CC BY
87
УДК 616.12-008.46-036.8-085:615.22
А.А. Демин, В.П. Дробышева, В.В. Мелешенко
E-mail: [email protected]
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КАРВЕДИЛОЛА И МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Новосибирский государственный медицинский университет
Показана способность бета-адреноблокаторов-БАБ (карведилола, метопролола с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) [HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006].
В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым БАБ является метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (CR/XL, с контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН противоречивы [С.Н. Терещенко, И.В. Жиров 2007; N. Sharpe, 1999].
Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует а1-рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, ан-тиоксидантные и антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемии [Poole-Wilson P., Swedberg K., Cleland J. et al., 2003]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью.
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол) и метопролола тартрата короткого действия (IR) при ХСН.
Характеристика больных.
Дизайн и методы исследования
Критерии оценки ХСН. Оценку тяжести ХСН проводили, используя классификацию Российских национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2007). Для более точной оценки тяжести клинических проявлений болезни использовали Российскую систему ШОКС (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006) и результаты нагрузочного теста (дистанция 6-минутной ходьбы), соответствующего субмаксимальной нагрузке.
В открытое параллельное рандомизированное контролируемое исследование было включено 40 больных (12 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 65 до 83 лет с ХСН ФК II-IV (12 мужчин и 28 жен-
щин) в возрасте от 50 до 83 лет, средний возраст -71±7,5 года.
Дизайн исследования. Открытое проспективное параллельное рандомизированное контролируемое исследование с продолжительностью наблюдения 6 месяцев.
Критерии включения. В исследование включались больные старше 64 лет, имеющие признаки стабильной ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA, 1964) вследствие артериальной гипертензии или ишемической болезни сердца.
Критерии исключения. Противопоказания к применению БАБ - бронхиальная астма; выраженная бра-дикардия (<50 уд/мин), синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, артериальная гипотензия (АД сист. <85 мм рт. ст.); атриовентрикулярная блокада II или III степени; облитерирующее заболевание сосудов нижних конечностей с признаками ишемии в покое, тяжелая почечная и печеночная недостаточность; нестабильные клинические состояния - острый коронарный синдром и/или инсульт в предшествующие 2 месяца; беременность, лактация; сахарный диабет; ревматизм, миокардит, перикардит; врожденные и приобретенные пороки сердца; любые другие сопутствующие заболевания, наличие которых могло существенно повлиять на результат исследования. После получения информированного согласия 40 больных были рандомизированно распределены на две группы: 20 из них дополнительно к стандартной терапии (иАПФ - эналаприл, периндоприл, фо-зиноприл, диуретик - гидрохлоротиазид, индапамид, альдактон, дигоксин) назначали карведилол (ведикардол, «синтез»), а 20 другим больным - метотопролол тартрат (IR). Рандомизацию осуществляли с помощью метода компьютерной генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers).
Терапию БАБ начинали после стабилизации состояния больных - отсутствие приступов сердечной астмы/ночной одышки, выраженных периферических отеков и потребности во в/в применении диуретиков. Терапия была представлена иАПФ (100%), диуретиками - фуросемид, верошпирон, гидрохлоро-тиазид (100%), дигоксином (50%), альдактоном (45%), дезагрегантами (90%), пролонгированными нитратами - нитрособид мононитрат (50%) и короткодействующими нитратами - нитроглицерин (50%). Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести заболевания, основным клинико-гемодинамиче-ским параметрам и используемым дозам стандартной терапии.
Начальная доза для карведилола (ведикардола) составляла 3,125 мг, затем 6,25 мг и 12,5 мг/сут 2 р/сут, для метопролола 12,5 мг, затем 25 мг х 2 р/сут. По мере уменьшения степени ХСН стартовую дозу титровали с максимальным увеличением до 25 мг/сут или 50 мг/сут, соответственно. В нашем исследовании среднесуточная доза карведилола составляла 37,5 мг при разбросе от 25 до 50 мг, а средняя доза метопро-
лола IR составляла 75 мг при разбросе от 50 до 100 мг. После достижения каждым больным максимально переносимой дозы исследуемого препарата больной посещал врача с частотой 1 раз в месяц, наблюдение и терапия продолжались 6 месяцев.
