CC BY
28
4 '2 0 2 0
Том 16 / Vol. 16
Особенности клинического течения и лечения наследственных форм рака молочной железы
и рака яичников
В.В. Семиглазов1, 2, А.Э. Протасова3, Г.К. Каликеев1
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8; 2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 3ФБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия, 199034 Санкт-Петербург,
Университетская набережная, 7—9
Контакты: Владислав Владимирович Семиглазов [email protected]
о
о £ £
<о
о S S
iz
В статье освещены проблемы современного хирургического и системного лечения больных с наследственными (в том числе ассоциированными с мутациями генов BRCA1/2) формами рака молочной железы и яичника. Рассмотрены вопросы, касающиеся особенностей клинического течения первично-множественных опухолей, а также их чувствительности к цитостатической и таргетной терапии.
Ключевые слова: рак молочной железы, рак яичника, первично-множественные опухоли, ВЯСА1, BRCA2, СНЕК2, РАЯР-ингибиторы
Для цитирования: Семиглазов В.В., Протасова А.Э., Каликеев Г.К. Особенности клинического течения и лечения наследственных форм рака молочной железы и рака яичников. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(4):54—65.
DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-4-54-65
Hereditary breast cancer and ovarian cancer: clinical course and treatment
V.V. Semiglazov1,2, A.E. Protasova3, G.K. Kalikeev1 1I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia; 2N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia; 3Saint-Petersburg State University; 7—9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint-Petersburg 199034, Russia
This article analyzes current problems associated with surgical and systemic treatment for hereditary breast and ovarian cancers (including those associated with BRCA1/2 gene mutations). We discuss the issues related to clinical course of multiple primary tumors and their sensitivity to cytostatic and targeted therapy.
Key words: breast cancer, ovarian cancer, multiple primary tumors, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PARP inhibitors
For citation: Semiglazov V.V., Protasova A.E., Kalikeev G.K. Hereditary breast cancer and ovarian cancer: clinical course and treatment. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2020;16(4):54—65. (In Russ.).
Введение и рак яичника (РЯ)) — 18,2 %. РЯ в структуре онко-
В структуре онкологической заболеваемости жен- гинекологической заболеваемости находится на 3-м ме-
ского населения опухоли органов репродуктивной си- сте, уступая раку эндометрия и раку шейки матки,
стемы, в том числе молочной железы, по-прежнему однако по показателям смертности РЯ лидирует. Еже-
занимают 1-е место во многих странах мира. В Россий- годно в мире регистрируются свыше 1 млн случаев
ской Федерации заболеваемость раком молочной же- РМЖ и 165 тыс. новых случаев злокачественных но-
лезы (РМЖ) составляет 20,9 % от всех случаев злока- вообразований яичника и 101 тыс. смертей от них,
чественных опухолей у женщин [1]. Удельный вес в России — 14,0 и 7,6 тыс. соответственно [1]. В послед-
основных злокачественных опухолей женской половой ние годы отмечена тенденция к снижению показателей
сферы (инвазивный рак шейки матки, рак эндометрия смертности в РФ при РМЖ, в то время как при РЯ
BY 4.0
летальность остается высокой и занимает 1-е место среди всех злокачественных опухолей женской половой сферы.
В ряде стран Западной Европы, Северной Америки, а в последние годы и в Российской Федерации достигнуты существенные успехи в ранней диагностике и эффективном лечении РМЖ, обеспечивающие снижение смертности от этого заболевания [1]. Углубленное изучение биологических особенностей РМЖ, в том числе открытие значения клеточных факторов роста и мутаций генов в канцерогенезе, позволило найти точки приложения для системного воздействия на опухоль и объяснить связь РМЖ с другими онкологическими и неонкологическими заболеваниями. В частности, доказано, что мутации генов BRCA1, BRCA2, CHEK2 являются предикторами повышенного риска развития целого ряда злокачественных опухолей, среди которых 1-е место занимают первично-множественные опухоли молочной железы и яичника. По данным метаанализа A. Valachis и соавт. [2], риск развития РМЖ в возрастной группе до 70 лет при мутации BRCA1 и BRCA2 составляет 57 % (41-66 %) и 49 % (40-57 %) соответственно, а риск развития РЯ - 40 % (35-46 %) и 18 % (13-23 %) соответственно. Кроме того, в патогенезе этих опухолей существенную роль играет повышенная активность гипоталамо-гипофизарной системы, которая приводит к росту уровня пролактина, кортизола и хронической относительной гиперэстрогенемии. Особое значение в возникновении опухолей органов репродуктивной системы, в том числе первично-множественных опухолей (РМЖ + РЯ), придают генотоксическому эффекту метаболитов эстрадиола, в том числе при нарушении их соотношения [3].
Таким образом, гормонально-метаболическая и молекулярно-генетическая взаимосвязь органов репродуктивной системы объясняет нередкое сочетание синхронных и/или метахронных опухолей молочной железы и органов половой сферы.
Роль геномных нарушений в генезе опухолей репродуктивной системы
Повышенный риск развития злокачественных опухолей может быть обусловлен мутацией генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла или регуляцию механизмов репарации ДНК. Наиболее известный наследственный раковый синдром включает синдром РМЖ и РЯ при мутации генов BRCA1/2. Кроме того, с повышенным риском развития РМЖ и других опухолей коррелируют мутации генов PALB2, ATM, CHEK2 и NBN, тогда как мутация таких генов, как BRIP1, RAD51C и RAD51D, ассоциирована с повышенным риском развития РЯ.
В клинической практике в подавляющем большинстве случаев встречаются спорадические формы РМЖ
и РЯ. Однако в 5-10 % случаев злокачественных опухолей молочной железы и до 24 % случаев РЯ подтверждается наследственная природа заболевания. При РМЖ наиболее вероятным патогенетическим фактором развития опухоли является мутация генов высокой пенетрантности BRCA1/2. Кроме того, клинически важное значение в патогенезе РМЖ, как указано выше, имеют гены CHEK2, PALB2 и ATM.
При РЯ мутация генов BRCA1/2 регистрируется в 10-15 % случаев, что составляет примерно 40 % от всех наследственных форм данного заболевания. Немаловажную роль в канцерогенезе играют и другие гены: BRIP1, RAD51C, RAD51D, ARID1A, PIK3A, PTEN, p53.
Кроме мутаций ключевых генов, задействованных в патогенезе РМЖ и РЯ, существуют и другие единые механизмы развития данных новообразований. Эпидемиологические и клинические исследования подтвердили роль эстрогенов в канцерогенезе как РМЖ, так и РЯ, хотя точный механизм их инициирующего влияния пока не совсем ясен. Посредством активации рецепторов эстрогенов (estrogen receptors, ER) реализуется повышение пролиферации клеток и торможение апоптоза в пределах ткани молочной железы, яичников и фаллопиевых труб. Эстрогены вызывают как геномные, так и негеномные эффекты за счет их взаимодействия с 1 из 2 рецепторов: ERa или ERp. Активация ERa ведет к усилению клеточной пролиферации, в то время как ERp обладают антипролиферативным эффектом [4, 5]. В молочной железе, яичниках и фаллопиевых трубах высокая экспрессия ERa и относительная потеря ERp является одним из звеньев канцерогенеза [6, 7]. В пределах клеточного ядра связь эстрогенов с ERa ведет к транскрипционной активации множества протоон-когенов, включая c-fos, c-myc, HER2/neu, а также ци-клинов, регулирующих клеточный цикл, и факторов роста. Вне зависимости от активации ER в процессе метаболизма эстрогенов происходит генерация свободных радикалов, которые выступают в качестве мутагенов, реализуя генотоксический эффект [4, 6].
