИЛ-2. В то же время И. Ф. Баринский [46] при исследовании активности NK у 40 больных с рецидивирующим генитальным герпесом отмечает, что наиболее значительное снижение индекса цитотоксичности (менее 20%) наблюдается при рецидивах заболевания.
Бесспорно, что нарушения цитокинового профиля при ГИ, особенно при часто рецидивирующем течении заболевания, сложны и многогранны и не ограничиваются выше перечисленными особенностями. Например, R. L. Miller с соавторами [47] обратили внимание, что при часто рецидивирующем ГГ появляется тенденция к гиперпродукции IL-4, что свидетельствует о развитии воспалительного процесса при таком варианте инфекционного процесса, а Y. Inoue [48] показал роль дисбаланса IL-1a, IL-6 а также IL-2 и IL-12 в развитии герпетического стромального кератита. Однако в данной работе нам хотелось выделить именно те особенности иммунопатогенеза ГИ, которые, учитывая сегодняшний уровень развития фармакологии, обязаны использоваться в построении терапевтических композиций для лечения этой патологии. Приведенные данные наглядно свидетельствуют, что при хронической рецидивирующей ГИ развивается целый комплекс иммунологических нарушений, которые делают невозможным не только полную элиминацию расположенного внутриклеточно вируса, но также не способны препятствовать его активации, что клинически находит выражение в рецидиве инфекции. Поэтому в терапии ГИ наряду с этиотропными препаратами не менее важная роль принадлежит иммунобиологическим средствам, которые способствуют нормализации различных звеньев как специфического, так и неспецифического иммунитета, а также активируют систему интерфероновой защиты. К сегодняшнему дню в отечественной медицине сложилась точка зрения о том, что наиболее перспективным направлением в иммунотерапии является воздействие на системный иммунитет — иммуномодуляция [49].
По классификации, предложенной Ф. И. Ершовым (таблица), все иммуномодуляторы могут быть представлены тремя классами препаратов: 1) эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор адаптации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины, миелопептиды и др.; 2) экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы, биологически активные вещества; 3) синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты, среди которых поверхностно-активные вещества (адаптогены), производные пирана, имида-зола, флуорена, фосфорорганические соединения и др. [50].
Всего таких препаратов насчитывается несколько тысяч. Многие из них пока полностью или частично химически не охарактеризованы. У многих пока до конца неясен механизм действия на иммунную систему [48]. Вследствие подобной неопределенности иммуномодулирующая терапия многофазных инфекционных процессов не получила развития в странах Западной Европы, США, Канаде, Японии. Исключением из
Группы иммуномодулирующих препаратов Подгруппы иммуномодулирующих препаратов Коммерческие
Экзогенные иммуномодуляторы Бактериальные Биостим, бронхомунал, ИРС-19, рибомунил, эксальб
Растительные Иммунал, иммуномакс
Эндогенные иммуномодуляторы Естественные Миелопептид, тактивин, тимактид, тималин, тимостимулин, цитотек
Интерлейкины 1Ь-1 (3 (беталейкин), 1Ь-2 человека, рекомбинантный (ронколейкин), лейкомакс, нейпоген
Интерфероны природные Альфаинтерферон, валлферон, лейкинферон, локферон, сверофор, ферон, эгиферон
Интерфероны рекомбинантные Берофор, виферон, гриппферон, инрек, интераль, интерген, интрон-А
Индукторы интерферонов Аллокин, амиксин, кагоцел, ларифан, мегосин, неовир, полудан, ридостин, циклоферон
Прочие препараты Аффинолейкин
Химически чистые и синтезированные иммуномодуляторы Полученные с помощью направленного химического синтеза Полиоксидоний, гроприносин, глутоксим, гепон
Аналоги иммуномодуляторов эндогенного происхождения Галавит, иммунофан, ликопид
этого правила являются синтетический иммуномодулятор пидотимод (имунорикс) и препараты интерферонового ряда. Пидотимод является единственным системным иммуномодулятором, включенным в классификацию ВОЗ для использования в комплексной терапии рецидивирующих респираторных инфекций. Его применение при ГИ пока ограничено условиями эксперимента. В частности, было показано, что профилактическое введение этого лекарственного средства мышам в течение 15 дней до инфицирования их ВПГ приводит к увеличению времени выживаемости животных [51]. Что касается интерферонов, то они при ГИ практически не используются. Однако в нашей стране сложилась иная ситуация. Стимуляторы иммунной системы используются как средства монотерапии, так и с препаратами другого механизма действия. В этом случае отмечается синергидный противогерпетический эффект [5]. Как следует из изложенных выше иммунопатогенетических особенностей ГИ, наибольший интерес из довольно обширной группы препаратов, способных решать указанные задачи, на наш взгляд, вызывают препараты интерферонового ряда, а также индукторы ИФН. Это можно мотивироать широким спектром биологических эффектов интерферонов, включающих в себя способность подавлять размножение внутриклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы, усиливать цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов на клетки мишени, стимулировать макрофаги и усиливать фагоцитоз, активировать естественные киллерные клетки, стимулировать продукцию эндогенного ИФН. И, действительно, сорокалетний опыт применения вначале нативных, а затем и рекомбинантных ИФН в лечении различных форм ГИ в значительной степени продемонстрировал их эффективность [52].