В исследование были включены мужчины в возрасте >60 лет, страдающие ХСН II и III функционального класса (ФК) по NYHA, имеющие фракцию выброса левого желудочка <40% по данным ЭХО-КГ исследования. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Главными конечными точками исследования являлись госпитализации по причине декомпенсации ХСН, показатели КЖ. Вторичными конечными точками были госпитализации по причине сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), ФК ХСН, симптомы и признаки ХСН, ФК стенокардии, толерантность к физической нагрузке, другие клинические и лабораторные нежелательные явления.
У всех больных оценивали жалобы и данные физического обследования, касающиеся прогрессирования ХСН. КЖ оценивалось с помощью миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью»
(MLHFQ) [Rector T. et al, 1993]. Эхокардиографическое исследование выполнялось по стандартной методике на приборе Ving-med-800C (Sonotron) 3,25 мГц; изучались систолическая и диастолическая функции левого желудочка. Толерантность к физической нагрузке определялась с помощью теста ходьбы по прямому коридору с отметкой дистанции, пройденной больным за 6 мин.
Статистический анализ. Методами параметрической и непараметрической статистики определяли среднюю арифметическую (М), ее стандартную ошибку (±m), для сравнения средних использовали t-критерий Стъюден-та с определением достигнутых уровней значимости (р). Различия считали статистически значимыми при р <0,05. При сравнении количественных дискретных показателей применяли критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.
При сравнении качественных показателей использовали критерий %-квадрат.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Летальных исходов, госпитализаций в связи с нарастанием ХСН или необходимости в отмене препаратов не было. Основой служила стандартная 4-компонентная схема терапии ХСН - иАПФ, диуретик, дигоксин и один из БАБ, карведилол или метопро-лол тартрат (Ш) на фоне эффективной терапии стабильной ИБС (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты и др.).
На фоне терапии ХСН по сравнению с предшествующими 6 мес. до исследования количество госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий статистически значимо снизилось (р<0,05). Также статистически значимо снизились ФК ХСН и ФК стенокардии (р<0,05) (табл. 1).
На фоне терапии БАБ наблюдался регресс признаков и симптомов ХСН, что было более выражено у больных в группе карведилола (ведикардола) (табл. 2).
Таблица 1
Динамика клинических показателей на фоне исследуемой терапии
Показатели Количество больных (n-40)
Карведилол (n-20) Метопролол IR (n-20)
Исходно 6 мес Исходно 6 мес
Количество госпитализаций (сердечнососудистые события) 1,0±0,1 0,05±0,01** 1,0±0,1 0,25±0,01*
ФК ХСН NYHA 3,0±0,8 1,8±0,4** 2,9±0,7 2,2±0,3*
ФК стенокардии 2,0±0,2 0,9±0,01** 2,0±0,2 1,4±0,2*
ФК - функциональный класс, * - р<0,05, ** - р<001.
Таблица 2
Динамика признаков и симптомов ХСН на фоне исследуемой терапии
Признаки и симптомы ХСН Процент больных
Карведилол (n-20) Метопролол (n-20)
Исходно 6 мес Исходно 6 мес
ИМТ, кг/рост, м2 27,3±3,1 23,3±2,1* 28,2±3,7 24,3±2,5
Одышка 85 20* 80 30*
Утомляемость 85 20* 80 30*
Ортопноэ 10 0* 10 0*
Периферические отеки 55 0* 50 10*
Хрипы в легких 5 0* 5 0*
Нижний край печени, +см 3,0±1,2 1,0±0,1* 3,1±1,3 2,0±0,5*
Ощущение сердцебиения 85 20* 80 35*
Ощущение перебоев в сердце 65 20* 60 35*
Нитроглицерин 50 5* 50 15*
Нитраты пролонгированные 50 20* 50 30*
ШОКС, баллы 8,6±1,8 3,5±0,5* 8,4±1,7 5,2±1,5*
Примечание: * - р<0,05-0,001.
На фоне исследуемого лечения статистически значимо уменьшились ИМТ, одышка, утомляемость, ортопноэ, периферические отеки, хрипы в легких, ощущение сердцебиения и перебоев в сердце. Нижний край печени после лечения карведилолом выступал на i см из-под ребра (3-4 см исходно, - бб,7%) против 2 см (- 33,3%) в группе метопролола.