Патоморфологические особенности наследственных опухолей репродуктивной системы
При мутации BRCA1 наиболее часто (70 %) встречается неспецифицированный базальноподобный РМЖ высокой степени злокачественности, который в 80 % случаев является трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ). Кроме того, нередко данная мутация сопровождает метапластическую карциному. Несколько иные биологические параметры характерны для BRCA2-ассоциированного РМЖ. Эта группа по своим характеристикам стоит ближе к спорадическому раку и отличается высокой частотой люминальных форм с преобладанием люминального А подтипа. При мутации BRCA2 ТНРМЖ встречается лишь в 13-16 % случаев, а примерно в 77 % регистрируется экспрессия ER.
о
о £ £
<о
0 2 0
Том 16 / Vol. 16
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
Лобулярный рак очень часто сопровождается мутацией BRCA2 и также нередко экспрессирует ER.
Эпителиальные опухоли яичников занимают 90 % от всех первичных злокачественных овариальных опухолей. Выделяют 2 типа РЯ. Первый тип включает опухоли низкой степени злокачественности, которые преимущественно имеют индолентное течение и характеризуются наличием мутации ряда генов (KRAS, BRAF, РТЕ.N Р1К3СА, СШ№1, ARID1A, PPP2R1A). При 2-м типе чаще выявляют мутации генов р53 и BRCA1/2. Для 2-го типа РЯ характерно агрессивное клиническое течение, превалируют эпителиальные опухоли (прежде всего серозные карциномы) высокой степени злокачественности, в том числе недифференцированные формы.
Влияние мутации ВВСА1Л на прогноз
Серия исследований показала, что наследственный характер возникновения первично-множественных опухолей молочной железы и яичников отражается на клиническом течении заболевания, прогнозе и чувствительности к системному лечению.
При РМЖ получены противоречивые результаты. В основном указывается, что при BRCA1-ассоцииро-ванном РМЖ чаще встречается трижды негативный подтип опухоли, что ухудшает прогноз заболевания [8—10]. В меньшей степени на прогноз влияет мутация BRCA2, которая чаще сопровождает ER/PR-положи-тельные опухоли [11]. Однако в исследовании L. Сойт и соавт. [12] не выявлено негативного влияния носи-тельства мутации BRCA1 на отдаленные результаты лечения, а в работе L. Tryggvadottir и соавт. [13] зарегистрировано достоверное ухудшение прогноза при наличии мутации BRCA2. Тем не менее, по данным мета-анализа Q. Zhong и соавт. [14], при РМЖ с мутацией BRCA1 отмечено ухудшение прогноза, в то время как мутация BRCA2 не влияла на отдаленные результаты лечения. Кроме того, данные мутации не влияли на выживаемость без прогрессирования.
Противоречивость результатов исследований, по-видимому, связана с гетерогенностью материала, относительной редкостью мутаций BRCA1/2 и возможным влиянием на прогноз других невыявленных мутаций.
При РЯ мутация генов BRCA улучшает прогноз заболевания по сравнению с больными без мутации [15, 16]. Однако, по мнению ряда авторов, только мутация BRCA2 является прогностически благоприятным фактором [17]. Метаанализ, выполненный Q. Zhong и соавт., показал, что наличие мутации BRCA1 у пациентов, страдающих РЯ, ассоциировано с улучшением общей выживаемости по сравнению с больными без мутации. По данным 12 исследований, мутация BRCA2 также положительно влияла на общую выживаемость. Кроме того, мутации этих генов благоприятно влияли и на выживаемость без прогрессирования.
Авторами отмечены некоторые отличия в показателях выживаемости между исследованиями, однако они не достигли статистически значимых величин (р = 0,08).
Таким образом, мутации генов BRCA в основном определяют плохой прогноз при РМЖ и свидетельствуют об относительно хорошем прогнозе при РЯ.
Первично-множественные опухоли при мутации генов BRCA могут быть выявлены как синхронно, так и метахронно. В клинической практике преобладает метахронный вариант, причем манифестирующей опухолью в подавляющем числе случаев является РМЖ. В среднем, опухоль второй локализации диагностируется в течение 10 лет после выявления первой. Это говорит о необходимости тщательного прицельного наблюдения за такими пациентами и нередко ставит вопрос о целесообразности выполнения профилактических операций для предотвращения развития второй опухоли. Однако следует учитывать, что первая опухоль может полностью определять прогноз дальнейшего течения заболевания.
В этом контексте немаловажный вопрос, затронутый в ряде исследований, касается эффективности и целесообразности скрининга РМЖ у больных с BRCA-ассоциированным РЯ. Выявлено, что клиническое течение РЯ коррелирует с эффективностью скрининга РМЖ. При агрессивном течении РЯ плохой прогноз нивелирует эффект доклинического выявления РМЖ. Иными словами, для того чтобы оценить потенциальную эффективность скрининга РМЖ при РЯ, необходимо оценить риск рецидива после лечения данной патологии в первые 5 лет. Если риск высок, профилактика РМЖ будет иметь минимальный эффект, так как больные не доживают до развития опухоли второй локализации.
Во множестве исследований показано, что BRCA-ассоциированный РЯ имеет более благоприятное течение по сравнению со спорадической формой вне зависимости от возраста, стадии и степени злокачественности [18—21]. В частности, метаанализ, включающий данные более чем 3000 пациенток — носителей мутации BRCA1 /2, продемонстрировал более низкие показатели смертности по сравнению с группой больных без носительства данных мутаций [18]. Отчасти это может быть обусловлено чувствительностью данной категории больных к препаратам платины [22, 23]. Однако некоторые авторы считают, что эффективность такого лечения краткосрочная и влияет лишь на 2-летнюю выживаемость, но не на 10-летнюю [24, 25]. Тем не менее, по данным МХ. Кш!а и соавт. [26], в случае 2-летней ремиссии дальнейшая безрецидивная выживаемость составляет 80,5 %, а при 5-летней ремиссии — 97,7 %. Необходимо отметить, что наибольшее число рецидивов после лечения больных, страдающих РЯ, регистрируется в пределах 2 лет после лечения, а риск рецидива через 5 лет крайне низкий [26].
В серии исследований показано, что у больных с BRCA-ассоциированным РЯ вероятность дальнейшего выявления РМЖ в течение 10 лет составляет в среднем 10 % [27—29]. При этом риск развития РМЖ после РЯ у носителей мутации меньше, чем у носителей мутации без РЯ в анамнезе. В частности, в Датском исследовании (случай — контроль) при периоде наблюдения 6,6 года носители мутации с РЯ имели меньший риск развития первичного и контралатерального РМЖ, чем носители мутации без РЯ. У пациентов с BRCA-ассоциированным РЯ 2-, 5- и 10-летний риск РМЖ составил 3, 6 и 11 % соответственно. У носителей мутации с сочетанием в анамнезе РМЖ и РЯ риск развития контралатерального РМЖ составил 7 %, что также оказалось ниже, чем в группе больных — носителей мутации с РМЖ, но без предшествующего РЯ. Авторы полагают, что уменьшение риска развития РМЖ, скорее всего, обусловлено овариэктомией и использованием платиносодержащей терапии на этапе лечения РЯ, что могло элиминировать микроскопические фокусы РМЖ.