Для лечения рецидивирующей ГИ, по мнению И. Ф. Баринского и Л. М. Алимбаро-вой [51], наиболее часто применяются гиаферон и виферон. Оба препарата представляют собой суппозитории, содержащие рекомбинантный а2-ИФН. В первом случае
терапевтическая композиция усилена гиалуронатом натрия, обеспечивающим равномерное и пролонгированное поступление ИФН в кровь и усиление противовирусного эффекта, во втором — токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой, обладающими антиоксидантной активностью. В нашей стране успешно прошел клиническую апробацию и внедрен для системного применения при лечении тяжелых форм рецидивирующего генитального герпеса рекомбинатный 7-ИФН (ингарон) [53]. В то же время накопленная информация о медицинском использовании ИФН весьма обширна и неоднозначна, она нуждается в обобщении и практическом анализе. Это может быть связано с тем, что введение препаратов интерферонового ряда помимо оказания уже отмеченного лечебного действия способно вызвать целый ряд побочных эффектов, таких как развитие «гриппоподобного синдрома», нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и кроветворения, ЦНС, ЖКТ, а также аллергические реакции. И, пожалуй, одно из наиболее интересных явлений, отмеченных при применении интерферонов в лечебных целях, — возможность выработки антител к вводимым препаратам, причем при наличии этих антител действенность лечения снижается или вовсе становится неэффективным [54].
Параллельно с исследованиями по применению экзогенного ИФН велись работы по созданию, испытанию и использованию препаратов, способных выступать в роли индуктора эндогенного ИФН. Полученные результаты обнаружили важнейшее свойство индукторов ИФН — их универсально широкий диапазон противовирусной активности. Помимо противовирусного эти препараты оказывают иммуномодулирующее действие, которое обусловлено непосредственным воздействием высоких титров ИФН, выработка которых индуцируется в различных клетках макроорганизма. Более того, в доступной нами литературе не удалось обнаружить какие-либо данные, свидетельствующие о выработке антител к препаратам подобного рода, не говоря уже об индуцированных ими интерферонах; в то же время существует определенный аспект, который, по крайне мере теоретически, может свидетельствовать о снижении эффективности применения индукторов ИФН у больных с рецидивирующим ГГ. Он обусловлен тем, что эндогенный ИФН при указанной патологии отличается по своим свойствам, в частности по антивирусной активности, от интерферонов здоровых доноров. Так, изучение эндогенных лейкоцитарных интерферонов in vitro показало, что ИФН больных рецидивирующим ГГ обладал меньшей антивирусной активностью по сравнению с ИФН, индуцированным в клетках здоровых доноров. Изучение цитотоксического действия ИФН на клеточные системы кожно-мышечных клеток больных и здоровых доноров с соответствующими сыворотками показало, что ИФН больных рецидивирующей ГИ и здоровых лиц оказывал цитотоксическое действие в гетерологических клеточных культурах, причем токсический эффект лейкоцитарного ИФН больных был несколько выше. Таким образом, особенности системы ИФН у больных ГИ проявляются в уменьшении противовирусной активности и усилении его цитотоксичности в гетерологических культурах. Возможно, что выработка в организме малых количеств ИФН с низкой противовирусной активностью обусловливает длительную персистенцию ВПГ в организме больного, обеспечивающую хроническое течение ГГ. Логично полагать, что указанное изменение биологических свойств эндогенных ИФН у больных с рецидивирующим ГГ связано с непосредственным влиянием ВПГ на интерфероногенез. Уменьшить подобное влияние, что в практическом плане связывают с повышением эффективности проводимого лечения, возможно, комбинируя применение индукторов ИФН и противовирусных химиопрепаратов [49, 50, 52]. Прочное место в терапии ГИ заняли циклоферон (неовир), тилорон, кридамимод, полудан. Проведенные клинические испытания продемонстри-
