CC BY
16
Y
iazide combination therapy in hypertension // Am J Hypertens 1997;10:117-123.
21. Filastre J.-P., Hermant S, Hyunen P., Saini R. Efficacy and safety of the combination of fosinopril 10 mg and hydrochlorothiazide 12,5 mg in elderly patients with mild to moderate hypertension. A French multicentre study // Clin Drug Invest 1997; 299-307.
22. Hermant S., Huymen P., Saini R. A double-blind comparison of the combination of fosinopril and hydrochlorothiazide with nifedipine SR in mild to moderate hypertension // Clin Drug Invest .
23. Fernandes M., Madero R., Gonzalez D., Camacho P., Villalpando J., Arriaga j. Hypertension.1994;23(Suppl 1):207-210. Combined Versus Single Effect of Fosinopril and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients.
24. Карпов. Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертензии (ФЛАГ): Российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. 10(9). С. 1-4.
25. Guthrie R., Reggi D.R., Plesher M.M., et al. Efficacy and safety of fosinopril/ hydrochlorothiazide combinations on ambulatory blood pressure profiles in hypertension // Am J Hypertens 1996; 9: 306-311.
26. Zanchetti A., Hansson L. The role of Combination therapy in modern antihypertensive therapy // J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35:S1-S3.
27. Oster G., Epstein A.M. Cost-effectiveness of anti-hyperlipemic therapy in the prevention of coronary heart disease. The case of cholestyramine // JAMA 1987; 258:2381-7.
Оценка клинической эффективности включения небиволола, карведилола и метопролола в комплексную терапию больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью 11-111 функционального
класса
А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Е.В. Коваленко
Кафедра терапии № 1 ФПДО МГМСУ, Москва
Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН), согласно различным эпидемиологическим исследованиям, колеблется в пределах от 0,2 до 4 % [1-4], а в России, по данны1м «ЭПО-ХА-ХСН», составляет 5,5 % [5]. В связи с этим разработка методов патогенетической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью остается одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Целесообразность включения р-адреноблокаторов в состав комплексной терапии основана на теоретических предпосылках и подтверждена данными ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) [6-16]. Доказана способность метопролола, карведилола, бисоп-ролола и небиволола улучшать качество жизни и снижать смертность больных, страдающих ХСН [17-19]. Однако предпочтительность выбора конкретного р-адреноблокатора в реальных клинических условиях на сегодняшний день не решена. По данны1м исследований ЯОЬУО и «Эпоха ХСН», ише-мическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее
частой причиной развития ХСН, ее вклад в структуру этиологии заболевания составляет 60-68 % [5, 20, 21], а выживаемость больных с ишемической этиологией на 2-15 % ниже, чем пациентов с неише-мическим генезом заболевания [22-24].
В настоящее время продолжается поиск оптимального ß-адреноблокатора для лечения больных с ХСН, развившейся в результате ИБС. Учитывая ведущую роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе этих заболеваний [25-28], использование небиволола, нового высокоселективного ß-адре-ноблокатора, обладающего прямым эффектом на сосудистый эндотелий, представляется перспективным [29-31].
В представленном исследовании мы оценили эффективность включения небиволола в комплексную терапию больных с ХСН, развившейся в результате ИБС, и сравнили его действенность с хорошо изученными препаратами - карведилолом и метопрололом тартратом.
Цель исследования - комплексное изучение клинической эффективности применения небиволола, карведилола и метопролола тартрата в составе комбинированной терапии (каптоприл, диуретики, сердечные гликозиды и нитраты при необходимости), их влияния на качество жизни, показатели безболевой ишемии миокарда (ББИМ), гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ), на тромбоцитарный гемостаз, реологические свойства крови и липидный спектр у больных ИБС с ХСН II-III функционального класса (ФК).
Материал и методы
Обследовано 156 больных (105 мужчин и 51 женщина) с ХСН II-III ФК по классификации NYHA в возрасте от 41 до 79 лет, средний возраст - 62,5 ± 1,7 года.
Причиной развития ХСН у всех больных явилась ишемическая болезнь сердца. Для наблюдения отбирались пациенты с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 45 % по данным эхокардиографии.
На первом этапе, проходившем в условиях стационара, достигалась стабилизация клинического состояния больного, появлялся стабильно положительный диурез, не возобновлялись приступы кар-диальной астмы и имелась возможность эффективной терапии per os. Затем пациенты методом слепой рандомизации распределялись в четыре группы.