По данным Wi Zhang и соавт., показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости больных с BRCA-ассоциированным РЯ, после которого выявлен РМЖ, лучше, чем при наследственном РЯ без последующего РМЖ (81,7 и 67,4 % против 17,0 и 6,5 %). Благоприятными факторами прогноза в данном исследовании явились молодой возраст, ранняя стадия и несерозный тип опухоли. Низкие же показатели выживаемости во 2-й группе, связанные с быстрым прогрессированием заболевания, объясняют недостаток времени для манифестации второй опухоли [30]. Схожие результаты получены и в исследовании A. Gangi и соавт.: 10-летняя общая выживаемость в группе BRCA-ассоциированного РЯ с последующим РМЖ составила 50 %, в то время как в группе без РМЖ она не превысила 14 %. Необходимо отметить, что в 1-й группе преобладали ранние стадии РЯ, а во 2-й — в основном IIIC—IV стадии [31]. В этих исследованиях РМЖ выявлен либо при профилактической мастэкто-мии (ПМЭК), либо в ходе динамического наблюдения. В последнем пациентам предлагалась билатеральная мастэктомия.
В результате для пациентов — носителей мутации, не достигших ремиссии после лечения РЯ, скринин-говые и превентивные мероприятия в отношении РМЖ неэффективны. Для пациентов с ранней стадией, III стадией с благоприятными прогностическими характеристиками или с неблагоприятными характеристиками, но с ремиссией более 2 лет, скрининг на РМЖ может быть эффективен. Кроме того, пациентам с ремиссией после лечения РЯ более 5 лет может быть предложена профилактическая билатеральная мастэктомия.
Несколько иные данные получены в случае манифестации РМЖ. Обнаружено, что при первичном
ВЯСА-ассоциированном РМЖ последующее выявление РЯ достоверно сокращает медиану времени без прогрессирования по сравнению с больными РЯ без предшествующего РМЖ. Особенно существенные отличия получены в группе пациентов, подвергавшихся адъювантному системному лечению РМЖ. Медиана времени без прогрессирования в данных группах составила 1,5 года с РМЖ в анамнезе и 2 года без РМЖ, а скорректированная выживаемость — 5,0 и 5,3 года соответственно. Существенного влияния на показатели общей выживаемости регистрация второй опухоли не оказала [32]. Эти результаты подтверждают возможность улучшения прогноза заболевания с помощью профилактической овариэктомии.
Хирургическая профилактика и лечение больных
с ВЯШ/2-ассоциированными опухолями репродуктивной системы
Наличие мутации генов ВЯСА1/2 влияет на тактику как системного, так и локального лечения. Хорошо известно, что профилактические операции позволяют снизить риск развития опухолей репродуктивной системы. В частности, двусторонняя мастэктомия редуцирует риск развития РМЖ у носителей мутации ВЯСА1/2 более чем на 90 %. Овариэктомия также обладает профилактическим эффектом, хотя не все авторы согласны с этим мнением. S.M. Domchek и соавт. доказали, что профилактическая сальпингоовариэктомия уменьшает риск развития РМЖ и РЯ. Кроме того, данная процедура снижает и риск смерти от РМЖ, РЯ и ряда других ВЯСА-ассоциированных опухолей на 90, 95 и 76 % соответственно [33]. Метаанализ, выполненный Т^. Rebbeck и соавт. [34], подтвердил, что профилактическая сальпингоовариэктомия снижает риск развития ВЯСА-ассоциированного РМЖ. Однако В. Heemskerk-Gerritsen и соавт. [35] не выявили влияния профилактической сальпингоовариэктомии на риск развития РМЖ. Кроме того, не получено данных о влиянии данной процедуры на снижение риска развития билатерального РМЖ.
Хирургическое лечение #ЙСЛ-ассоциированного РМЖ. В настоящее время сохраняет свою актуальность проблема профилактических операций, а также их объема при выявленной опухоли. По данным В. Неетвкегк-Gerritsen и соавт. [36], ПМЭК контралатеральной молочной железы позволяет снизить частоту развития опухоли более чем на 90 %. В указанном исследовании частота развития контралатерального рака в группе ПМЭК равнялась 2 %, а группе наблюдения — 19 %. Смертность оказалась ниже в группе ПМЭК. Однако наибольшее преимущество от ПМЭК получили больные с опухолями, выявленными в возрасте до 40 лет, с 1—11 стадией злокачественности, с не ТНРМЖ и больные, не получавшие адъювантную химиотерапию. В исследовании 1.М. Н. Soenderstrup и соавт. [37]
о
о £ £
<о
Том 16 / Vol. 16
о
о £ £ re
о S S re
ПМЭК сопровождалась снижением риска смерти по сравнению с группой наблюдения, хотя на безрецидивную выживаемость профилактическая операция не повлияла. Работа M.K. Schmidt и соавт. [38] также подтвердила положительное влияние ПМЭК на общую выживаемость у больных с BRCAl-ассоциированным РМЖ моложе 50 лет. Однако в группе больных без мутации ПМЭК не улучшила показатели общей выживаемости. В похожем исследовании, представленном T. C. van Sprundel и соавт. [39], показано, что профилактическая операция уменьшает риск развития кон-тралатерального рака на 91 %. Показатели 5-летней общей выживаемости в данной работе после ПМЭК достигли 94 %, а в группе наблюдения — 77 % (p <0,03). Однако у больных, подвергшихся профилактической овариэктомии, показатели общей выживаемости оказались схожими [40].
Биопсия сигнального лимфатического узла при профилактической операции на контралатераль-ной железе в основном не рекомендуется, так как оккультный рак (чаще в виде DCIS) у больных с мутацией встречается в 3—6 % случаев [41—43].
Таким образом, несмотря на положительные результаты вышеуказанных исследований, пока остается неясным, влияет ли действительно профилактическая операция на показатели выживаемости, так как полученные данные касаются только избранной благоприятной группы больных.
Ряд исследований затрагивают вопросы возможности выполнения органосохраняющих операций больным с BRCA-ассоциированным РМЖ. По данным серии исследований [44—47], риск рецидива при 6-10-летнем периоде наблюдения при органосох-раняющем лечении варьирует от 20 до 40 %. Необходимо отметить, что при коротком периоде наблюдений (не более 10 лет) в некоторых работах не обнаружено влияния объема операции на частоту рецидивов.
В исследовании M.E. Robson и соавт. [44] частота рецидивов в основной (с мутацией) и контрольной (без мутации) группах после органосохраняющего лечения составила 12 и 8 % соответственно (р = 0,68). В исследовании L.J. Pierce и соавт. также не выявлено достоверных отличий в показателях безрецидивной выживаемости после органосохраняющего лечения (12 % против 9 %). Однако после исключения из анализа больных с овариэктомией частота рецидивов в группе с BRCA-ассоциированным РМЖ возросла [47]. Тем не менее достоверных отличий в показателях общей выживаемости в группах больных, подвергавшихся ор-ганосохраняющим операциям (92,1 %), в сравнении с мастэктомией (91,8 %) не выявлено [48]. Кроме того, как отмечают авторы, в 70 % случаев, скорее всего, выявлялась вторая опухоль, а не истинный рецидив. В работе M.P. Nilsson и соавт. [49], несмотря на нарастание риска рецидива после органосохраняющей операции
по сравнению с мастэктомиеи, существенных отличии в показателях смертности, отдаленного метастазиро-вания и общеИ выживаемости между группами не зарегистрировано.