ровали перспективность применения при ГГ перорального индуктора эндогенных а, в-, 7- ИФН мегасина. Важной практической особенностью применения препаратов этой группы является возможность их использования лишь короткими курсами по 3-4 недели в связи с тем, что дальнейшая стимуляция клеток-продуцентов ИФН может привести к гипо- и ареактивности системы рассматриваемых белков [49, 50, 55]. Из препаратов других групп можно выделить натуральные гормоны тимуса телят и их синтетические аналоги (тактивин, тималин, тимоген). Они способны стимулировать реактогенную способность клеточного иммунитета, в меньшей степени функциональную активность В Лф, усиливают фагоцитоз, процессы регенерации. Их применяют при различных формах ГИ, протекающих со значительным снижением иммунитета. Недостатком указанных лекарственных средств можно считать то, что они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, сложно поддающихся стандартизации. Дальнейшее развитие этого класса иммуномодуляторов шло по направлению создания препаратов 2-го и 3-го поколений — синтетических аналогов природных гормонов тимуса или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее перспективным. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, был создан синтетический гексапептид иммунофан [56, 57]. При лечении ГИ иммунофан интересен еще и тем, что, помимо иммуномодулирующего действия, стимуляции образования иммуноглобулинов, препарат обладает еще и способностью активировать антиоксидантную систему организма. Среди иммунотропных средств из группы синтетических препаратов, введенных сравнительно недавно в клиническую практику для лечения ГГ, нельзя не обратить внимание на гепон. По своей структуре это синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Механизм его действия связан с влиянием на синтез цитокинов. Измененный под влиянием препарата их спектр способствует значительному повышению устойчивости клеток человека к различным вирусным инфекциям, в том числе ВПГ 1-го и 2-го типов. С другой стороны, он повышает функциональную активность клеток иммунной системы, активируя защиту организма. В частности, усиление функциональной активности фибробластов и эпителиальных клеток способствует как повышению устойчивости эпителиальных клеток к инфекциям, так и их способности к регенерации. Кроме того, гепон индуцирует а-, 6-, 7-ИФН, активирует нейтрофильные гранулоциты, привлекает моноциты в зону воспаления, усиливает синтез антител к антигенам инфекционной природы. У больных с ослабленным иммунитетом препарат частично или полностью восстанавливает количество клеток в истощенных популяциях лейкоцитов и лимфоцитов, способствует восстановлению ослабленных функций отдельных звеньев иммунитета и иммунной системы в целом. Кроме иммуномодулирующего действия он оказывает противовоспалительный эффект, который проявляется уже в первые двое суток после начала его применения, и наконец, обладает противовирусной активностью. Противовирусный эффект гепона состоит из двух составляющих: во-первых, это непосредственное торможение репликации инфекционного агента в инфицированных клетках, во-вторых, это активация механизмов иммунной защиты от вирусной инфекции [58]. Еще один сравнительно новый отечественный иммуномодулятор — иммуномакс — препарат растительного происхождения. С химической точки зрения это кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000-40 000 кDa. Он способен усиливать цитолитическую активность №К, тканевых макрофагов, активирует секрецию противоспалительных цитокинов циркулирующими моноцитами и интенсифицирует процесс выработки антител против чужеродных антигенов. Препарат клинически апробирован не только при рецидивирующем ГГ, но и при
сопутствующей ему папилломавирусной инфекции [59]. В 2003 г. был допущен к клиническому применению новый оригинальный лекарственный препарат — аллокин-альфа. Его действие направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток NK нейтрофилами и другими эффекторными системами макроорганизма, ответственными за элиминацию вируса. Такой механизм действия особенно актуален при лечении ГИ. Ведь, как уже говорилось ранее, блокируя функциональную активность CD4+, CD8+ Т Лф и NK, ВПГ, по сути, защищают инфицированную клетку организма-хозяина от распознавания цитотоксическими лимфоцитами. Применение аллокина-альфа улучшает распознавание пораженных клеток и позволяет подавить очаги репликации вируса. Более того, он способен усиливать продукцию 7-ИФН в ответ на IL-12 [20].