Больные всех групп получали комплексную терапию ХСН, включавшую диуретики, каптоприл и сердечные гликозиды (по показаниям).
Больные 1-й группы (38 человек) в дополнение к комплексной терапии получали небиволол в дозе от 2,5 до 5,0 мг в сутки (в среднем 3,8 ± 1,1 мг). Сердечные гликозиды назначались 9 больным (23,7 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 17 (44,7 %) больных по классификации Канадской ассоциации кардиологов.
ю о о
OJ
vt
S О
J
го
SS
(V
го
Больные 2-й группы (46 человек) в дополнение к базовой терапии получали карведилол в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки (в среднем 34,1 ± 4,3 мг). Назначение сердечных гликозидов требовалось 10 больным (21,7 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия II-III ФК была определена у 20 (43,5 %) больных.
Больные 3-й группы (36 человек) получали на фоне базовой терапии метопролол в дозе от 50 до 100 мг в сутки (в среднем 53,5 ± 4,3 мг). Дигоксин назначался 9 больным (25,0 %) с тахисистоличе-ской формой мерцательной аритмии. Стенокардию II-III ФК имели 15 (41,5 %) человек.
Больные 4-й группы сравнения (36 человек) получали традиционную терапию ХСН, включавшую диуретики, сердечные гликозиды и каптоп-рил в дозе 12,5-75,0 мг в сутки (в среднем 37,8 ± 4,6 мг). Сердечные гликозиды назначались 13 больным (36,1 %) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. У 15 больных (41,6 %) была стенокардия II-III ФК.
Группы наблюдения исходно по основным клиническим характеристикам не отличались между собой, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем.
В нашей работе применялись небиволол (Небилет, фирма «Берлин-Хеми/Группа Менарини», Италия - Германия) в таблетках по 5 мг, карведилол (Дилатренд, фирма «Ф. Хоффманн-Ля Рош», Швейцария) в таблетках по 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг и метопролол тартрат в таблетках по 50 мг. Подбор дозы препаратов начинался в условиях стационара и проводился методом титрования под тщательным контролем клинического состояния пациента, с учетом цифр артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и суточного диуреза. Небиволол назначался с начальной дозы 2,5 мг, а у 17 больных (из-за склонности к гипотонии) - с 1,25 мг. Титрование карведилола проводилось с начальной дозы 3,125 мг 2 раза в сутки, а у 18 больных - с 1,56 мг дважды в сутки. Начальная суточная доза метопролола составила 6,25 мг. Целевая суточная доза титрования для не-биволола составляла 5 мг, для карведилола - 50 мг и для метопролола - 50-100 мг. Период наблюдения за больными составлял 4 месяца.
Клиническая эффективность различных схем терапии изучалась на основании динамики проявлений ХСН и функционального класса ХСН (по NYHA).
Толерантность к физической нагрузке определялась в пробе с 6-минутной ходьбой. Качество
Рисунок. Динамика структуры ФК больных групп наблюдения
Карведилол + каптоприл
Метопролол + Каптоприл
кагттоприл
100 80
60 %
40 20
Шшп
исходно через исходно через исходно через исходно через 4 месяца 4 месяца 4 месяца 4 месяца
1ФК □ МФК
ШФК □ IV ФК
жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета (MLHFQ).
Исследование параметров центральной гемодинамики, ремоделирования и региональной сократительной функции миокарда ЛЖ осуществлялось эхокардиографическим методом на аппарате «General electric RT-X 400» (США).
Для оценки эпизодов ББИМ проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометри-ческим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялись количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъём сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее одной минуты [32].
Изучение тромбоцитарного гемостаза проводилось по методу Борна в модификации В.Г. Лычева.
Для определения реологических свойств крови, плазмы использовали вискозиметр ротационного типа АКР-2.
Показатели липидного спектра крови определяли ферментативным методом.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (StatSoft, США). Парные групповые сравнения производились непараметрическим методом Mann-Whitney и параметрическим с использованием t критерия для относительных величин.