Метаанализ 10 исследовании, проведенный
A. Valachis [2], показал, что при наблюдении менее 7 лет не обнаружено значимой разницы в частоте рецидивов в группах с мутацией (11,7 %) и без мутации BRCA (8,9 %), однако при увеличении периода наблюдения нарастала частота рецидивов в группе с мутацией (23,7 % против 15,9 %; р = 0,003). В исследовании
B.G. Haffty и соавт. [50] при 12-летнем сроке наблюдения частота рецидивов в группе пациентов с BRCA-ассоциированным РМЖ достигла 49 %, в то время как в группе без мутации она равнялась 21 %. Возможно, что такой рост частоты рецидивов связан с развитием новых опухолей, так как в большинстве случаев рецидив выявлялся вдали от ложа первичной опухоли.
В исследовании A.J. Broek и соавт. [51] выполнено сравнение эффективности органосохраняющей операции и мастэктомии в группах молодых женщин (до 50 лет) с носительством мутации BRCA и в группе со спорадическим РМЖ. В обеих группах показатели 10-летней общей выживаемости оказались схожими вне зависимости от объема операции. Частота местных рецидивов после органосохраняющих операций не отличалась между BRCAl-ассоциированным (7,3 %) и спорадическим (7,9 %) РМЖ. Данных по мутации BRCA2 нет из-за малого числа включенных больных.
Таким образом, у больных с BRCA-ассоциирован-ным ранним РМЖ возможно проведение органосо-храняющих операций без ухудшения показателей общей выживаемости. Кроме того, для таких пациентов техника операций, включающая органосохраняющие операции, мастэктомию и реконструктивно-пласти-ческие операции, не отличается от таковой у больных со спорадическим РМЖ. Однако при использовании органосохраняющих технологий необходимо учитывать нарастание частоты отсроченных рецидивов или развитие вторых опухолей молочной железы после 10-летнего периода наблюдения, а также высокий риск развития контралатеральных опухолей. В соответствии с рекомендациями Российского общества онкомам-мологов, ASCO, ASRO и SSO больные с BRCA-ассоци-ированным и другими наследственными формами РМЖ, которые не подвергались профилактической билатеральной мастэктомии, а ограничились органо-сохраняющим лечением с последующим адъювантным системным лечением и лучевой терапией, должны в дальнейшем подвергаться ежегодной маммографии и магнитно-резонансной томографии [40, 52].
Локальное лечение #ЙСЛ-ассоциированного РЯ. При опухолях низкой степени злокачественности (FIGO I—IIa) основным методом лечения РЯ являются циторедуктивные операции, которые эффективны
в 70 % случаев. Опухоли высокой степени злокачественности редко выявляются на ранней стадии, в большинстве случаев диагностируются IIb—IV стадии (FIGO), что помимо циторедукции требует проведения системного лечения. Циторедуктивные операции при РЯ играют двойную роль, включающую как оценку стадии процесса, так и лечебное воздействие. Необходимо отметить, что основным фактором, влияющим на выживаемость носителей мутации, является степень циторедукции. Пятилетняя безрецидивная выживаемость носителей без резидуальной опухоли и с резидуальной опухолью равняется 50 и 18 % соответственно [53].
При неоперабельном процессе может быть рекомендовано неоадъювантное лечение. В рандомизированном исследовании AGODESKTOPIII/ENGOT показано, что у определенной группы больных с рецидивами пла-тиночувствительного РЯ 2-я линия лечения препаратами платины с последующей циторедуктивной операцией позволяет увеличить время без прогрессирования на 5,6 мес по сравнению с больными без хирургического вмешательства (19,6 мес против 14 мес) [54].
Данные по эффективности внутрибрюшной гипертермической химиоперфузии (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) при РЯ противоречивы. В рандомизированном исследовании (OVHIPEC) W J. van Driel и соавт. [55] 245 больных со стабилизацией процесса после 3 курсов терапии, включающей цисплатин + па-клитаксел, подвергались либо циторедуктивной операции, либо HIPEC, которая была проведена 99 больным. Показатели медианы времени без прогрессирования и общей выживаемости при среднем периоде наблюдения, равном 4,7 года, оказались лучше в группе с HIPEC по сравнению с одной циторедуктивной операцией (14,2 мес против 10,7 мес и 45,7 мес против 33,9 мес соответственно). Частота токсических эффектов была схожей в обеих группах. Несмотря на хорошие результаты, данное исследование подверглось критике, касающейся методологии, дисбаланса в набранных группах, отсутствия четких критериев включения.
Ранее в 2015 г. L.M. Chiva и соавт. представили обзор, включающий результаты 22 исследований эффективности HIPEC у больных. На основании анализа этих работ не получено убедительных данных об улучшении показателей выживаемости при включении HIPEC в алгоритм лечения РЯ. Авторы сделали вывод о том, что данный метод пока не может быть стандартом лечения РЯ вне клинических испытаний [56]. Несмотря на данные выводы, интересно изучить эффективность данного метода у больных с BRCA-ассоциированным РЯ.
Системное лечение больных с BRCA1/2-ассоциированными опухолями репродуктивной системы
Системное лечение больных РМЖ. В отличие от спорадического РМЖ, системное лечение BRCA-ассоци-ированного РМЖ имеет свои особенности, прежде
всего обусловленные специфической чувствительностью к цитостатическим препаратам и таргетным агентам. Особое внимание длительное время уделялось изучению эффективности препаратов платины, которые успешно применяются при BRCA-ассоциированном РЯ.
Эффективность препаратов платины при наследственном раннем BRCA-ассоциированном РМЖ оценена в серии исследований. В работе B. Arun и соавт. больные как с BRCA-ассоциированным, так и со спорадическим РМЖ получали в неоадъювантном режиме схемы, включающие антрациклины, таксаны и препараты платины. Из 57 больных с мутацией BRCA в 26 (46 %) случаях был достигнут патоморфологический полный ответ [57]. В исследовании D.P. Silver и соавт. [58] 28 пациентов с ТНРМЖ в предоперационном периоде получали цисплатин 75 мг/м2 1 раз в 3 нед (4 цикла). Частота полного лекарственного патоморфоза (pCR) в исследовании достигла 22 %. Мутация BRCA выявлена только в 2 случаях, при этом у обоих больных зарегистрирован pCR. В исследовании T. Byrski и соавт. [59] из 107 больных с терминальным BRCAl-ассоциированным РМЖ, получавших неоадъювантно цисплатин, в 61 % случаев достигнут pCR.
Таким образом, в нескольких исследованиях зарегистрировано положительное влияние препаратов платины при BRCA1 -ассоциированном РМЖ. Однако в протоколе GeparSixto в когорте из 50 больных с BRCA-ассоциированным РМЖ частота pCR в группе без кар-боплатина равнялась 66,7 %, а в группе с добавлением карбоплатина — 65,4 %, что свидетельствует об отсутствии преимущества препаратов платины над комбинациями, включающими таксаны, антрациклины и ингибиторы VEGF. В данном исследовании статистически значимый эффект карбоплатина был достигнут в группе больных без мутации BRCA1/2 [60]. При подгруппо-вом анализе в исследовании BrighTNess показано, что добавление карбоплатина к паклитакселу в группе больных с мутацией BRCA1/2 не увеличивает частоту pCR по сравнению с больными без мутации этих генов [61]. Исследование INFORM также не показало существенного преимущества в отношении частоты pCR и RCB0/1 в группе больных, получавших по поводу BRCA-ассоциированного РМЖ терапию цисплатином в неоадъювантном режиме по сравнению с комбинацией доксорубицин + циклофосфамид [62].
