ПРИМЕНЕНИЕ ОЛАПАРИБА В ТЕРАПИИ HER2-НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МУТАЦИЯМИ В ГЕНАХ BRCA Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПРИМЕНЕНИЕ ОЛАПАРИБА В ТЕРАПИИ НЕК2-НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МУТАЦИЯМИ В ГЕНАХ БЯСА

И.С. Ермак1, студент А.А. Чуешкова1, студент Н.Е. Мясников1, студент

Научные руководители: Е.В. Елисеева1, д-р мед. наук, профессор

Е.С. Манеева1, д-р мед. наук, доцент

Д.Б. Окунь2, канд. мед наук, научный сотрудник

Тихоокеанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

^Дальневосточное отделение Российской академии наук (Россия, г. Владивосток)

DOI:10.24412/2500-1000-2024-3-3-101-105

Аннотация. На сегодняшний день заболеваемость и смертность от рака молочной железы находится на стабильно высоком уровне как в Российской Федерации, так и в других странах. В связи с вариативностью экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, эпидермального фактора роста человека 2 (HER-2) опухолевыми клетками молочной железы, фармакотерапевтическая тактика лечения будет различна. Для увеличения выживаемости пациентов и снижения прогрессирования опухоли используются разные подходы лечения в зависимости от фенотипа опухоли. В частности, для фармакотерапии рака молочной железы с HER2-отрицательным статусом, ассоциированным с мутациями в генах BRCA, используются препараты ингибиторы РАКР (поли(АДФ-рибоза)-полимераз). Один из представителей этой группы - олапариб, оказывает воздействие на клетки с дефектами в генах ВКСА1/2, приводя к накоплению ошибок репликации и гибели опухолевых клеток.

В данной статье предлагается обзор проведенных доказательных клинических исследований использования препарата Олапариб в терапии рака молочной железы с НЕК2-негативным статусом и ассоциированным с мутациями в генах ВКСА1 и ВКСА2. Ключевые слова: рак молочной железы, BRCA, HER-2, ингибиторы PARP, олапариб.

Рак молочной железы (РМЖ) - злокачественное новообразование, происходящее из клеток эпителия молочной железы. РМЖ является наиболее часто встречаемым злокачественным заболеванием у женщин в Российской Федерации [3].

Данное заболевание может быть классифицировано на несколько молекулярно-биологических подтипов в соответствии с экспрессией рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 (НЕЯ2): люминальный А (РЭ+, РП+, НЕЯ2-); люминальный В НЕЯ2-отрицательный (РЭ+, РП- или низкие, НЕЯ2-); люминальный В НЕЯ2-положительный (РЭ+, РП- или +, НЕЯ2+); НЕЯ2 положительный/не люминальный (НЕЯ2+, РЭ-, РП-); тройной негативный

(РЭ-, РП-, НЕЯ2-). Современные методы лечения РМЖ связаны с воздействием препаратов на данные рецепторы и определяются в соответствии с наличием или отсутствием их [3].

Рецепторы к НЕЯ2 имеют большую клиническую значимость и играют важную роль в определении тактики лечения пациентов. НЕЯ2 является рецептором эпидермального фактора роста с активностью тирозинкиназы. В нормальных тканях он отвечает за передачу сигналов, регулирующих деление клеток. Сверхэкспрессия НЕЯ2 является плохим прогностическим фактором и связан с высокой частотой рецидивов и смертности. Если опухоль имеет НБЯ2-положительный статус, то пациенту назначается анти-НЕЯ2 таргетная терапия (трастузумаб, лапатиниб

и пертузумаб). При наличии же HER2-негативного статуса такое лечение не назначается, поскольку является неэффективным [5].

Важное значение имеет наличие в опухолевых клетках молочной железы мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 (gBRCAm). Данные гены отвечают за репарацию дву-нитевых разрывов ДНК путём гомологичной рекомбинации. Наличие мутации в этих генах способствует блокированию восстановления повреждений в структуре ДНК. Таким образом, гомологичная рекомбинация не обеспечивает восстановление разрывов генетического материала, и репарация происходит другими способами, что приводит к усилению геномной неустойчивости и прогрессированию опухолевой трансформации клеток. Мутации генов BRCA1/2 определяют более злокачественное течение опухолевого процесса [4].