0
Таблица 1. Изменение основных показателей клинического состояния через 4 месяца терапии у больных ИБС с ХСН II-III ФК (M ± m)
Показатели 1 группа, n = 38 2 группа, n = 46 3 группа, n = 36 4 группа, n = 36
Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
ФК ХСН (по NYHA) 2,6 ± 0,1 1,6 ± 0,1123 2,56 ± 0,09 1,59 ± 0,09 23 2,7 ± 0,16 1,8 ± 0,3 2 2,6 ± 0,11 2,1 ± 0,152
Средний балл (по MLHFQ) 56,7 ± 7,2 34,1 ± 5,42 56,7 ± 6,9 35,1 ± 5,31 56,4 ± 6,9 37,7 ± 6,31 57,1 ± 7,0 39,8 ± 7,5
Проба с 6-минутной ходьбой, м 331 ± 45 485 ± 382 337 ± 30 488 ± 422 329 ± 42 465 ± 411 334 ± 39 458 ± 371
Примечание: 'р < 0,05, 2р < 0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений; 3р < 0,05 - достоверность различий между указанной и 4-й группой.
Таблица 2. Изменение частоты ангинозных приступов, потребности в сублингвальном нитроглицерине через 4 месяца лечения больных ИБС
с СН II-III ФК (M ± m)
1 группа 2 группа 3 группа 4 группа
Показатели Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
Количество приступов 5,9 ± 1,1 2,4 ± 0,81г 5,7 ± 1,2 2,7 ± 0,91 6,1 ± 0,9 3,8 ± 0,41 6,2 ± 0,7 5,1 ± 0,4
стенокардии в неделю (п = 17) (п = 17) (п = 20) (п = 20) (п = 15) (п = 15) (п = 15) (п = 15)
Количество таблеток 7,7 ± 1,4 3,6 ± 0,712 8,3 ± 1,3 5,2 ± 0,71 8,9 ± 2,5 5,4 ± 1,13 8,1 ± 2,1 6,8 ± 1,3
нитроглицерина в неделю (п = 13) (п = 13) (п = 15) (п = 15) (п = 12) (п = 12) (п = 11) (п = 11)
Примечание: 1p < 0,05 - достоверность изменений относительно исходных значений;
2p < 0,05 - достоверность различий между указанной и 4-й группой.
Таблица 3. Изменения показателей ишемических событий через 4 месяца лечения у больных ИБС с ХСН II-III ФК (M ± m)
1 группа, n = 24 2 группа, n = 28 3 группа, n = 19 4 группа, n = 23
Показатели Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
Общая длительность эпизодов ББИМ, мин 22,3 ± 2,6 8,1 ± 2,9м 22,0 ± 2,524 8,3 ± 2,624 21,7 ± 4,9 9,4 ± 2,3 й 23,1 ± 3,3 18,9 ± 2,5
Число эпизодов ББИМ в сутки 6,9 ± 2,7 2,71 ± 0,724 6,6 ± 2,42 2,8 ± 0,82 6,4 ± 2,3 3,1 ± 1,2м 7,1 ± 1,4 5,8 ± 1,3
Примечание: 1р < 0,05, 2р < 0,01, 3р < 0,001 - достоверность изменений относительно исходных значений;
4p < 0,05 - достоверность различий между указанной и 4-й группой.
Результаты исследования и их обсуждение
На начальном этапе лечения при использовании метода медленного титрования дозы препаратов не выявлено гемодинамически значимого снижения глобальной сократимости миокарда ЛЖ.
Через 4 месяца наблюдения на фоне изучавшихся схем терапии отмечалась положительная динамика клинического состояния больных, которая привела к уменьшению количества пациентов с III ФК, увеличению числа больных со II ФК. К завершению периода наблюдения появились больные с I ФК. Прогрессирование проявлений сердечной недостаточности отмечено лишь в 3-й группе (см. рисунок).
Динамика тяжести ХСН, толерантности к физической нагрузке (в пробе с 6-минутной ходьбой) и среднего балла качества жизни по MLHFQ представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, благоприятные изменения клинического состояния больных способствовали достоверному снижению среднего значения ФК во всех группах, причем различия в динамике показателя между группами небиволола, карведило-ла и группой каптоприла были достоверными. Качество жизни достоверно улучшилось в группах больных, получавших ß-блокаторы. На фоне 4-месячной терапии во всех группах наблюдения возросла толерантность к физической нагрузке, что привело к достоверному увеличению дистанции в пробе с 6-минутной ходьбой.