В результате монотерапия препаратами платины демонстрирует свою эффективность в неоадъювантном режиме. Однако добавление платины к стандартной химиотерапии не увеличивает частоту pCR у больных с мутацией генов BRCA1/2.
Эффективность карбоплатина при метастатическом ТНРМЖ оценена в исследовании TNT. В подгруппе больных с BRCA-ассоциированным РМЖ больные получали либо карбоплатин, либо доцетаксел. Достоверные преимущества в отношении частоты
о
о £ £
<о
Том 16 / Vol. 16
о
о £ £ re
о S S re
объективных ответов (68 % и 33,3 % соответственно) и медианы времени без прогрессирования (6,8 мес и 4,4 мес соответственно) зарегистрированы в группе больных, получавших карбоплатин. В то же время не выявлено существенных отличий данных показателей в общей группе больных. Авторы работы заключают, что больные с BRCAl/2-ассоциированным метастатическим РМЖ могут быть кандидатами на платиносодержащую химиотерапию.
Прорывом в лечении злокачественных новообразований молочной железы и яичников явилось открытие роли поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP) в репарации ДНК BRCA-ассоцииро-ванных опухолей. В случае мутации генов BRCA восстановление поврежденной ДНК путем гомологичной рекомбинации не происходит, что ведет либо к гибели клетки, либо к возникновению геномной нестабильности с последующим развитием опухоли. В такой ситуации восстановление ДНК происходит за счет активации альтернативных механизмов. Одна из ведущих ролей в таких альтернативных процессах восстановления ДНК принадлежит белкам PARP. В клинических испытания показано, что блокирование этих белков тормозит рост ряда опухолей, в том числе РМЖ и РЯ.
Эффективность PARP-ингибиторов доказана в ряде крупных исследований. В рандомизированном исследовании OlympiAD оценена эффективность олапа-риба (n = 205) по сравнению со стандартной (n = 97) монохимиотерапией (капецитабин, эрибулин или ви-норелбин) у больных с BRCA-ассоциированным HER2-отрицательным метастатическим РМЖ, получавших не более 2 линий химиотерапии по поводу метастатической болезни. Медиана выживаемости без прогрес-сирования оказалась достоверно выше в группе ола-париба по сравнению со стандартной химиотерапией (7,0 мес против 4,2 мес;р <0,001). Частота объективных ответов также оказалась больше в 1-й группе, составив 59,9 и 28,8 % соответственно. Риск прогрессирования или смерти в группе больных, получавших олапариб, оказался на 42 % ниже, чем в контрольной группе [63].
В схожем по дизайну исследовании EMBRACA оценена эффективность нового PARP-ингибитора та-лазопариба. Больные с BRCA-ассоциированным HER2-отрицательным неоперабельным или метастатическим РМЖ (получавшие не более 3 линий химиотерапии) были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы: талазопариб (1 мг 1 раз в день, n = 287) или стандартная химиотерапия (n = 144) по выбору врача (капецитабин, эрибулин, гемцитабин или винорелбин). Медиана выживаемости без прогрессирования, как и в предыдущем исследовании, оказалась достоверно выше в группе PARP-ингибитора по сравнению со стандартной химиотерапией (8,6 мес против 5,6 мес;р <0,001). Частота объективных ответов была также выше в исследовательской группе, чем в контрольной (62,6 %
против 27,2 %; р <0,001). Кроме того, в группе тала-зопариба отмечена более существенная отсрочка в наступлении клинически значимых нарушений по сравнению с группой стандартного лечения [64].
В 2020 г. представлены данные об эффективности и токсичности неоадъювантного режима лечения та-лазопарибом у больных с операбельным BRCA-ассоци-ированным НЕК2-отрицательным РМЖ (исследование NCTO3499353). Двадцать пациентов на предоперационном этапе получали талазопариб по 1 мг в день на протяжении 6 мес. В послеоперационном периоде назначалось адъювантное лечение по выбору врача. Первичной конечной точкой исследования явилась оценка степени патоморфологического регресса по критериям RCB. В результате RCB0 зарегистрирован в 53 % случаев, а RCB0/I — в 63 %. Однако терапия талазопарибом сопровождалась серьезными токсическими эффектами, среди которых лидирующую позицию заняла анемия, которая потребовала переливания крови в 8 случаях. Кроме того, зарегистрированы ней-тропения, тромбоцитопения, умеренная тошнота и слабость. Достижение pCR у половины включенных в исследование больных с герминальными мутациями BRCA1/2 убедительно показало эффективность 6-месячного цикла лечения талазопарибом. При этом эффекты зарегистрированы как при ТНРМЖ, так и при ER-положительных опухолях вне зависимости от характера мутации генов BRCA. Вопрос о характере и необходимости адъювантного лечения больных, достигших pCR на фоне неоадъювантной терапии тала-зопарибом, пока остается открытым [65].
Представлены новые сведения об эффективности еще одного РАЯР-ингибитора велипариба у больных с ранним и распространенным BRCA-ассоциирован-ным РМЖ. В исследование ВЯОСАОЕ3 было включено 513 больных с метастатическим РМЖ после 2 линий лечения. Пациенты рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы, которые получали комбинацию карбоплатин + паклитаксел с добавлением либо велипариба, либо плацебо. Медиана времени без про-грессирования оказалась достоверно лучше в группе велипариба по сравнению с контрольной группой и равнялась 14,5 и 12,6 мес соответственно (р = 0,0016). Существенной разницы в частоте побочных эффектов в исследуемых группах не зарегистрировано [66].
В исследовании BrighTNess оценена эффективность велипариба при раннем ТНРМЖ. Более 600 больных были рандомизированы в 3 группы, получавшие нео-адъювантную химиотерапию: паклитаксел + карбопла-тин + велипариб, паклитаксел + карбоплатин и один паклитаксел. Частота рСЯ составила 53, 58 и 31 % соответственно. Разница между 1-2-й и 3-й группами оказалась статистически значимой, а между 1-й и 2-й — недостоверной. Последнее говорит о том, что рост частоты рСЯ связан с добавлением к паклитакселу
карбоплатина, а не велипариба. При подгрупповом анализе выявлен небольшой рост частоты pCR у больных с герминальной мутацией BRCA, получавших велипариб. Таким образом, добавление велипириба, в отличие от кар-боплатина, не привело к увеличению частоты pCR [61].
В исследовании TBCRC 048 оценена эффективность олапариба у больных с метастатическим РМЖ, сопровождающимся дефектом гомологичной рекомбинации, т. е. соматическими или герминальными мутациями генов BRCA1/2, а также другими (не BRCA1/2) мутациями (PALB2, ATM, CHEK2). Пациенты, ранее получавшие не более 2 линий лечения, были разделены на 2 когорты:
1) больные с мутацией генов PALB2, ATM, CHEK2;
2) больные с мутацией BRCA1/2. Все пациенты получали олапариб 300 мг дважды в день до прогрессирования. Первичная конечная точка исследования — оценка частоты объективных ответов, вторичная — частота клинической выгоды и выживаемость без прогрессирова-ния. Частота объективных ответов в когортах равнялась 33 и 2,31 % соответственно. Убедительный ответ зарегистрирован лишь при герминальной мутации PALB2 (82 %) и соматической мутации BRCA1/2 (50 %). Медиана времени до прогрессирования при данных мутациях равнялась 13,3 и 6,3 мес соответственно. Не зарегистрировано объективных ответов при изолированных мутациях ATM и CHEK2.
