CC BY
13
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ПРИМЕНЕНИЕ НЕБИВОЛОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИБС С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., КоваленкоЕ.В., ПичугинаТ.А.
Московский государственный медико-стоматологический университет
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. Около 50% больных с ХСН, несмотря на использование комбинированной терапии, умирает в течение 5 лет после появления клинических симптомов [1, 2]. По данным многоцентрового исследования БОЕУС, наиболее частой причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) является ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая составляет 68,5% [3]. Причем выживаемость больных с ХСН неишемической этиологии на 2-15% выше, чем с ИБС [3, 4].
В последние десятилетия идея блокады нейрогу-моральных систем приобрела ведущую роль в решении вопросов патогенетической терапии ХСН [5, 6, 7]. Сейчас бета-адреноблокаторы (БАБ), наряду с ингибиторами АПФ, являются основными средствами лечения больных с ХСН.
Уже накоплен большой научный и клинический опыт применения бисопролола, карведилола и ме-топролола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН [8-12].
Однако не все БАБ улучшают функцию сердца и качество жизни, а также снижают риск смерти и количество госпитализаций больных ХСН. В частности, бу-циндолол слабо влиял на уровень смертности, а прием ксамотерола даже увеличивал ее [13, 14]. Предполагается, что эффективность блокады катехоламинов связана с липофильностью БАБ и отсутствием у них внутренней симпатомиметической активности.
Установлено, что в возникновении и прогрессировании ХСН важнейшую роль играет эндотелиальная дисфункция (ЭДФ) [15]. Под ЭДФ понимают дисбаланс между биологически активными веществами, которые продуцируются эндотелием сосудов [16]. Наиболее важным из них является оксид азота (N0)
— свободный радикал, образующийся в эндотелии из аминокислоты аргинина под действием фермента N0
— синтазы [17]. Предполагается, что дефицит N0 прямо пропорционален степени тяжести ХСН [18].
Поэтому особый интерес вызывает применение нового БАБ — небиволола (Небилет 5 мг, фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия-Герма-ния). Препарат представляет собой рацематное соединение энантиомеров ё1-небиволола [19,20]. С энантиомером ё-небиволола связана высокая карди-
оселективность БАБ (Ъ1/Ь2=293). L-небиволол обладает уникальным механизмом — модуляцией синтеза NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией [21].
В настоящее время применение небиволола в терапии больных с ХСН изучается в рамках международного исследования SENIORS [22]. Целью проведенного нами исследования явилось изучение клинической эффективности применения небиволола и его комбинации с каптоприлом в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН II-III функционального класса (ФК).
Материал и методы
Обследовано 74 больных с постинфарктным кардиосклерозом в возрасте 47-73 лет (средний возраст — 58,3±2,3 года), из них 54 мужчин и 20 женщин. У всех больных имелись признаки недостаточности кровообращения по классификации NYHA II ФК — у 34 больных (46%); III ФК — у 40 больных (54%). Для наблюдения отбирались больные с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ниже 45% по данным эхокардиографии.
Методом слепой рандомизации были выделены 2 группы больных: первую группу составили 38 больных (26 мужчин и 12 женщин, средний возраст — 57,8±4,6 лет), которые получали небиволол в дозе 5 мг в сутки в дополнение к комплексной терапии, включавшей диуретики, сердечные гликозиды, кап-топрил в дозе 12,5-25 мг в сутки (в среднем — 24,1±1,4 мг) и нитраты по показаниям; вторую (контрольную) группу — 36 больных (28 мужчин и 8 женщин, средний возраст — 59,6±3,8 года), получавших традиционную терапию ХСН, включавшую диуретики, сердечные гликозиды, каптоприл в дозе 12,5-50 мг в сутки (в среднем — 31,8±4,6 мг) и нитраты по показаниям. Как видно из таблицы 1, больные обеих групп по основным клиническим и гемодинамическим параметрам были сопоставимы.