Исходно стенокардию имели 67 больных (42,9 %). Необходимость в приеме дополнительно сублингвального нитроглицерина была у 51 больного (32,6 %). Изменение частоты ангинозных приступов, потребности в сублингвальном нитроглицерине через 4 месяца лечения больных ИБС с ХСН II—III ФК представлено в табл. 2.
Через 4 месяца наблюдения количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном
нитроглицерине существенно сократились в 1-й группе и статистически достоверно отличались от динамики показателей в 4-й группе.
По данным суточного мониторирования ЭКГ эпизоды ББИМ исходно зарегистрированы у 94 (60 %) больных. К завершению этапа наблюдения у больных, получавших р-адреноблокатор, отмечалось достоверное и выраженное уменьшение как количества, так и продолжительности эпизодов ББИМ. Изменение показателей в группе каптоприла было несущественным (табл. 3).
Через 4 месяца лечения положительные изменения основных гемодинамических параметров наблюдались во всех группах (табл. 4).
На фоне лечения р-адреноблокаторами к концу периода наблюдения произошло значимое уреже-ние ЧСС, однако среднее значение показателя осталось в пределах нормосистолии. Достоверно снизились систолическое и диастолическое АД во всех группах, сохраняя средние цифры АД в пределах нормы, что особенно важно у больных с ХСН, склонных к гипотонии.
Во всех группах отмечалась положительная динамика основных гемодинамических параметров. В то же время необходимо отметить разную степень положительных сдвигов при использовании изучавшихся схем терапии. ФВ, как интегральный показатель систолической функции ЛЖ, увеличилась на фоне приема небиволола, карведилола и метопролола в составе комплексной терапии на 22,8, 37,4 и 17,7 % соответственно, а в 4-й группе ФВ возросла лишь на 12,1 % (р < 0,05).
Комплексная терапия привела к улучшению показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ (табл. 5).
Миокардиальный стресс (МС), являясь количественным показателем реальной нагрузки на миокард, к концу наблюдения с высокой степенью до-
ю о о
OJ
•sf О
го
Таблица 4. Изменение показателей гемодинамики у больных ИБС с ХСН II-III ФК через 4 месяца лечения (М ± m)
Показатели 1 группа, n = 38 2 группа, n = 46 3 группа, n = 36 4 группа, n = 36
Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
ЧСС, уд./мин 91,2 ± 2,7 70,2 ± 1,32Л 87 ± 2,0 73,0 ± 2,023 89,0 ± 1,8 71,2 ± 2,023 89,0 ± 3,0 84,4 ± 2,1
САД, мм рт. ст. 132,4 ± 3,3 118,9 ± 1,72 129,0 ± 3,0 115,5 ± 1,31 131,0 ± 3,2 118,0 ± 1,92 135,8 ± 3,4 123,1 ± 3,22
ДАД, мм рт. ст. 88,6 ± 2,7 79,2 ± 1,22 83,0 ± 2,0 73,0 ± 1,01 91,2 ± 5,2 81,3 ± 2,01 83,0 ± 1,9 75,4 ± 1,62
КДО, мл 235,7 ± 12,5 189,5 ± 10,72 230,2 ± 12,8 184,8 ± 11,11 221,8 ± 16,1 192,2 ± 11,2 240,9 ± 13,4 211,2 ± 16,71
ИКДО, мл/м2 119,4 ± 8,0 97,8 ± 5,11 114,9 ± 6,7 95,2 ± 6,61 113,4 ± 7,1 97,6 ± 5,6 122,4 ± 8,0 108,8 ± 10,21
КСО, мл 143,3 ± 10,0 99,4 ± 6,52 154,5 ± 10,2 105,7 ± 10,32 132,7 ± 14,5 100,4 ± 6,81 152,3 ± 9,6 124,6 ± 11,01
ИКСО, мл/м2 76,0 ± 5,6 55,1 ± 3,72 77,2 ± 5,2 55,2 ± 5,81 73,2 ± 4,9 55,9 ± 3,41 81,0 ± 5,5 66,1 ± 4,51
УО, мл 78,9 ± 6,8 89,9 ± 2,31 74,7 ± 3,8 86,3 ± 4,91 83,2 ± 7,9 91,3 ± 5,0 81,6 ± 4,9 87,8 ± 6,6
ФВ, % 38,5 ± 0,9 47,3 ± 3,52 33,4 ± 1,5 45,9 ± 2,72 40,6 ± 0,8 47,8 ± 1,22 37,1 ± 1,1 41,6 ± 1,72
Примечание: 1р < 0,05, 2р < 0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений; 3р < 0,05 - достоверность различий между указанной и 4-й группой.