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что в результате взаимодействия ВПГ 1 и ВПГ 2 с иммунной системой организма хозяина развивается целый каскад иммунологических нарушений, охватывающих различные звенья иммунного ответа. Обоснованным с патогенетической точки зрения можно считать включение в комплекс терапевтических средств не только противовирусные препараты, способные непосредственно купировать репликацию вирусов, но и иммуномодулирующие и иммунотропные средства, нивелирующие индуцированные вирусом иммунные нарушения.
Литература
1. Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Ермоленко Е. И. Герпесвирусные инфекции: Руководство для врачей. СПб.; Великий Новгород, 2007. 76 с.
2. Ellermann-Ericsen S. Macrofages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus // Virol. J. 2005; Vol. 2; 59. P. 1743-1756.
3. Марченко Л. А., Лушкова И. П. Дифференцированная тактика ведения больных с генитальным герпесом // Гинекология. 2005. Т. 7, №3. С. 18-29.
4. Лукьянов А. М., Полевченко Г. Н., Станкевич А. В. Изменение иммунологических показателей при системной терапии генитального герпеса валацикловиром // Здравоохранение. 2009. №10. С. 71-77.
5. Оамгин М. А., Халдин А. А. Простой герпес (Дерматологические аспекты). М.: МЕДпрессинформ, 2002. 160 c.
6. Bryson Y. J., Dillon M., Lovett M. Treatment of first episodes of genital herpes simplex virus infections with oral acyclovir: a randomized double-blind controlled trial in normal subjects // N. Engl. J. Med. 1983. Vol. 308. P. 916-921.
7. Leung D. T., Sacks S. L. Current recommendation for the treatment of Genital Herpes // Drugs, 2000. Vol. 60. P. 1329-1352.
8. European guidelines for the management of genital herpes // Int. J. STD/AIDS. 2001. Vol. 12 (Suppl. 3). 34 9. 39.
9. Kimberly A., Workowski M. D., Stuart M., Berman M. D. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. 2006. MMWR. 2006. Vol. 55 (RR11). 94p.
10. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006, http://www.cdc.gov/std/treat-ment/2006/genital-ulcers.htm#genulc3
11. Bodsworth N., Fife K., Koltun W., Tyring S., Abudalu M., Prichhard M., Hamed K. Singleday famciclovir for treatment of genital herpes: follow-up results of time to next recurrence and assessment of antiviral resistant // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25, N2. P. 483-487.
12. Aoki F. Y. Management of genital herpes in HIV- infected patients // Herpes. 2001. Vol. 8, N 2. P. 41-45.
13. Bagdades E. K., Pillay D., Squire S. B., O’Neil C., Jonson M. A., Griffiths P. D. Relationship between herpes simplex virus ulceration and CD4+ cell counts in patients with HIV infection // AIDS. 1992. N4. P. 1317-1320.
14. Gill N., Ashkar A. A. Overexpression of interleikin-15 compromises CD4-dependent adaptive immune responses against herpes simplex virus 2 // J. Virol. 2009. Vol. 83, N 2. P. 918-926.
15. O’Reilly R. J., Anthony Chibbaro A., Anger E., Lopez C. Cell-Mediated Immune Responses in Patients with Recurrent Herpes Simplex Infections: II. Infection-Associated Deficiency of Lym-phokine Production in Patients with Recurrent Herpes Labialis or Herpes Progenitalis // Immunol. 1977. Vol. 118. P. 1095-1102.
16. Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1997. 224 с.
17. Исаков В. А., Архипов Г. С., Аспель Ю. В., Исаков Д. В., Ермоленко Д. К., Коваленко А. Л. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза: Руководство для врачей. Новгород; СПб.: НовГУ НИИ гриппа РАМН, 1999. 152 с.