Исследование параметров центральной гемодинамики осуществлялось методом трансторакальной эхокардиографии на аппарате «General electric RT-X 400» (США) датчиком с дозированной решеткой частоты 2,5 МГц по стандартной методике. Определялись следующие параметры : индексы конечно-систолического и конечно- диастолического объемов
Таблица 1
Характеристика больных ИБС с ХСН, получавших традиционную терапию и в сочетании с небивололом
Показатель 1-я группа 2-я группа
Количество больных 38 36
Мужчины 26 28
Женщины 12 8
Средний возраст, лет 57,8±4,6 59,6±3,8
Длительность ХСН, мес 29,3±6,8 30,5±5,7
Средний ФК ХСН 2,5±0,1 2,61±0,11
Средний балл качества жизни 54,6±6,3 57,3±7,0
Проба с 6-ти минутной ходьбой (м) 324±35 347±42
ФВ ЛЖ, % 36,3±4,8 35,1±1,1
(ИКСО и ИКДО) левого желудочка (ЛЖ), ударный объем (УО), ФВ ЛЖ. Проводилось исследование параметров ремоделирования ЛЖ с оценкой миокардиального стресса в систолу и диастолу (МСС и МСД); индекса относительной толщины (ИОТ) ЛЖ и индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ. Выполнялся анализ нарушений локальной сократимости с расчетом индекса асинергии (ИАС).
Для определения реологических свойств крови и плазмы использовали вискозиметр ротационного типа АКР-2.
Агрегация тромбоцитов изучалась по методу
О.Богп в модификации В.Г. Лычева. Липидный состав крови определялся ферментативным методом. (Исследования проводились в лаборатории отделения кардиореанимации ГКБ № 52).
Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (MLHFQ); переносимость физической нагрузки определялась в тесте с 6минутной ходьбой; суточное мониторирование ЭКГ и АД — на приборе СагёюТега (МеёНееИ, Венгрия).
Статистическая обработка данных осуществлялась с применением пакета программ «^аЙБЙеа 5». Она включала расчет средних значений, стандартной ошибки. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Манн-Уитни. При анализе зависимых выборок использовался критерий Вилкоксона.
Небиволол назначался после стабилизации клинического состояния больного в составе комплексной терапии в начальной дозе 2,5 мг 1 раз в сутки с последующим ее увеличением через 2 недели до 5 мг в сутки однократно. При исходной гипотонии использовалось более медленное титрование: начальная доза составила 1,25 мг 1 раз в сутки, увеличивался интервал между этапами титрования. Такой подход к назначению препарата позволял избежать развития гипотонии и не приводил к редуцированию показателей центральной гемодинамики.
Результаты и обсуждение
За время наблюдения небиволол хорошо переносился всеми больными, не вызывая побочных реакций. Отказов от приема препарата не было.
Через 4 месяца наблюдения число приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине в неделю снизилось в 1-й группе на 43% и 38%, соответственно, во 2-й группе — на 18,6% и 16,5%, соответственно. Общая длительность эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) и число эпизодов ББИМ за сутки снизились в 1-й группе на 43,4% и 46,8%, а во 2-й группе — на 14,3% и 13,8%, соответственно.
К концу наблюдения положительная динамика по показателям ФК ХСН, качества жизни, толерантности к физической нагрузке отмечалась в обеих группах (табл. 2).
Анализируя полученные результаты показателей центральной гемодинамики, следует отметить, что более эффективной оказалась комбинированная терапия небивололом и каптоприлом (1-я группа), при этом отмечалось клиническое улучшение состояния больных: уменьшились отеки, одышка, частота дыхания снизилась с 21±2 в мин до 17±1 в мин ( р<0,05), достоверно уменьшилась частота сердечных сокращений в покое (ЧСС) на 22% и составила 67,9+1,8 уд/мин. Систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) снизилось на 10% и 9,7%, соответственно, но не ниже нормы. Отмечалось уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), в основном за счет сниже-
Таблица 2
Изменение основных показателей клинического состояния больных ИБС с ХСН П-Ш ФК
на фоне терапии небивололом (M±m)
Показатель 1 группа (п=38) 2 группа (п=36)
исходно 4 мес. й% исходно 4 мес. й%
ФК ХСН (по ЫУНА) 2,5±0,1 1,7±0,1 -37,9* 2,61±0,11 2,1±0,2 -21,2*
Средний балл (по МLHFQ) 54,6±6,3 27,8±5,6 -38,1* 57,3±7,0 40,7±8,1 -29,0
Проба с 6-минутной ходьбой (м) 324±35 469±42 44,8* 347±42 458±47 32,3*
Примечание: *р<0,05- достоверность изменений относительно исходных данных, Д% - изменение показателя относительно исходного уровня.