Таблица 5. Изменение показателей ремоделирования у больных с ХСН II-III ФК через 4 месяца лечения (М ± m)
Показатели 1 группа, n = 38 2 группа, n = 46 3 группа, n = 36 4 группа, n = 36
Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
ИОТ, ед 0,32 ± 0,01 0,36 ± 0,012 0,33 ± 0,01 0,37 ± 0,021 0,34 ± 0,01 0,38 ± 0,02 0,32 ± 0,015 0,345 ± 0,011
ММ ЛЖ, г 268,45 ± 18,3 228,2 ± 11,81 228,7 ± 13,4 195,1 ± 6,8 233,9 ± 13,5 204,0 ± 10,3 242,6 ± 14,4 222,3 ± 12,4
ИММ, г/м2 137,6 ± 8,9 116,4 ± 6,281 113,6 ± 6,6 99,7 ± 4,2 122,5 ± 6,2 105,5 ± 5,3 128,9 ± 8,7 115,7 ± 6,0
МС, г/см2 диас. 230,2 ± 12,0 176,8 ± 6,22 226,1 ± 8,7 161,2 ± 9,22 218,8 ± 9,6 171,2 ± 5,52 228,0 ± 12,9 182,3 ± 9,11
сист. 209,1 ± 8,7 157,7 ± 4,22 198,3 ± 5,6 137,8 ± 4,82 196,6 ± 7,5 153,9 ± 4,12 204,9 ± 6,2 163,5 ± 4,91
Примечание: 'p < 0,05, 2p < 0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений.
ю о о
OJ
Таблица 6. Изменение ИАС у больных ИБС с ХСН II-III ФК через 4 месяца комплексной терапии (М ± m)
Показатели 1 группа n = 341 2 группа, n= 462 3 группа, n = 232 4 группа n = 224
Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
ИАС 1,84 ± 0,09 1,57 ± 0,082 1,83 ± 0,08 1,58 ± 0,06' 1,82 ± 0,08 1,57 ± 0,061 1,83 ± 0,11 1,65 ± 0,071
Примечание: 'p < 0,05, 2p < 0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений; п - количество сегментов.
СV
го
стоверности снизился в систолу и в диастолу в 1-й группе - на 24,6 и 23,2 %, во 2-й - на 30,5 и 28,7 %, в 3-й - на 21,4 и 21,7 % и в 4-й группе - на 20,2 и 19,8 % соответственно. Достоверный прирост индекса относительной толщины (ИОТ) через 4 месяца отмечался только в первых двух группах и составил 12,5 и 12,1 % соответственно, что отражает уменьшение дилатации полости ЛЖ. Индекс массы миокарда (ИММ) в большей степени уменьшился в первых трех группах на 15,4, 12,2 и 13,9 % соответственно, нежели в 4-й группе - 9,2 % (р > 0,05).
Положительная динамика изучаемых показателей, на наш взгляд, связана со способностью не-биволола, карведилола, метопролола и, в меньшей степени, каптоприла приостанавливать процессы патологического ремоделирования миокарда ЛЖ. Эффект препаратов осуществляется посредством снижения нагрузки на миокард (пред- и постнагрузки) и благодаря «миокардиальной» разгрузке при подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адре-наловой системы (САС).
Включение небиволола и карведилола в состав комплексной терапии приводит к более существенному уменьшению систолической дисфункции и дилатации полости ЛЖ.
Во всех группах исходно и через 4 месяца комбинированной терапии оценивалось состояние сегментарной сократимости миокарда ЛЖ с расчетом индекса асинергии (ИАС). Результаты динамики ИАС в зависимости от схемы терапии представлены в табл. 6.
Через 4 месяца терапии во всех группах достоверно уменьшился ИАС соответственно на 14,6, 13,8, 13,7 и 9,8 %, что отражает значимое улучшение исходно нарушенной локальной сократимости миокарда ЛЖ.
Функциональное состояние тромбоцитов, реологические свойства крови и изменение этих показателей на фоне различных схем терапии исследовались у 100 больных с ХСН II-III ФК.