18. Одокиенко А. Ю., Редькин Ю. В. Иммуногенетические маркеры у больных герпетической инфекцией: формы течения и степень тяжести // Омский научный вестник. 2004. № 1 (26). С. 151-157.
19. Редькин Ю. В., Одокиенко А. Ю. Герпетическая инфекция типа 2 у женщин: клинические и иммунологические особенности // Гинекология. 2004. Т. 6, № 6. С. 48-54.
20. Исаков В. А., Кнорринг Г.Ю., Стернин Ю.И., Гончаров С. Б., Мартынова О. В. Иммунопатогенез и терапия простого герпеса: Рекомендации для врачей. СПб., 2008. 88с.
21. Raijasagi N. K., Kassim S. H., Kollias С. M. , Zhao X., Chervenak R., Jennings S. R. CD4+ T cells are required for the priming of CD8+ T cells following infection with herpes simplex virus type 1 // J. Virol. 2009. Vol. 83, N10. P. 5256-5268.
22. Suvas S., Kumaraguru U., Pack C. D., Lee S., Rouse B. T. CD4+CD25+ T cells regulate virus-specific primary and memory CD8+ T cell respons // J. Exp. Med. 2003. Vol. 198, N 6. P. 889901.
23. Rodriques L., Nandakumar S., Bonorino C., Rouse B. T., Kumaraguru U. IL-21 and IL-15 cytokine DNA augments HSV specific effector and memory CD8+ T cell response // Mol. Immunol. 2009. Vol. 46, N7. P. 1494-1504.
24. Sheridan B. S., Cherpes T. L., Urban J., Kalinski P., Hendriks R. L. Reevaluating the CD8 T cell response to herpes simplex virus type 1: involvement of CD8 T cells reactive to subdominant epitopes // J. Virol. 2009. Vol. 83, N5. P. 2237-2245.
25. Billerbeck E., Thimme R. CD8+ T cells in persistent viral infections // Hum. Immunol. 2008. Vol. 69, N 11. P. 771-775.
26. Liu T., Khanna K. M., Chen X., Fink D. J., Hendricks R. L. CD8+ T cells can block herpes simplex virus type 1 reactivation from latency in sensory neurons // J. Exp. Med. 2000. Vol. 191, N 9. P.14=559-1-466.
27. Sheridan B. S., Knickelbein J. E., Hendricks R. L. CD8 T cells and latent herpes simplex virus type 1: keeping the peace in sensory ganglia // Expert. Opin. Biol. Ther. 2007. Vol. 7 (9). P. 1323-1331.
28. Gerhardt T., Wakim L. I., Eidsmo L., Reading P. C., Heath W. R., Carbone F. R. Memory T cells in nonlymphoid tissue that provide enhanced local immunity during infection with herpes simplex virus // Nature immunology. 2009. Advance online publication 10/1038/ni. 1718. P. 1-7.
29. Aubert M., Yoon M., Sloan D. D., Spear P. G., Jerome K. R. The virological synapse facilitates herpes simplex virus entry into T cells // J. Virol. 2009. Vol. 83 (12). P. 6171-6183.
30. Olson L. C. Virus infection. Modern concept and status. New York: Marcel Dekker Inc., 1982. 289 p.
31. Devlin L. A., Haughton D. J., Crockard A. D., Edgar J. D. J. Natural killer cell cytotoxicy in patients with recurrent herpes infections: diagnostic utility of a flow cytometric assay // Clin. Pathol. 2010. Vol. 63, N 3. P. 244-248.
32. Biron C. A., Byron K. S., Sullivan J. L. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 320 (26). P. 1731-1735.
33. Pereira R. A., Scalzo, Simmons A. Cutting Edge: A NK Complex-Linked Locus Governs Acute Versus Latent Herpes Simplex Virus Infection of Neurons // The Journal of Immunology.
2001. Vol. 166. P. 5869-5873.
34. Ahmad A., Sharif-Askari L., Mendes J. Innate immune response of the human host to exposure with herpes simplex virus type 1: in vitro control of the virus infection by enhanced natural killer activity via interleikin-15 induction // J. Virol. 2000. Vol. 74, N6. P. 7196-7203.