Олапариб является ингибитором ферментов PARP - поли(АДФ-рибоза)-полимераз. Данные ферменты необходимы для осуществления репарации одноните-вых разрывов в цепи ДНК. Механизм действия олапариба заключается в связывании с активным участком PARP: препарат предотвращает отсоединение их от ДНК, и таким образом блокирует репарацию генетического материала. Так, в делящихся опухолевых клетках действие олапариба приводит к прекращению образования ре-пликационной вилки и возникновению двунитевых разрывов ДНК, в итоге вызывая накопление большого количества ошибок репликации и гибель опухолевых клеток [1].

Таким образом, клетки с дефектными продуктами генов BRCA1/2, не способны обеспечивать восстановление двунитевых разрывов ДНК. В таких клетках запасным и наиболее безопасным путём репарации структуры ДНК является восстановление одноцепочечного разрыва с помощью PARP [2]. Так, клетки с мутациями BRCA1/2 являются чувствительными к действию ингибиторов PARP за счёт потери способности к восстановлению структуры генетического материала [4].

Цель исследования. Анализ эффективности олапариба в терапии HER2-негативного рака молочной железы у пациентов с мутациями генов BRCA, поиск клинических исследований по данной теме, заполнение электронной базы данных IACPaaS.

Материалы и методы. Поиск доказательной информации и клинических исследований произведён с использованием электронных ресурсов: Государственный реестр лекарственных средств, Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации, PubMed, Cyberleninka, Elibrary, Google Scholar, Cochrane library, Scopus с последующим внесением результатов поиска в сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств» Института автоматики и процессов управления Дальневосточного отделения Российской академии наук (ДВО РАН).

Результаты и обсуждения. Нами было найдено крупное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы OlympiA, проведенное с 2014 по 2019 год. В исследовании приняли участие 1836 пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях, отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) и мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) для приема перорального олапариба в количестве 300 мг или плацебо после адъювантноой, неоадъювантной химиотерапии, хирургического вмешательства и лучевой терапии (по показаниям). Терапия олапарибом проводилась после завершения стандартной адъювантной или неоадъювантной химиотерапии и местной терапии. Первичная конечная точка клинического исследования - выживаемость без признаков инвазивного заболевания и метастазирования опухоли. Первый предварительно уточненный промежуточный анализ показал статистически значимое улучшение выживаемости без признаков инвазивного заболевания и отдаленной безрецидивной выживаемости [7].

Трехлетняя выживаемость без признаков заболевания составила 85,9% у пациентов, получавших олапариб, и 77,1% у пациентов, принимавших плацебо (разница в 8,8 процентных пунктов). Трехлетняя отдаленная безрецидивная выживаемость составила 87,5% для группы с олапарибом и 80,4% для группы с плацебо (разница в 7,1 процентного пункта). Применение ола-париба было ассоциировано с меньшим количеством смертей по сравнению с применением плацебо (59 против 86 случаев, соответственно). Общая выживаемость улучшилась в опытной группе, принимающей олапариб по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Смерть без предшествующей выживаемости без признаков инвазивного заболевания была отмечена у двух пациенток из опытной группы. В целом преимущество олапариба в выживаемости отмечалось независимо от мутаций BRCA1 или BRCA2 [7].

Нами также было проанализировано исследование «Клиническая эффективность монотерапии олапарибом HER2-негативного метастатического рака молочной железы с герминальной BRCA-мутацией в реальных условиях: промежуточный анализ фазы IIIb LUCY». Оно включило 252 пациента. Средний возраст пациентов составил 45 лет (диапазон от 22 до 75 лет). В исследовании не принимали участие пациенты в возрасте менее 18 лет. Все пациенты в когорте имели гистологически или цитологически подтвержденный РМЖ с НЕЯ2-негативным статусом и наличием мутаций в генах BRCA1/2 [6].

Пациенты перорально принимали таблетки олапариба (две таблетки по 150 мг два раза в день) до тех пор, пока не были достигнуты прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. У пациентов, испытывающих токсичность, связанную с лечением олапарибом, допускались перерывы в приеме и снижение дозы. Первичная конечная точка исследования -выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя [6].

В ходе исследования были получены следующие результаты: через 6,8 месяцев

после того, как последний зарегистрированный пациент получил свою первую дозу олапариба было зарегистрировано 166 случаев ВБП (65,9%). 86 (34,1%) пациентов прекратили участие в исследовании. Медиана ВБП, оцененная исследователем, составила 8,11 месяцев (95% ДИ, 6.938.67). Частота клинического ответа составила 48,6%. Время до первой последующей терапии составило 9,7 месяцев [6].

Препарат вызвал ряд побочных эффектов: наиболее частыми из них стали тошнота, анемия, астения, рвота и повышенная утомляемость (>20% пациентов). Побочных эффектов, приведших к смерти не зарегистрировано. Таким образом, олапариб доказал свою эффективность в монотерапии мРМЖ у пациентов с gBRCAm и ИБЕ^-негативным статусом [6].