К завершению периода наблюдения во всех группах произошло достоверное снижение агрегацион-ной активности тромбоцитов. Уменьшение спонтанной и индуцированной АДФ (2 мкМ) агрегации тромбоцитов составило в 1-й группе 49,0 и 27,9 %, во 2-й группе - 37,3 и 25,0 %, в 3-й группе - 33,2 и 22,6 %, в 4-й группе - 25,8 и 18,0 % соответственно. Результаты изменений агрегационной активности тромбоцитов представлены в табл. 7.
Более выраженный положительный эффект от применения небиволола связан, на наш взгляд, с дополнительным антиагрегационным действием высвобождаемого оксида азота [33].
Через 4 месяца лечения во всех группах наблюдения отмечалась благоприятная динамика реологических свойств крови. У пациентов всех групп к окончанию исследования достоверно уменьшилась вязкость крови при скоростях сдвига 200 об. с., 100 об. с. и 20 об. с. на 15,7, 15,9 и 12,4 %; 15,3, 10,9 и 12,9 %; 12,4, 11,6 и 11,5 %; 12,0, 10,9 и 13,5 % соответственно, не достигнув нормальных показателей. Во всех группах значимо снизился индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ). Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) достоверно увеличился только в 1-й и 2-й группах на 4,7 и 3,7 % соответственно (р < 0,05).
Изменения реологических свойств крови в группах наблюдения, на наш взгляд, можно связать как с улучшением показателей центральной гемодинамики и увеличением скорости кровотока, так и со снижением агрегации эритроцитов, а у пациентов, принимавших небиволол, кроме того, и с улучшением вязкоэластических свойств мембран эритроцитов.
Таблица 7. Изменение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ИБС с ХСН II-III ФК через 4 месяца комплексной терапии (М ± m)
Показатель 1 группа, n = 32 2 группа, n = 29 3 группа, n = 19 4 группа, n = 20
Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес. Исходно Через 4 мес.
Спонтанная агрегация, % 17,6 ± 1,7 8,9 ± 0,92л 18,3 ± 2,9 11,5 ± 1,71 19,7 ± 6,5 13,2 ± 2,91 20,6 ± 3,1 15,3 ± 2,41
Агрегация, индуцированная АДФ (2 мкМ), % 85,4 ± 2,5 61,6 ± 1,923 87,5 ± 1,9 65,6 ± 2,1" 86,4 ± 2,9 66,1 ± 1,823 91,8 ± 2,0 75,3 ± 2,01
Примечание: 1р < 0,05, 2р < 0,01 - достоверность изменений относительно исходных значений; 3р < 0,05 - достоверность различий между указанной и 4-й группой.
Информация о препарате
ХАРАКТЕРИСТИКА
Кардиоселективный р1-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, без внутренней симпатомиметической активности.
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими гипотензивными средствами), ИБС, ХСН.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, в одно и то же время суток, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, во время или после еды - по 2,5-5 мг один раз в сутки. Больным с почечной недостаточностью или пациентам старше 65 лет - 2,5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.
НЕБИЛЕТ («Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп», Германия)
Небиволол Таблетки 5 мг
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45-50 уд./мин), артериальная гипотензия, кардиогенный шок, синдром слабости синусного узла; AV-блокада II-III степени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушение периферического кровообращения, синоатриальная блокада, тяжелые нарушения функции печени, бронхиальная астма, детский возраст.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.
Известно, что p-адреноблокаторы и диуретики снижают чувствительность к инсулину и усугубляют дислипидемию [34]. Это особенно актуально у больных с ХСН, которые вынуждены регулярно применять диуретики. Однако исследования последних лет показали, что новые р-адреноб-локаторы с вазодилатирующим эффектом либо не влияют, либо улучшают липидный профиль [35]. Поэтому для нас особенно интересно было посмотреть изменение показателей липидного спектра на фоне применения различных схем терапии.
Было обследовано 94 больных ИБС с ХСН II—III ФК с исходно нарушенными показателями липид-ного спектра крови. Через 4 месяца терапии в группе небиволола уровень общего холестерина (ОХС) достоверно снизился на 6,6 %, ЛПНП - на 9,5 %, в группе карведилола имелась тенденция к снижению уровня ОХС на 9,1 %, рост уровня ЛПВП составил 9,1 %, уменьшение средних значений ЛПНП - 17,5 %. Положительные изменения других показателей липидного спектра не достигли уровня статистической значимости. В 3-й и 4-й группах отмечались как благоприятные, так и негативные изменения состава липидов крови, динамика показателей не носила статистически достоверного характера.