Полученные в исследовании данные еще раз подтверждают целесообразность исследования геномного профиля опухоли и оценки наследственных мутаций у женщин с метастатическим РМЖ для выявления предиктивных маркеров чувствительности к PARP-ингибиторам. Необходимо отметить, что герминаль-ные мутации PALB2, помимо РМЖ, встречаются при РЯ и раке поджелудочной железы. То есть больные РЯ с данной мутацией также могут быть потенциальными кандидатами для терапии PARP-ингибиторами. Кроме того, в исследовании J.J. Gruber и соавт. зарегистрировано 2 объективных ответа у больных с PALB2-ассоциированным распространенным РМЖ, подвергавшихся терапии талазопарибом [67].
Системное лечение больных РЯ. Стандартом лечения больных с локальными и диссеминированными формами РЯ является комбинация препаратов платины с таксанами вне зависимости от статуса BRCA. При распространенных стадиях или рецидиве может быть добавлен бевацизумаб, что значительно повышает показатели выживаемости.
При рецидиве заболевания в качестве поддерживающей терапии BRCA-ассоциированного платино-чувствительного РЯ высокую эффективность показали PARP-ингибиторы.
В рандомизированном исследовании III фазы SOLO-1 оценена эффективность олапариба после пла-тиносодержащей химиотерапии у первичных больных с BRCA-ассоциированным РЯ (FIGO III—IV). Больные
(n = 391) с серозным и эндометриоидным РЯ с клинически полным и частичным ответом на фоне химиотерапии были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы: олапариб 300 мг или плацебо в течение 2 лет. При среднем периоде наблюдения 41 мес медиана времени без прогрессирования в группе плацебо равнялась 41,9 мес, а в группе получающих олапариб еще не достигнута. Клинически значимых отличий в качестве жизни пациентов в изученных группах не выявлено. Из-за токсичности пришлось прервать терапию олапарибом у 12 % пациентов [68].
Эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии продемонстрирована в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании II фазы Study 19. В исследование включено 265 больных с рецидивами платиночувствительного серозного РЯ высокой степени злокачественности. Монотерапия олапарибом (400 мг, в капсулах, 2 раза в день) сопровождалась более длительной медианой выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо (8,4 мес против 4,8 мес) [69]. Максимальный эффект был достигнут у больных с мутацией BRCA, у которых данный показатель составил 11,2 мес. Общая выживаемость в данной группе также была выше по сравнению с плацебо, однако статистически значимой разницы между группами не зарегистрировано.
В схожем по критериям включения и дизайну рандомизированном исследовании SOLO2/ENGOT-Ov21 медиана времени без прогрессирования также оказалась больше в группе больных, получавших олапариб, по сравнению с группой плацебо (19,1 мес против 5,5 мес соответственно) [70].
В настоящее время получены данные об эффективности еще 2 PARP-ингибиторов при РЯ: рукапари-ба и нирапариба. В исследовании ENGOT-OV16/NOVA 553 больных, в том числе 203 с платиночувствительным BRCA-ассоциированным РЯ, получали по поводу рецидива либо нирапариб, либо плацебо. Препарат оказался эффективен вне зависимости от наличия герминальной мутации BRCA, однако показатели медианы времени без прогрессирования оказались лучше при наследственном РЯ по сравнению со спорадическим (21 мес и 12,9 мес соответственно) [71]. Кроме того, при дальнейшем анализе показано, что препарат эффективен вне зависимости от предшествующей чувствительности к препаратам платины [72].
Данные по эффективности рукапариба в качестве поддерживающей терапии получены в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы ARIELIII. В испытание включено 564 пациента, ранее получавших не менее 2 линий платиносодержащей химиотерапии по поводу местно-распространенного эндометриоидного или серозного РЯ. У больных выполнен анализ на наличие не только мутаций BRCA, но и других мутаций, определяющих дефицит гомологичной
о
о £ £
<о
Том 16 / Vol. 16
о
о £ £ re
рекомбинации, а также потерю гетерозиготности генома (loss of heterozygosity, LOH). Медиана времени без про-грессирования в когорте больных с мутацией BRCA оказалась выше в исследовательской группе (16,6 мес), чем группе плацебо (5,4 мес). У больных с дефицитом гомологичной рекомбинации данный показатель составил 13,6 и 5,4 мес соответственно. Необходимо отметить, что в исследование вошли больные с частичным регрессом (резидуальной опухолью) на фоне платиносодержа-щей терапии, и часть из них достигла полного клинического ответа. Кроме того, в исследовании подтверждено, что уровень LOH может быть использован в качестве маркера чувствительности опухоли к рукапарибу, так как были зарегистрированы высокие показатели выживаемости без прогрессирования при сочетании «дикого» типа (без мутации) BRCA и высокого уровня LOH. Однако авторы отмечают, что часть больных с низким уровнем LOH также может быть чувствительна к рукапарибу [73].
В результате в соответствии с полученными в исследованиях данными все больные РМЖ и РЯ, особенно те, которым планируется лечение PARP-инги-биторами, должны подвергаться тестированию на наличие мутаций BRCA1 /2. Кроме того, необходимо учитывать, что 40 % от всех мутаций BRCA — соматические, что говорит о необходимости тестировать и опухолевую ткань для поиска мутаций [74].
Однако статус BRCA1/2 не всегда коррелирует с чувствительностью к PARP-ингибиторам, что требует поиска других биомаркеров. В частности, эффект PARP-ингибиторов при РЯ регистрируется в группе больных без мутации BRCA1/2. Как указано выше, в соответствии с механизмом действия PARP-ингиби-торы работают в условиях дефекта системы репарации ДНК опухолевых клеток, в том числе при дефиците гомологичной рекомбинации (homologous recombination deficiency, HRD), т. е. при самых разнообразных гер-минальных и соматических мутациях, включающих BRCA1/2, ATM, FANC, CHK2, RAD51 B/C и CDK12. По данным D.R. Hodgson и соавт. (2018), зарегистрировано достоверное увеличение выживаемости пациентов
с вышеуказанными мутациями (не включая ВКСА1/2) при условии проведения таргетной терапии РАЯР-ингибиторами. Такие мутации встречаются примерно у половины больных со злокачественными опухолями яичников, т. е. чаще, чем мутации ВНСА1/2 [75].
Таким образом, РАЯР-ингибиторы могут быть эффективны не только при BRCA-ассоциированном РМЖ или РЯ, но и при наличии других мутаций, что расширяет показания к назначению данной группы препаратов.
Заключение
Все больные с диагнозом РМЖ или РЯ нуждаются в тестировании на наличие мутаций высокой пенетрант-ности. Эти мутации влияют на прогноз заболевания и отчасти определяют тактику лечебных мероприятий.
Хотя четкого алгоритма лечения больных с первично-множественными опухолями в настоящее время нет, тем не менее лечебная тактика при наследственных формах РМЖ и РЯ имеет свои особенности и во многом зависит от варианта мутации, последовательности возникновения опухолей, стадии заболевания.
