Применение пимобендана (Ветмедин®) в клинической практике при эндокардиозе митрального клапана Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

КАРДИОЛОГИЯ

ПРИМЕНЕНИЕ ПИМОБЕНДАНА (ВЕТМЕДИН®) В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ ЭНДОКАРДИОЗЕ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА

м. в. назарова,

ветеринарный врач-кардиолог, Ветеринарный центр малоинвазивной хирургии и диагностики «Комондор», Москва [email protected]

yflK 619:616.12

m.v. nazarova,

DVM, Veterinary Center of Minimal Invasive Surgery and Diagnostics «Komondor», Moscow

[email protected]

ключевые слова / key words:

эндокардиоз митрального клапана, I MMVD, застойная сердечная недостаточность, пимобендан | CHF, pimobendan

аннотация

Эндокардиоз митрального клапана - одно из самых распространенных приобретенных заболеваний сердца у собак, а соответственно, и сердечная недостаточность вследствие этой патологии - наиболее частая причина обращения к кардиологу. Вопросам лечения данной патологии уделяется огромное количество времени специалистами по всему миру, в частности, проблеме лечения (медикаментозного и хирургического). Целью данной статьи было провести обзор наиболее значимых исследований, посвященных эффективности терапии эндокардиоза с использованием пимобендана (Ветмедин®).

summary

Summary. Myxomatous Mitral Valve Disease ( MMVD) - one of the most common acquired cardiac disease in a dog, and congestive heart failure (CHF) due to this pathology is the most common reason why an owner of the dog visits a cardiologist. Enormous amount of time is spending by the best specialists to find the optimal recommendations for therapy of this condition (both medicamentous and surgical). The aim of this article is to observe the main investigations that had been done to determinate the efficacy of therapy with pimobendan (Vetmedin®).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

В настоящее время эндокардиоз митрального клапана является самой распространенной нозологической формой среди заболеваний сердца мелких пород собак, встречаемой в клинической практике кардиолога.

С января по август 2016 года нами был проведен ретроспективный анализ всех пациентов, прошедших в центре «Комондор» эхокардиографическое исследование.

Были получены следующие данные.

1. Из общего числа всех пород собак всех возрастов (п=309) встречаемость эндокардиоза митрального клапана составила 31%.

2. Заболевание преобладает в группе мелких пород собак (до 5 кг) старше 6 лет и составляет 21% (65/309) из общего числа собак и 87,8% (65/74) из числа собак в группе.

Эндокардиоз митрального клапана - дегенеративное заболевание створок и хорд митрального клапана, которое приводит к деформации и развитию недостаточности клапана [1].

Изменения клапана могут развиваться с различной скоростью. Степень недостаточности клапана обычно прогрессирует постепенно, приводя сначала к объемной перегрузке левых отделов сердца, а затем, в связи с повышением давления наполнения левого желудочка, и к симптомам левосторонней сердечной недостаточности (одышка, кашель, отек легких).

Традиционно, пациенты обращаются к кардиологу уже на стадии, когда появились симптомы застойной сердечной недостаточности. Терапия на этой стадии обычно включает в себя назначение ингибиторов АПФ, диуретика (или нескольких диуретиков) и пимобендана.

ТАБЛИЦА 1. Стадии эндокардиоза митрального клапана по классификации ACVIM и согласованные рекомендации по терапии (ACVIM consensus)

А

пациенты в группе риска по развитию эндокардиоза (например, кавалер кинг чарльз спаниели)

В

стадия, бессимптомная:

В1- болезнь без ремоделирования (терапии не требуется) В2- болезнь с ремоделированием

пациенты с клиническими симптомами

рефрактерные к терапии пациенты

Терапии не требуется

Нет консенсуса по терапии* -иногда специалисты используют ИАПФ,

В-блокаторы, Амлодипин, диету

Острая стадия (стационар) -

фуросемид, пимобендан, кислород, ИПС нитраты -консенсус +

ИАПФ, нитроглицерин -консенсус -

Хроническая стадия (терапия дома) - фуросемид, пимобендан, ИАПФ -консенсус +

Спиронолактон, дигоксин -консенсус -

К терапии, согласованной на стадии С, -дополнительно: увеличение дозы фуросемида - консенсус +

Нет консенсуса: гипотиазид, увеличение пимобендана,

силденафил, смена фуросемида на торасемид, спиронолактон 1-2 мг каждые 12-24 часа

Примечания*

1. По результатам исследования EPIC study планируется пересмотр классификации и согласованных рекомендаций по терапии эндокардиоза митрального клапана.

2. Консенсус - рекомендация, согласованная большинством специалистов.

С

D

СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СОГЛАСОВАННЫЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ТЕРАПИИ

В таблице приведена классификация Американского Колледжа Ветеринарной Интернальной Медицины (ACVIM) с согласованными рекомендациями по лечению пациентов на каждой из стадий.