Таблица 3
Сравнительные изменения показателей гемодинамики и ремоделирования миокарда левого желудочка через 4 месяца лечения больных ИБС с ХСН П-Ш ФК (М±m)
Показатель 1 группа (п=26) Небиволол + каптоприл 2 группа (п=36) Каптоприл
исходно через 4 месяца % А М исходно через 4 месяца % АМ
ЧСС 87,0±2,0 67,9±1,8 - 22,0** 89,0±3,0 84,4±2,1 - 5,2
САД 129,0±3,0 116,1±2,7 - 10,0* 135,8±3,4 123,1±3,2 - 9,4*
ДАД 83,0±2,0 74,9±1,9 - 9,7* 83,0±1,9 75,4±1,6 - 9,2 *
ИКДО 131,0±8,3 109,1±6,6 - 16,7* 142,2±8,0 108,8±10,2 - 12,4
ИКСО 81,2±5,6 59,0±3,3 - 27,6* 81,0±5,5 66,1±7,5 - 19,4*
ФВ 36,3±4,8 43,6±4,1 + 20,1* 35,1±1,1 40,8±1,9 + 16,2*
ИММ 110,1±13,9 103,1±10,8 - 6,4 128,9±8,7 115,7±6,0 - 9,2
ИОТ 0,35±0,09 0,39±0,08 + 12,3* 0,33±0,09 0,35±0,07 + 5,9
МС (диастола) 224,2±14,6 179,2±12,5 - 20,1** 247,95±12,6 203,1±11,3 - 18,1*
МС (систола) 115,7±8,7 88,6±7,7 - 23,4** 120,5±6,0 91,8±5,7 - 23,8**
ИАС 1,81±0,08 1,55±0,08 - 14,1* 1,84±0,08 1,69±0,08 - 8,3
Примечания: различия достоверны внутри групп наблюдения от исходного уровня при р<0,05 - *; р<0,01 - **.
ния прекапиллярного сосудистого тонуса и улучшения текучести крови.
Изменения показателей центральной гемодинамики и параметров ремоделирования миокарда через 4 месяца наблюдения представлены в табл. 3.
Как видно из таблицы 3, в 1-й группе отмечалось достоверное уменьшение индексов КСО и КДО, существенный и достоверный прирост ФВ, превосходившие однонаправленные изменения во 2-й группе.
Средние значения показателя ИОТ, отражающие нагрузку на диастолические механизмы компенсации, достоверно увеличились только в 1-й группе.
Абсолютные средние значения показателей МС в систолу и диастолу к окончанию периода наблюдения в обеих группах не достигли уровня нормальных значений, но существенно и достоверно уменьшились, отражая снижение нагрузки на единицу поперечного сечения стенки ЛЖ. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о способности неби-волола замедлять и/или блокировать процессы деза-даптивного ремоделирования миокарда ЛЖ как за счет уменьшения перегрузки сердца объемом и давлением, так и путем «миокардиальной» разгрузки в результате подавления гиперактивации симпатико-ад-реналовой системы (САС).
ХСН при ИБС, формируясь вследствие ишемической кардиомиопатии и/или рубцовых полей, характеризуется обширной диссинергией ЛЖ, а именно, снижением локальной сократимости в 2-х и большем количестве сегментов. Как интегральный показатель локальной сократимости оценивался ИАС, который в 1-й группе достоверно и значимо уменьшился на 14,1% к концу наблюдения за счет сокращения зон гипокинезии.
Основываясь на полученных данных, можно отметить, что лечение небивололом больных ИБС с ХСН в составе комплексной терапии сопровождается отчетливым улучшением показателей центральной гемоди-
намики и приводит к замедлению процессов структурно-геометрической перестройки миокарда ЛЖ.
При анализе результатов реологических исследований в обеих группах больных отмечено снижение исходно повышенных показателей вязкости крови при различных скоростях сдвига (рис. 1).
У больных обеих групп вязкость крови снизилась при всех скоростях сдвига на 10 — 12%, что сопровождалось достоверным уменьшением индекса агрегации эритроцитов на 4,5%. Следует отметить, что вязкость крови при больших и средних скоростях сдвига, соответствующих реологической ситуации кровотока в крупных и средних артериях, нормализовалась, в то время как при скорости сдвига 20 об.с. существенно улучшилась, не достигнув нормальных значений. Выявленные изменения реологических свойств крови в группах наблюдения, на наш взгляд, связаны с улучшением показателей центральной гемодинамики (гидродинамический фактор) и уменьшением агрегации эритроцитов (клеточный фактор).
Показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были исходно повышены. Через 4 месяца лечения отмечалось достоверное снижение показателей, более выраженное в группе небиво-лола с каптоприлом — на 9-10%, чем в контрольной группе. Полученные результаты, по всей видимости,
200 об с исх. 200 об с 4 мес. 100 об с исх. 100 об с 4 мес. 20 об с исх.
20 об с 4 мес.
Норма
\ !\
■ Небиволол+Каптоприл Каптоприл
*р<0,05 **р<0,01
Рис. 1. Изменение показателей вязкости крови у больных ИБС с ХСН 11-111 ФК на фоне лечения.