35. Nandakumar S., Kumaraguru U. Heterologous CD8 T cell immune response to HSV induced by toll like receptor ligands // Cell. Immunol. 2010. Vol. 261, N 2. Р. 114-21.
36. Zhang S. Y., Boisson-Dupuis S., Chapgier A., Yang K., Bustamante J., Puel A., Picard C., Abel L., Jouanguy E., Casanova J. L. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in host defense // Immunol. Rev. 2008. Vol. 226. P. 29-40.
37. Peng T., Zhu J., Klock A., Phasouk K., Huang M.L., Koele D.M., Wald A., Corey L. Evasion of the mucosal innate immune system by herpes simplex virus type 2 // J. Virol. 2009. Vol. 83, N23. P. 12559-12568.
38. Халдин А. А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2000. 47с.
39. Мирзоян Ж. В. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции // Акушерство и гинекология. 2000. №4. С. 15-17.
40. Decman V., Kinchington P. R., Harves S. A., Hendricks R. L. Gamma interferon can block herpes simplex virus type 1 reactivation from latency, even in the presence of late gene expression // J. Virol. 2005. Vol. 79(16). P. 10339-10347.
41. Джумиго П. А., Малиновская В. В., Денисов Л. А. Включение реаферона в курс терапии больных простым рецидивирующим герпесом: C6. научных трудов. М., 1989. C. 165-168.
42. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: ООО «Издательство фолиант», 2008. 552 с.
43. Kim S. Y., Solomon D. H. Tumor necrosis factor blockade and the risk of viral infection // Nat Rev Rheumatol. 2010. Vol. 6(3). P. 165-74.
44. Pelton B. K., Duncan I. B., Denman A. M. Herpes simplex virus depresses antibody production by affecting T-cell function // Nature. 1980. Vol. 13, N284(5752). P. 176-177.
45. Welsh E. F. The anti IL-2 mAb had no ef- fect on NK activity in uninfected mice. Not clear Bukowski JF and Welsh RM: The role of natural killer cells and interferon in resistance to herpes simplex virus type // I. J. Immunol. 1986. P. 136-3481.
46. Баринский И. Ф. Герпетическая инфекция как вторичный иммунодефицит и пути его коррекции. Серия «Иммунология». М.: ВИНИТИ, 1988. Т. 22. C. 122-146.
47. Miller R. L., Tomai M. A., Harrison C. J., Bernstein D. I. Immunomodulation as a treatment strategy for Genital herpes: review of the evidence // International immunopharmacology.
2002. Vol. 2, N4. P. 443-51.
48. Inoue Y. Immunological aspects of herpetic stromal keratitis // Semin Ophthalmol. 2008. Vol. 23, N4. P. 221-227.
49. Арова А. А., Петров А. В. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств // Лекарственный вестник. 2006. №5. С. 15-19.
50. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: «Гэотар-Медиа», 2006. 312 с.
51. Dianzani C., Colangelo D., Tonso E. In vivo antiviral effects of pidotimod// Arzneimit-telfoschung. 1994. Vol. 44, N 12А. P. 1431-1433.
52. Грикорян С. С., Ершов Ф. И. Система интерферонов в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. 239 с.
53. Киселев О. И., Ершов Ф.И., Деева Э. Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. М.: Изд-во «Димитрейд График Групп», 2007. 348 с.
54. Баринский И. Ф., Алимбарова Л. М. Препараты для лечения герпетической инфекции // Российские аптеки. 2006. Т. 1. С. З4-З9.
55. Ершов Ф. И., Кисилев О. И. Интерфероны и их индукторы. М.: «Гэотар-Медиа», 2005. З56 с.
56. Хахалин Л. H., Соловьева Е. В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия. 1998. Т. 7, №1. С. 72-76.
57. Хаитов П. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение // CONSILIUM-PROVISORUM. 2004. Т. З, №4. С. 1-5.
58. Марченко Л. А., Лушкова И. П., Шуршалина А. В. Клиническая эффективность препарата гепон при лечении больных рецидивирующим генитальным герпесом // Фарматека. 2005. №2(98). С. 72-76.
59. Буданов П. В. Проблемы терапии рецидивирующего генитального герпеса // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. З, № 4. C. 94-98.
Статья поступила в редакцию 20 октября 2010 г.