Пимобендан. Механизмы действия

Пимобендан (pimobendan) - сенситизатор кальция и селективный ингибитор фосфодиэстеразы-3, препарат, относящийся к группе инодилятаторов, то есть сочетающий в себе 2 эффекта - положительный инотропный и сосудорасширяющий. Инотропный эффект достигается вследствие того, что препарат увеличивает чувствительность миокарда к ионам кальция, без повышения потребности миокарда в кислороде; а сосудорасширяющий - включает дилатацию артерий и вен, что приводит к снижению и преднагрузки, и постнагрузки на миокард.

Обзор исследований, посвященных применению

ПИМОБЕНДАНА (ВЕТМЕДИн®)

Изучению клинической эффективности пимобендана и сравнению его с беназеприлом на стадиях эндокардиоза, сопровождающихся клиническими симптомами левосторонней застойной сердечной недостаточности (стадия С ACVIM consensus), были посвящены такие исследования, как PITCH, VetSCOPE, OUEST Study.

Стоит сразу отметить, что все исследования проводились исключительно с препаратом Ветмедин® (Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH).

PITCH

Исследование PITCH: «Клиническая эффективность пимобендана (Ветмедин®) в сравнении с беназеприлом у собак с застойной сердечной недостаточностью», C.Lombard et al., 2000, было опубликовано в материалах конгресса BSAVA 2000.

Это было многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, которое проводилось на группе из 105 собак, все были на поздних стадиях сердечной недостаточности (70% - класс 3 и 30% - класс 4 по Нью-Йоркской классификации), и длительность его составила 28 дней. Пациенты были разделены на 3 группы: первая группа получала терапию Ветмедином®, вторая - беназеприлом, третья - комбинацию двух лекарств. Дополнительно в каждой из групп пациенты получали фуросемид - при необходимости.

Результаты были следующими: в группе, получавшей Ветмедин®, достоверно снижалась выраженность клинических симптомов, что улучшало качество жизни животных.

Не было выявлено значительно лучших результатов при сравнении группы, получавшей Ветмедин® в монотерапии, с группой, получавшей комбинацию Вет-медин® и беназеприл.

КАРДИОЛОГИЯ

VetPharma №4 | АВГУСТ - СЕНТЯБРЬ 2016

VetSCOPE

Результаты исследования VetSCOPE были опубликованы в журнале Journal of the American Animal Hospital Association, в 2006 г. [2].

Исследование включало 76 собак с эндокардиозом на стадии с клиническими симптомами.

Первую группу составляли собаки, получавшие пимо-бендан (n=41), вторую - беназеприл (n=35), обе группы получали препарат в комбинации с фуросемидом.

Оценку эффективности терапии (расчет индекса сердечной недостаточности) проводили на 56-й день терапии. Также оценивали медиану* продолжительности жизни в обеих группах.

В первой группе индекс сердечной недостаточности** снизился более выражено (по сравнению со второй группой). Медиана продолжительности жизни в первой группе составила 415 дней против 128 дней во второй.

OUEST Study

Результаты исследования OUEST Study были опубликованы в 2008 г. в журнале Journal of Veterinary Internal Medicine [3].

Это было проспективное, рандомизированное, слепое исследование, в котором участвовали 260 собак, с застойной сердечной недостаточностью вследствие эндокардиоза митрального клапана.

8 собак в процессе исследования были исключены из анализа.

Животные были разделены на две группы, первая (n=124) получала пимобендан (в дозе 0,4 - 0,6 мг/кг/ день) в комбинации с дополнительной терапией*, вторая группа (n=128) - беназеприл (в дозе 0,25-1 мг/кг/ день) в комбинации с дополнительной терапией.

Дополнительная терапия у всех пациентов включала фуросемид (3-6,7 мг/кг сутки).

Дигоксин получали 13% собак первой группы и 21% собак второй группы.

Верошпирон - 17% собак первой и 19% собак второй группы.

За конечную точку было принято наступление одного из следующих событий: сердечная смерть, эвтаназия вследствие ХСН, неэффективность терапии. В ходе исследования 190 собак достигли конечной точки.

Исследование выявило, что средняя медиана продолжительности жизни составила 188 дней (267 дней -в первой группе против 140 дней во второй).

Также были выявлены следующие положительные предикторы выживаемости: изначально более низкая ЧСС, более низкий индекс сердечной недостаточности и принадлежность к породе кавалер кинг чарльз спаниель.

Одними из негативных предикторов явились: больший вертебральный индекс (индекс Бюкенена), более значительное увеличение соотношения левого предсердия к аорте, большие входящие конечно-диастоли-ческий и конечно-систолический размеры левого желудочка.

EPIC Study

В этом году, на конференции Американского Колледжа Ветеринарной Интернальной Медицины ACVIM Forum 2016, были оглашены результаты исследования EPIC Study (Evaluation of Pimobendan in Cardiomegaly).