Техника хирургического лечения при первично-множественных и соматических опухолях схожа, однако объем операции может различаться. При наследственном РМЖ высока вероятность развития контралатерального РМЖ, а также местного рецидива после 10-летнего периода наблюдения. Все это не исключает возможности органосохраняющего лечения, однако требует рассмотрения вопроса, касающегося выполнения мастэктомии пораженной молочной железы и профилактической операции с противоположной стороны.
Системное лечение первично-множественных опухолей включает терапию препаратами платины, которые обладают высокой эффективностью при РЯ и неоднозначной — при BRCA-ассоциированном РМЖ. Таргетная терапия РАЯР-ингибиторами подтвердила свою значимость в рандомизированных исследованиях эффективности лечения распространенных В&СА-ассоциированных форм РМЖ и РЯ и сейчас становится наиболее привлекательной опцией лечения первично-множественных опухолей.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
о S S re
1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году: заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018: incidence and mortality. Ed. by A. D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: P.A. Herzen Moscow Oncology Research
Institute — a branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia, 2019. 250 p. (In Russ.)].
2. Valachis A., Nearchou A.D., Lind P. Surgical management of breast cancer in 5^C4-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2014;144(3):443-55.
DOI: 10.1007/s10549-014-2890-1.
3. Берштейн Л.М. Роль экстрагонадных эстрогенов и гормональный канцеро-
генез. Вестник Российской академии медицинских наук 2007;(8):54. [Bershteyn L.M. Role of extragonadal estrogens and hormonal carcinogenesis. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences 2007;(8):54. (In Russ.)]. 4. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N Engl J Med 2006;354:270-82. DOI: 10.1056/NEJMra050776.
5. Chang E.C., Frasor J., Komm B. et al. Impact of estrogen receptor p on gene networks regulated by estrogen receptor a in breast cancer cells. Endocrinology 2006;147:4831-42.
6. Mungenast F., Thalhammer T. Estrogen biosynthesis and action
in ovarian cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 2014;5:192.
7. Schuler-Toprak S., Moehle C., Skrzypczak M. et al. Effect of estrogen receptor beta agonists on proliferation and gene expression of ovarian cancer cells. BMC Cancer 2017;17:319.
8. Huzarski T., Byrski T., Gronwald J. et al. Ten-year survival in patients with BRCA1-negative and BRCAl-positive breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:3191-6.
9. Foulkes W.D., Chappuis P.O., Wong N. et al. Primary node negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers has a poor outcome. Ann Oncol 2000;11:307-13.
10. Moller P., Evans D.G., Reis M.M. et al. Surveillance for familial breast cancer: Differences in outcome according
to BRCA mutation status. Int J Cancer 2007;121:1017-20.
11. Lee E.H., Park S.K., Park B. et al. Effect of BRCA1/2 mutation on short-term and long-term breast cancer survival:
a systematic review and metaanalysis. Breast Cancer Res Treat 2010;122:11-25.
12. Cortesi L., Masini C., Cirilli C. et al. Favourable ten-year overall survival in a Caucasian population with high probability of hereditary breast cancer. BMC Cancer 2010;10:90.
13. Tryggvadottir L., Olafsdottir E.J., Olafsdottir G.H. et al. Tumour diploidy and survival in breast cancer patients with BRCA2 mutations. Breast Cancer Res Treat 2013;140:375-84.
14. Zhong Q., Peng H.L., Zhao X. et al. Effects of BRCA1- and BRCA2-related mutations on ovarian and breast cancer survival: a meta-analysis. Clin Cancer Res 2015;21(1):211-20.
15. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C. et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012;307:382-90.
16. Majdak E.J., Debniak J., Milczek T. et al. Prognostic impact of BRCA1 pathogenic and BRCA1/BRCA2 unclassified variant mutations in patients with ovarian carcinoma. Cancer 2005;104:1004-12.
17. Cunningham J.M., Cicek M.S., Larson N.B. et al. Clinical characteristics of ovarian cancer classified by BRCA1, BRCA2, and RAD51C status.
Sci Rep 2014;4:4026.
18. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C. et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival
in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012;307(4):382-90. DOI: 10.1001/jama.2012.20.
19. Hyman D.M., Zhou Q., Iasonos A. et al. Improved survival for BRCA2-associated serous ovarian cancer compared with both BRCA-negative and BRCAl-associated serous ovarian cancer.
Cancer 2012;118:3703-9.
20. Yang D., Khan S., Sun Y. et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA 2011;306:1557-65.
21. Vencken P.M., Reitsma W., Kriege M. et al. Outcome of BRCAl-compares with BRCA2-associated ovarian cancer:
a nationwide study in the Netherlands. Ann Oncol 2013;24:2036-42.
22. Alsop K., Fereday S., Meldrum C. et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutationpositive women with ovarian: a report from the Australia ovarian cancer study group.
J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2012;30:2654-63.
23. Tan D.S., Rothermundt C., Thomas K. et al. "BRCAness" syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin
Oncol 2008;26:5530-6.
24. McLaughlin J.R., Rosen B., Moody J. et al. Long-term ovarian cancer survival associated with mutation in BRCA1 or BRCA2. J Natl Cancer Inst 2013;105:141-8.
25. Candido-dos-Reis F.J., Song H., Goode E.L. et al. Germline mutation in BRCA1 or BRCA2 and ten-year survival for women diagnosed with epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 2015;21:652-7.
26. Kurta M.L., Edwards R.P., Moysich K.B. et al. Prognosis
and conditional disease-free survival among patients with ovarian cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2014;32:4102-12.
27. Vencken P.M., Kriege M., Hooning M. et al. The risk of primary and contralateral breast cancer after ovarian cancer
in BRCA1/BRCA2 mutation carriers: implications for counseling. Cancer 2013;119:955-62.
28. Domchek S.M., Jhaveri K., Patil S. et al. Risk of metachronous breast cancer after BRCA mutation-associated ovarian cancer. Cancer 2013;119:1344-8.
29. Gangi A., Cass I., Paik D. et al. Breast cancer following ovarian cancer in BRCA mutation carriers. JAMA
Surg 2014;149:1306-13.
30. Zhang W., Zhang W., Lin Z. et al. Survival outcomes of patients with primary breast cancer following primary ovarian cancer. Med Sci Monit 2019;25:3869-79.
31. Gangi A., Cass I., Paik D. et al. Breast cancer following ovarian cancer in BRCA mutation carriers. JAMA Surg 2014;149(12):1306-13.
32. Zaaijer L.H., van Doom H.C., Mounts M.J. et al. Outcome of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
Br J Cancer 2016;115(10):1174-8.
33. Domchek S.M., Friebel T.M., Singer C.F. et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality.
JAMA 2010;304:967-75.
34. Rebbeck T.R., Kauff N.D., Domchek S.M. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer
Inst 2009;8(8):CD012464.
DOI: 10.1002/14651858.CD012464.pub2.
35. Heemskerk-Gerritsen B.A.M., Seynaeve C., Van Asperen C.J. et al. Breast cancer risk after salpingo-oophorectomy in healthy BRCA1/2 mutation carriers: revisiting
the evidence for risk reduction. J Natl Cancer Inst 2015;107(5):djv033. DOI: 10.1093/jnci/djv033.