Показатели шкалы оценки клинического состояния больных (ШОKС) уменьшились на б0% (p<G,GGi) в группе карведилола против 38% (p<0,05) в группе метопролола. В результате лечения снизилось употребление нитропрепаратов: только 25% больных нуждались в нитратах в группе карведилола и 45% -в группе метопролола (p<0,05).
Через б мес. при исследуемом лечении увеличилась толерантность больных к физической нагрузке, статистически значимо увеличилось расстояние, пройденное больными за б мин (табл. 3).
Влияние обоих препаратов на уровень систолического и диастолического артериального давления и частоту сердечных сокращений оказалось приблизительно одинаковым (р>0,05).
Больные в обеих группах достигли целевых уровней АД. Через б мес лечения систолическое АД в группе карведилола составило 122,4±10,1 мм рт. ст. (-23,5%) против 125,3±10,2 мм рт. ст. (-21,8%) в группе метопролола.
Анализ полученного материала показал, что на фоне терапии ß-адреноблокаторами отмечено статистически значимое урежение ЧСС в обеих группах и
улучшение клинического состояния больных. ЧСС за период наблюдения уменьшилась с 102,1±14,3 до 72,3±8,4 в группе карведилола, то есть на 29,3%, а в группе метопролола с 104,3±14,0 до 71,6±8,3, то есть на 31,4% (р<0,05).
В обеих группах больных среднее количество экстрасистол и пароксизмальной желудочковой тахикардии уменьшалось на 50-60% (p<0,05). Пароксизмальные суправентрикулярные аритмии наблюдались у многих больных исходно и сохранялись на фоне терапии БАБ. Нарушений проводимости выявлено не было.
Также отмечено эффективное снижение ЧСС у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, принимавших дигоксин в комбинации с ß-адреноблокатором. Однако в группе метопролола у 2 больных были выявлены побочные эффекты комбинации в виде развития брадисистолической формы фибрилляции предсердий, в группе карведилола подобных влияний не отмечено.
На фоне проводимой терапии через 6 мес. не зафиксировано обычного у таких больных прогрессирования патологического ремоделирования левого желудочка. Напротив, конечные систолический и диастолический размеры левого желудочка уменьшились, особенно при лечении карведилолом (p<0,05).
Фракция выброса левого желудочка возросла на 40% против 18% на метопрололе (p<0,05). Выявлена тенденция к снижению массы миокарда левого желудочка (-5%).
Оценка качества жизни. Как видно из таблицы 4, при оценке качества жизни больных по MLHFQ (миннесотский опросник) карведилол был значительно эффективней метопролола. Суммарный показатель КЖ (физическая, социально-экономическая и эмоциональная сферы) при терапии карведилолом улучшился с 56,3±8,8 до 31,3±6,7 (на 44,5%, p<0,001) баллов, а при лечении метопрололом с 55,4±7,3 до 40,5±5,7 (на 26,9% баллов, р<0,05).
Нежелательных эффектов проводимой терапии на лабораторные показатели больных не выявлено. Большинство нежелательных реакций, связанных с БАБ, возникали у больных обеих групп в начальном периоде исследования, при титровании дозы, были самоограничивающи-мися и не требовали прекращения лечения.
Частота нежелательных реакций, связанных с ß-адренерги-
Таблица 3
Динамика толерантности к нагрузке больных ХСН на фоне
терапии
Показатель Процент больных ХСН
Карведилол МетопрололIR
Тест 6-минутной ходьбы Исходно 6 мес Исходно 6 мес
317,7±102 455,6±18,7* 325,5±106 405,6±18,7*
ФК ХСН NYHA 3,0±0,8 1,8±0,4* 2,9±0,7 2,2±0,3*
Примечание: * - р<0,05.
Таблица 4
Показатели качества жизни (MLHFQ) в динамике лечения
больных ХСН
Показатели качества жизни Баллы
Карведилол МетопрололIR
Исходно 6 мес. Исходно 6 мес.