Целью данного исследования было выявить потенциальный эффект от лечения пимобенданом при назначении его на доклинической стадии эндокардиоза митрального клапана.

Это было проспективное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, международное, мультицентровое клиническое исследование. Всего в исследовании участвовало 36 центров, расположенных в Австралии, Канаде, Франции, Германии, Италии, Японии, Голландии, Испании, Швеции, Великобритании и США.

В исследовании участвовали 360 собак в возрасте от 6 лет и старше, весом от 4,1 кг до 15 кг, на стадии В2 по классификации ACVIM*. Животные были разделены на 2 группы по 180 в каждой. Пациенты 1-й группы получали пимобендан в дозе 0,49 мг/кг/день (разделенный на 2 приема), пациенты 2-й группы получали плацебо.

В группу пациентов не включали собак с выраженными системными заболеваниями, клинически значимыми аритмиями и легочной гипертензией (с градиентом правое предсердие-правый желудочек более 65 мм рт. ст.), а также если они проходили предварительную терапию препаратами , оказывающими действие на сердечно-сосудистую систему (ИАПФ, фуросемид и другие).

Исследование было начато в июне 2010 г. и завершено 1 марта 2015 г.

Анализ выявил выраженный положительный эффект от назначения пимобендана - в продлении периода от начала терапии до наступления «конечной точки» - за которую было принято наступление одного из следующих событий: левосторонней застойной сердечной не-

Примечания

* медиана продолжительности жизни - время, в течение которого остается в живых половина участников исследования.

** индекс сердечной недостаточности - включает в себя оценку следующих параметров: переносимость физических нагрузок, общее состояние и сознание, аппетит, одышка, кашель, ночное ухудшение дыхания, отек легких; с определением для каждого из них своего уровня с градацией от 1 до 4.

Приложение. Расчет индекса нормализованного КДР (или индекса Корнелл):

Наличие эксцентрической гипертрофии левого желудочка подтверждается при значении индекса Корнелл более чем 1,7. Расчет проводится по следующей формуле:

LVIDDN = LVIDd M-mode, cm/weigh, kg

где:

LVIDDN -

индекс Корнелл, или нормализованный конечно-диастоли-ческий размер левого желудочка (в норме равен не более 1,7).

LVIDd -

конечно-диастолический размер левого желудочка, в см (КДР, рассчитывается из короткой парастернальной проекции в М-режиме) - см. Эхо-рис. 1.

Weight -

вес, в килограммах, в степени 0,294.

0,294

1

i IV Sd 0.6 cm

IV Ss 1.0 cm

LVIDd 2.9 cm

LVIDs 1.6 cm

LVPWd 0.6 cm

LVPWs 0.9 cm

EDV(Teich) 32 mi

ESV( Teich 8 ml

EF(Teich) 76%

SV(Teich} 24 ml

%FS 43%

2v V

i «Г ?

Nfc— '

iщгт ^ , ^

" — 2

И

Эхо-рис. 1 - М-режим, правая короткая парастернальная проекция, расчет КДР, КСР и фракции сократимости

достаточности или смерти с большей долей вероятности по кардиогенной причине.

Результаты окончательного анализа пока не опубликованы, но были наглядно продемонстрированы во время лекции, посвященной итогам исследования EPIC, в рамках конференции ACVIM Forum в Денвере, Колорадо. Суть результатов исследования заключалась в том, что наступление такой конечной точки, как развитие застойной сердечной недостаточности, у пациентов, получавших пимобендан, наступало в среднем на 15 месяцев позже, чем у пациентов, которые его не получали.

Нам известно, что пимобендан за счет влияния на миокард (снижение преднагрузки, постанагрузки, положительное инотропное действие) способен приводить к уменьшению размера левого желудочка и снижению диастолического давления в нем, что может отложить начало развития застойной сердечной недостаточности. Эта гипотеза была подтверждена исследованием EPIC [4].

Выводы

Таким образом, назначение пимобендана пациенту с эндокардиозом митрального клапана показано в следующих случаях.

1. На стадии В2 по классификации АШМ (эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, без симптомов) - с целью замедлить переход пациента из бессимптомной стадии в стадию с симптомами застойной сердечной недостаточности.

2. На стадиях С и D по классификации АШМ - в составе комплексной терапии застойной сердечной недостаточности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Wendy A. Ware, Cardiovascular Disease in Small Animal Medicine. Third impression, with revisions, 2001.

2. Lombard et al. Clinical Efficacy of Pimobendan Versus Benazepril for the Treatment of Acquired Atrioventricular Valvular Disease in Dogs. Journal of the American Animal Hospital Association, 2006.

3. Effect of Pimobendan or Benazepril Hydrochloride on Survival Times in Dogs with Congestive Heart Failure Caused by Naturally Occurring Myxomatous Mitral Valve Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2008.

4. Материалы лекций конференции ACVIM Forum 2016.