36. Heemskerk-Gerritsen B.A.M., Rookus M.A., Aalfs C.M. et al. Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history
of unilateral breast cancer: a prospective analysis. Int J Cancer 2015;136(3):668-77. DOI: 10.1002/ijc.29032.
37. Soenderstrup I.M.H., Laenkholm A.V., Jensen M.B. et al. Clinical and molecular characterization of BRCA-associated breast cancer: Results from the DBCG. Acta Oncol 2018;57:95-101.
38. Schmidt M.K., van den Broek A.J., Tollenaar R.A. et al. Breast cancer survival of BRCA1/BRCA2 mutation carriers
in a hospital-based cohort of young women. J Natl Cancer Inst 2017;109:djw329. DOI: 10.1093/jnci/djw329.
39. Van Sprundel T.C., Schmidt M.K., Rookus M.A. et al. Risk reduction
of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2005;93:287-92.
40. Tung N.M., Boughey J.C., Pierce L.J. et al. Management of Hereditary Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Guideline. J Clin Oncol 2020;38(18):2080-106.
41. Walsh T., King MC. Ten genes
for inherited breast cancer. Cancer Cell 2007;11:103-5.
42. National Research Genome Institute (NIH). Learning about the BRCAX study. Available at: http://www.genome. gov/10000532.
43. Eisen A., Lubinski J., Klijn J. et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant carriers: international case-control study. J Clin Oncol 2005;23:7491-6.
CT
о
о £ £ re
0 2 0
Том 16 / Vol. 16
о
о £ £ re
о S S re
44. Robson M.E., Chappuis P.O., Satagopan J. et al. A combined analysis of outcome following breast cancer: differences in survival based
on BRCA1/BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment. Breast Cancer Res 2004.
45. Kirova Y.M., Stoppa-Lyonnet D., Savignoni A. et al. Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 mutation status following breast-conserving surgery and radiotherapy. Eur J Cancer 2005;41:2304-11.
46. Brekelmans C.T., Tilanus-Linthorst M.M., Seynaeve C. et al. Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2-, BRCA1- and non-BRCA1/2 families
as compared to sporadic breast cancer cases. Eur J Cancer 2007;43:867-76.
47. Pierce L.J., Levin A.M., Rebbeck T.R. et al. Ten-year multi-institutional results
of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24(16):2437-43. DOI: 10.1200/JC0.2005.02.7888.
48. Pierce L.J., Phillips KA., Griffith KA. et al. Local therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer: comparison of breast conservation and mastectomy. Breast Cancer
Res Treat 2010;121(2):389-98. DOI: 10.1007/s10549-010-0894-z.
49. Nilsson M.P., Hartman L., Kristoffersson U. et al. High risk of in-breast tumor recurrence after BRCA1/2-associated breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2014;147:571-8.
50. Haffty B.G., Harrold E., Khan A.J. et al. Outcome of conservatively managed early onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002;359(9316):1471-7.
DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08434-9.
51. Van den Broek A.J., Schmidt M.K., van 't Veer LJ. et al. Prognostic impact of breast-conserving therapy versus mastectomy of BRCA1/2 mutation carriers compared with noncarriers in a consecutive series of young breast cancer patients.
Ann Surg 2019;270:364-72.
52. «Золотой стандарт» диагностики
и лечения рака молочной железы 2021. Российское общество онкомаммоло-гов. Версия 2.0. [Gold standard for the diagnosis and treatment of breast cancer 2021. Russian Association of Oncological Mammology. Version 2.0. (In Russ.)].
53. Boyd J., Sonoda Y., Federici M.G. et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000;283(17):2260-5.
54. Du Bois A., Vergote I., Ferron G. et al. Randomized controlled phase III study
evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. J Clin Oncol 2017;35(Suppl): abstract 5501.
55. Van Driel WJ., Koole S.N., Sikorska K. et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer.
N Engl J Med 2018;378(3):230-40.
56. Chiva L.M., Gonzalez-Martin A. A critical appraisal of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of advanced
and recurrent ovarian cancer. Gynecol
Oncol 2015;136(1):130-5.
DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.11.072.
57. Arun B., Bayraktar S., Liu D.D.
et al. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: A single-institution experience. J Clin Oncol 2011;29:3739-46.
58. Silver D.P., Richardson A.L., Eklund A.C. et al. Efficacy of neoadjuvant cisplatin
in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1145-53.
59. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2014;147:401-5.
60. Hahnen E., Lederer B., Hauke J. et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: Secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3:1378-85.
61. Loibl S., O'Shaughnessy J., Untch M. et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone
to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(4):497-509.
62. Tung N., Arun B., Hacker M.R. et al. Randomized phase II study of neoadjuvant cisplatin versus doxorubicin-cyclophosphamide in germline BRCA carriers with HER2-negative breast cancer (the INFORM trial). J Clin Oncol 2020;38(14):1539-48.
63. Robson M., Im S.A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer
in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017;377(6):523-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450. Erratum in: N Engl J Med 2017;377(17):1700.
64. Litton JK., Rugo HS., Ettl J. et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):753-763
65. Litton J.K., Scoggins M.E., Hess K.R. et al. Neoadjuvant talazoparib for patients with
operable breast cancer with a germline BRCA pathogenic variant. J Clin Oncol 2020;38(5):388-94.
66. Dieras V., Han H.S., Kaufman B. et al. Veliparib with carboplatin and paclitaxel in BRCA-mutated advanced breast cancer (BROCADE3): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(10):1269-82.
67. Gruber J.J., Afghahi A., Hatton A. et al. Talazoparib beyond BRCA: A phase II trial of talazoparib monotherapy
in BRCA1 and BRCA2 wild-type patients with advanced HER2-negative breast cancer or other solid tumors with a mutation in homologous recombination (HR) pathway genes. J Clinl Oncol 2019;37:3006.
68. Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379(26):2495-505.
69. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366(15):1382-92.
70. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F. et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(9):1274-84.
71. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J. et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016;375(22): 2154-64.
72. Del Campo J.M., Matulonis U.A., Malander S. et al. Niraparib maintenance therapy in patients with recurrent ovarian cancer after a partial response to the last platinum-based chemotherapy
in the ENGOT-OV16/NOVA trial. J Clin Oncol 2019;37(32):2968-73.
73. Coleman R.L., Oza A.M., Lorusso D. et al. ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response
to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10106):1949-61.
74. Vos J.R., Fakkert I.E., de Hullu J.A. et al. OPA Working Group. Universal tumor DNA BRCA1/2 testing of ovarian cancer: Prescreening PARPi treatment and genetic predisposition. J Natl Cancer Inst 2020;112(2):161-9.
75. Hodgson D.R., Dougherty B.A., Lai Z. et al. Candidate biomarkers
of PARP inhibitor sensitivity in ovarian cancer beyond the BRCA genes. Br J Cancer 2018;119:1401-9.
ORCID авторов / ORCID of authors
В.В. Семиглазов / V.V. Semiglazov: https://orcid.org/0000-0002-8825-5221 Вклад авторов
В.В. Семиглазов, А.Э. Протасова, Г.К. Каликеев: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Authors' contributions
V.V. Semiglazov, A.E. Protasova, G.K. Kalikeev: reviewing of publications of the article's theme, article writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
CT
о
о £ £ re
Статья поступила: 21.12.2020. Принята к публикации: 27.01.2021. Article received: 21.12.2020. Accepted for publication: 27.01.2021.