Суммарный балл 56,3±8,8 31,3±6,7** 55,4±7,3 40,5±5,7*
Физическая сфера (функциональная) 28,3±4,6 16,0±2,8 27,7±4,33 20,1±3,8
Социальноэкономическая сфера 19,1±3,8 10,5±2,1 19,3±3,8 14,3±2,1
Эмоциональная сфера 8,9±1,8 4,8±0,8 8,4±1,8 б,1±0,8
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01. iiG
ческой блокадой, была выше в группе больных, получавших метопролол IR. Это, очевидно, связано с фармакокинетическими особенностями лекарственной формы метопролола тартрата, не обеспечивающей стабильной концентрации препарата. Таким образом, применение карведилола (ведикардола) по сравнению с метопрололом тартратом характеризовалось лучшей переносимостью и безопасностью.
Полученные данные согласуются с результатами международного исследования COMET [Poole-Wil-son P., Swedberg K., Cleland J. et al., 2003], продемонстрировавшего снижение обшей смертности на 17% на терапии карведилолом по сравнению с терапией метопрололом IR.
Сравнительным исследованием не выявлено различий в процессе всасывания карведилола после приема его препаратов, отечественного и оригинального, то есть ведикардол производства ОАО «Синтез», Россия, является биоэквивалентным препарату сравнения Дилатренд производства «Ф. Хофф-манн-ля Рош», Швейцария. Фармако-экономическое исследование карведилола при ХСН свидетельствует о том, что для сохранения одного дополнительного года жизни пациента с ХСН, принимающего энала-прил, необходимо затратить на 64310,61 рублей больше, чем при применении эналаприла в комбинации с карведилолом, это позволяет считать, что его добавление к стандартной терапии больных с ХСН и ФВ ЛЖ <40% является фармако-экономически обоснованным [Козиолова Н.А., Пермякова Ю.Н., 2006].
Таким образом, результаты нашего исследования и анализ данных, имеющихся в литературе, выявляют превосходство карведилола (ведикардола «Синтез») над метопрололом тартратом при ХСН и свидетельствуют о возможности применения этого препарата при лечении данной группы больных.
ВЫВОДЫ
1. Карведилол (ведикардол) обладает большей эффективностью и лучшей переносимостью, чем ме-топролол тартрат короткого действия (IR), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в 6-месячном открытом параллельном рандомизированном контролируемом исследовании.
2. Карведилол превосходил метопролол тартрат (IR) при лечении ХСН по степени улучшения клинического состояния, снижения функционального класса сердечной недостаточности, увеличения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.
3. Карведилол был более эффективен, чем метопролол тартрат (IR), при лечении ХСН по степени улучшения гемодинамических показателей ультразвукового исследования сердца.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т Хроническая сердечная недостаточность. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2006
- 432 с.
2. Козиолова Н.А., Пермякова Ю.Н. Эффективность, безопасность и фармакоэкономический анализ лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии// Сердечная недостаточность.
- Т. 3. - № 4. - 2006 г. - С. 183-186.
3. Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, второй пересмотр. - Москва, 2007. - С. 76.
4. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Все ли ¿3-адреноблокаторы одинаково эффективны? Место карведилола в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Тер. архив. - 2007; 4:86-90.
5. HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, Journal of Cardiac Failure.2006;12: e1-e122.
6. Poole-Wilson P, Swedberg K., Cleland J. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet. 2003.362(9377):7-13.
7. Rector T.S., Spencer H., Kubo S.H., Jay N. Validaty of the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire as a measure of therapeutic response to enalapril or placebo // Am J Cardiol. 1993. V. 71. P. 1106-1107.
8. Sharpe N. Benefit of beta-blockers for heart failure: proven in 1999. Lancet 1999; 353: 1988-23
THE ASSESSMENT OF EFFICACY AND SAFETY OF CARVEDILOL AND METOPROLOL TARTRATE IN CHRONIC HERT FAILURE
A.A. Demin, V.P. Drobysheva, V.V. Meleshenko
SUMMARY
Efficacy and safety of Carvedilol (Vedicardol) and Metoprolol tartrate in patients havingh chronic heart failure was assessed. Carvedilol (Vedicardol) is concluded to be more effective and more safe than Metoprolol tartrate in the treatment of chronic heart failure by increasing survival rate and decreasing cost of treatment.
Key words: chronic cardiac insufficiency, carvedilol, metoprolol tartrate.