объясняются способностью а-небиволола модулировать образование NO. Известно, что NO предотвращает адгезию, агрегацию тромбоцитов, влияет на структуру сосуда, защищая сосудистую стенку [16, 17, 20].
Большинство пациентов (77%) имели исходно нарушенный липидный спектр крови. При применении сочетания небиволола с каптоприлом отмечено достоверное, более значимое, чем во 2-й группе, снижение общего холестерина, триглицеридов, липопроте-идов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, составившее 17%, 24%, 24% и 36%, соответственно. Уровень липопротеидов высокой плотности практически не менялся. Индекс атеро-генности, по сравнению с контрольной группой, имел более выраженную тенденцию к снижению, однако эти изменения были недостоверны (р>0,05). Выявленное, уникальные для БАБ, антиатерогенное действие можно объяснить высвобождением NO, что оказывает антиоксидантное действие, замедляет пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [16, 17, 20].
Литература
1. Gillum R.F. Epidemiology of heart failure in the United States// Am. Heart. J. - 1993. - 126. - P. 1042-1047.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. — М.: «Прен-сид-Альянс», 2002. - 298 с.
3. Bourassa M.G., Gurne O., Bangdiwala S.I. et al. Natural History and patterns of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators// J. Am. Coll. Cardiol. -1993. - 22 (Suppl A). -P. 14A-19A
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. -М.: Инсайт, 1997. -80с.
5. Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure. ACC/AHA Task Force Report// Circulation. - 1993. - 88. - P. 107-115.
6. Международное руководство по сердечной недостаточности/ под ред. С. Дж. Болла, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса. -М.: Медиа сфера, 1998. -96 с.
7. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. - 2002. - №3. - С. 109 - 114.
8. Packer M. Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: principles, progress, and practice// Prog. Cardiovasc. Dis.- 1998.- 41.-P. 39-52.
9. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II): a randomised trial// Lancet-1999.- 353.- P. 9-13.
10. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)// Lancet.- 1999.- 353.- P. 2001-7.
11. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure// N. Eng. J. Med. -1996. -334. -P. 1349-1355.
Выводы
1. Включение небиволола — суперселективного Р-адреноблокатора, обладающего вазодилатирующим действием, в состав комплексной терапии больных ИБС с ХСН 11-111 ФК повышает эффективность лечения, улучшая их клиническое состояние и качество жизни, уменьшает количество и продолжительность эпизодов ББИМ.
2. Применение небиволола в составе комплексной терапии больных ИБС с ХСН 11-111 ФК существенно улучшает параметры центральной гемодинамики, в первую очередь — за счет уменьшения КСО и КДО и увеличения ФВ, замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования сердца и сосудов, предотвращая прогрессирование заболевания.
3. Небиволол улучшает исходно нарушенные показатели тромбоцитарного гемостаза, реологии крови и липидного спектра.
4. Небиволол снижает потребность в сублингвальном нитроглицерине.
12. Randomised, placebo-controlled trail of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia -New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group// Lancet. -1997. -V. 349.- N.9049. -Р. 375-380.
13. Domanski M.J., BEST Investigators. Bera-blacker Evaluation of Survival Trial (BEST)// J Am. Coll. Cardiol.- 2000.- 35.- P. 202-3A
14. Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe heart failure// Lancer. - 1990. - 336. - P. 1-6.
15. Haynes W.G., Ferro C.E., Webb D.J. Physiologic role of endothelin in maintenance of vascular tone in humans. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26: Suppl 3: 183-185.
16. Карпов Ю. А. Роль нейрогуморальных ситстем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы// Сердечная недостаточность. -2002. - № 1. - С. 22 - 24.
17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. -88 c.
18. Cooke J.P. The endotelium: a new target for therapy. Vase. Med. 2000; 5: 49-53.
19. Janssen P.A.J.: Nebivolol - a new form of cardiovascular therapy? Drug Investigation 3 (Suppl. I):1-2, 1991.
20. Janssens W. et al. Pharmacology of Nebivolol: a review of existing data up to August 1994. JRF Preclinical Research Report on R67555. December 1994.
21. Satoh K, Takeda S, Kaneta S, Inagami T, Ichigara K. Effects of nebivolol on ischemia-induced metabolic changes in dog hearts// Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2003 Apr 1. -№ 23(4). -Р. 61521.
22. Shibata M., Flather M., Bohm M., Borbola J., Cohen-Solal A, Dumitrascu D. et al. Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure (SENIORS). Rationale and design// Int. J. Cardiol.- 2002.- 86.- P. 77.