Помимо этого, нами был анализирован клинический случай адъювантной фармакотерапии олапарибом девушки с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с мутацией в гене BRCA-2. (Лубенникова, 2021). Терапия олапарибом осуществлялась в дозе 300 мг (таблетки) 2 раза в сутки внутрь, при этом была продолжена фармакотерапия бифосфонатами, которые применялись у пациентки ранее. Эффективность терапии подтвердили результаты контрольного обследования в феврале 2021 года. Компьютерная томография показала исчезновение очагов в легких, уменьшение размеров лимфатических узлов средостения, значительное уменьшение размеров очагов в печени (включая наибольший очаг, который уменьшился с 5,0 до 2,0 см). В костях отмечалось увеличение интенсивности и размеров пластического компонента. Внутрикожные очаги на грудной стенке также перестали быть видимыми при осмотре [4].

Выводы.

На данный момент можно сделать вывод о том, что олапариб является эффективным современным средством для фармакотерапии HER2-негативного рака молочной железы, ассоциированным с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.

Библиографический список

1. Государственный реестр лекарственных средств. Олапариб. 2023 // Министерство здравоохранения Российской Федерации: официальный сайт. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://grls.rosmmzdrav.m/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e1fa5997-ff45-4be8-85f6-99592a573bf3 (дата обращения: 29.01.2024).

2. Камышов С. В., Тилляшайхов М. Н., Агостинис П. Обзор достижений и перспектив ингибиторов parp // Colloquium-journal. - Голопристанський мюькрайонний центр зайня-тосп. - 2020. - № 1 (53). - С. 69-79.

3. Клинические рекомендации. Рак молочной железы. 2021 // Министерство здравоохранения Российской Федерации: официальный сайт. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/379_4 (дата обращения: 29.01.2024).

4. Лубенникова Е.В., Жукова Л.Г., Гордеева О.О., Дробот Н.Ц., Кузнецов А.В., Гань-шина И.П. Олапариб-современный подход к лечению BRCA-ассоциированного HER2-негативного метастатического рака молочной железы. Клинический опыт // Фарматека. -2021. - Т. 28. - № 7. - С. 146-152.

5. Ahn S., Woo J.W., Lee K., Park S.Y. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation // Journal of pathology and translational medicine. -2020. - Т. 54. - № 1. - С. 34-44.

6. Gelmon K.A., Fasching P.A., Couch F.J., Balmana J., Delaloge S., Labidi-Galy I., Young T. Clinical effectiveness of olaparib monotherapy in germline BRCA-mutated, HER2-negative metastatic breast cancer in a real-world setting: phase Illb LUCY interim analysis // European Journal of Cancer. - 2021. - Т. 152. - С. 68-77.

7. Geyer Jr C.E., Garber J.E., Gelber R.D., Yothers G., Taboada M., Ross L., Papadimitri-ou K. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer // Annals of oncology. - 2022. - Т. 33. - № 12. - С. 1250-1268.

THE USE OF OLAPARIB IN THE TREATMENT OF HER2-NEGATIVE BREAST CANCER WITH MUTATIONS IN BRCA GENES

I.S. Ermak1, Student A.A. Chueshkova1, Student N.E. Myasnikov1, Student

Supervisors: E.V. Eliseeva1, Doctor of Medical Sciences, Professor E.S. Maneeva1, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor D.B. Okun2, Candidate of Medical Sciences, Researcher

1Pacific State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation 2The Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences (Russia, Vladivostok)

Abstract. To date, the incidence and mortality from breast cancer is at a consistently high level both in the Russian Federation and in other countries. Due to the variability in the expression of estrogen receptors, progesterone, human epidermal growth factor 2 (HER-2) by breast tumor cells, pharmacotherapeutic treatment tactics will be different. To increase patient survival and reduce tumor progression, different treatment approaches are used depending on the tumor phenotype. In particular, PARP (poly(ADP-ribose) inhibitors are used for pharmacotherapy of breast cancer with HER2-negative status associated with mutations in BRCA genes-polymerase). One of the representatives of this group, olaparib, affects cells with defects in the BRCA1/2 genes, leading to the accumulation of replication errors and the death of tumor cells. This article provides an overview of the evidence-based clinical studies of the use of Olaparib in the treatment of breast cancer with HER2-negative status and associated with mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes.

Keywords: breast cancer, BRCA, HER-2, PARP inhibitors, olaparib.