Таким образом, наилучшие положительные изменения липидного спектра крови отмечаются в группе небиволола и карведилола. Выявленное влияние небиволола на дислипидемию связано со способностью L-небиволола стимулировать выработку оксида азота - мощного вазопротектора, обладающего антиоксидантной активностью. Известно, что оксид азота ингибирует высвобождение пептидных митогенов из тромбоцитов и за счет повышения цГМФ тормозит пролиферацию гладко-мышечных клеток [25, 36]. Эффект карведилола является проявлением собственной антиоксидантной активности препарата, который, по литературным данным, снижает уровень окисления ЛПНП и образования их окисленной формы [37].
Заключение
1. Включение небиволола, карведилола и метоп-ролола тартрата в состав комбинированной терапии улучшает качество жизни, показатели гемодинамики, ремоделирования и локальной сократимости миокарда ЛЖ, ББИМ, тромбоцитарного гемостаза, реологических свойств крови у больных ИБС с ХСН II-III ФК.
2. Включение небиволола и карведилола в состав комплексной терапии оказывает более выраженное влияние на показатели систолической функции сердца и в большей степени замедляет процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда ЛЖ по сравнению с БАБ второго поколения - метопролола тартратом.
3. Небиволол оказывает более выраженное положительное влияние на показатели ББИМ и уменьшает количество ангинозных приступов.
4. Применение небиволола является предпочтительным у больных ИБС с ХСН II-III ФК при наличии исходных нарушений липидного спектра, агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови.
5. Назначение небиволола требует меньше ступеней титрования по сравнению с другими БАБ, что существенно облегчает применение препарата в клинической практике.
Литература
1. Garg R., Packer M., Pitt B., Yusuf S. Heart Failure in the 1990s: Evolution of a major public health problem in cardiovascular medicine // J. Am. Coll. Car-diol. 1993. V. 22 (Suppl A). Р. 3A-5A.
2. McMurray J., Stewart S. Epidemiology, aetiology and prognosis of heart
Уникаль ный двойной механизм действия
-ф- Единственный высокоселективный р 1 -адреноблокатор, восстанавливающий функцию эндотелия
^ Доказанный ангио-
и кардиопротективный эффект
-^г Непревзойденная безопасность у пациентов с сахарным диабетом и хроническими обструктиеными заболеваниями легких
Ml
БЕРЛИН-ХЕМИ i ЧКИЛРИНИ j
Y
(V
failure // Heart. 2000. V. 83. P. 596-602.
3. Международное руководство по сердечной недостаточности / под ред. С. Дж. Болла, РВ.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса. М.: Медиа сфера, 1998. 96 с.
4. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России -опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 9 -11.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования - эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. № 3. С. 116-120.
6. Packer M., BristowM.R., Cohn J.N. etal.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N. Eng. J. Med. 1996. 334. P. 1349-1355.
7. Randomised, placebo-controlled trail of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia - New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group // Lancet. 1997. V. 349. №. 9049. Р. 375-380.
8. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Biso-prolol Study-II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. 1999. 353. P. 9-13.
9. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. 1999. 353. P. 2001-2007.
10. Waagstein F., Hjalmarson A., VarnauskasE., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy // Br. Heart J. 1975. V. 37. P. 1022-1036.
11. Englemeier R.S., O'Connell J.B., Walsh R., Rad N., Scanlon P., Gunnar R.M. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Circulation. 1985. V. 72. P. 536-546.
12. Anderson J.L., Lutz J.R., Gilbert E.M., et al. A randomized trial of low-dose beta-blockage therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. 1985. V. 55. Р. 471-475.
13. The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trail Study Group. 3-year follow-up of patients randomised in the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1180-1181.
14. Di Lenarda A., De Maria R., A.Gavazzi et al. Long-term survival effect of metoprolol in dilated cardiomyopathy // Heart. 1998. V. 79. P. 337-344.
15. Herlitz J., Dellborg M., Karlson B.W. et al. Similar risk reduction of death of extended-release metoprolol once daily and immediate-release metoprolol twice daily during 5 years after myocardial infarction // Cardiovasc. Drugs Ther. 1999. V. 13. P. 127-135.
16. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the COPERNICUS Study Group. Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure // N. Engl. J. Med. 2001. 344(22). P. 1651-1658.
17. Packer M. Beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: principles, progress, and practice // Prog. Cardiovasc. Dis. 1998. 41. P. 39-52.
18. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum. 1999. № 3. С. 109-48.
19. Dargie H. p-blockers in heart failure // Lancet. 2003. V. 362. P. 2-3.
20. Bourassa M.G., Gurne O., Bangdiwala S.I. et al. Natural History and patterns of current practice in heart failure. The Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. 22 (Suppl A). P. 14A-19A.
21. Gillum R.F. Epidemiology of heart failure in the United States // Am. Heart. J. 1993. 126. P. 1042-1047.
22. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // РМЖ. 2000. № 15-16. С. 622-626.
23. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологическое исследование сердечной недостаточности: состояние вопроса // Сердечная недостаточность. 2002. № 2. С. 57-58.
24. Cowie M.R., Wood D.A., Coast A.J. et al. Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study // Eur. Heart J. 1999. V. 20. P. 421-428.
25. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрес-сировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. 2002. № 1. С. 22-24.
26. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрес-сировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 22.
27. Cooke J.P. The endotelium: a new target for therapy // Vase. Med. 2000. V. 5. P. 49-53.
28. Martin J. Learning from vascular remodeling // Clin. Exp. Allergy. 2000. V. 30. (Suppl.1). P. 33-36.
29. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol // Drug Invest. 1991. Suppl 1. P. 31-32.
30. Janssen P.A.J. Nebivolol - a new form of cardiovascular therapy? // Drug Investigation. 1991. 3 (Suppl. I). Р. 1-2.
31. Satoh K., Takeda S., Kaneta S., Inagami T., Ichigara K. Effects of nebivolol on ischemia-induced metabolic changes in dog hearts // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23 (Suppl. 4). Р. 615-621.
32. Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение // Сердце. 2002. № 6. С. 276-282.
33. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A., Harasaki H., Ranieri J.P., Bellamkonda R.V. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. 2000. V. 6 (Suppl. 3). P. 24151.
34. Pollare T., Lithell H.O., Selinus I., Berne C.: Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double-blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients // Br. Med. J. 1989. V. 298. P. 1152-1157.
35. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M., et al.: Differential effect of chronic treatment with two betablocking agents on insulin sensitivity:the carvedilol-metoprolol study // J. Hypetens. 1996. V. 14. P. 489-494.
36. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric ovide and the proliferation of vascular smooth muscle cells // Cardiovasc. Res. 1999. V. 43. P. 580-594.
37. Maggi E., Marchesi E., Covini D., et al. Protective effects of carvedilol, a vasodilating р-adrenoceptor blocker, against in vivo low density lipoprotein oxidation in essential hypertension // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1996. Vol. 27. P. 32-538.
Сердечная недостаточность и метаболический синдром
Повреждающая активность симпатической нервной системы у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) более выражена при наличии метаболического синдрома, показало итальянское исследование. Застойная СН сопровождается повышением активности симпатической нервной системы, что в конечном итоге ассоциируется со смертью пациента.
До настоящего времени было неясно, продолжают ли усиливаться метаболические изменения при метаболическом синдроме, приводя к симпатической активации у пациентов с СН. Гвидо Грасси (Guido Grassi) и коллеги изучили 89 пациентов с СН (средний возраст 58,4 лет), из которых 47 не имели и 42 действительно имели метаболический синдром, и 58 пациентов соответ-
ствующего возраста без СН, составивших контрольную группу.
Оказалось, что, в сравнении с пациентами из контрольной группы, у пациентов с СН без метаболического синдрома и, в большей степени, с метаболическим синдромом отмечалось увеличение активности симпатической нервной системы. Авторы пишут в журнале «Hypertension», что причиной данной ассоциации могут быть различия в массе тела и индекса массы тела у пациентов с СН с синдромом и без.
Повышение активности симпатической нервной системы независимо ассоциировалось с окружностью талии, предполагая симпато-стиму-лирующий эффект висцерального ожирения.
«Будущие исследования необходимы, чтобы определить, можно ли и в какой степени повлиять на вышеупомянутые изменения терапевтическим вмешательством», - заключают авторы.
Солеёй Фарма
