CC BY
48Применение небиволола у больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем
И. В. Погонченкова, А. М. Щикота, З. О. Гринёва, Н. Ю. Тимофеева, В. С. Задионченко
Nebivolol Therapy in Patients with Decompensated Chronic Cor Pulmonale
I. V. Pogonchenkova, A. M. Shchikota, Z. O. Griniova, N. Yu. Timofeeva, V. S. Zadionchenko
Лечение больных хроническим легочным сердцем (ХЛС) остается одним из сложных вопросов современной медицины, что обусловлено несколькими факторами. Во-первых, неуклонно растет число больных ХОБЛ, являющейся основной причиной формирования ХЛС. Во-вторых, формирование ХЛС значительно утяжеляет отдаленный прогноз больных ХОБЛ. В-третьих, отсутствуют единые международные стандарты терапии ХЛС. Наконец, некоторые кардиологические препараты считаются противопоказанными при ХОБЛ, а часть средств терапии бронхолегочной патологии имеет неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему [4, 10].
Важным аспектом терапии ХЛС являются блокада симпатической активности и коррекция выявляемых аритмий. Появление высокоселективных /3-адреноблокаторов и результаты исследований по их применению у больных ХОБЛ позволяют в настоящее время считать хронический бронхоспазм относительным противопоказанием к использованию ]3-блокаторов [2, 11, 16].
Небиволол является кардиоселективным /?-адреноблока-тором с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиоме-ров: D-небиволола и L-небиволола. Небиволол является конкурентным и избирательным блокатором /3-адренорецепторов. Модулируя высвобождение релаксирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов, препарат оказывает вазодилатирующее действие, положительно влияет на функцию эндотелия [2, 7, 8, 13]. В исследовании SENIORS показана его эффективность в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), в том числе отмечено уменьшение риска внезапной сердечной смерти у больных ХСН, получавших небиволол в дозе 10 мг/сут. [14]. В исследовании ENECA показано, что у пожилых больных ХСН отмечено статистически значимое увеличение фракции выброса на фоне хорошей переносимости небиволола [12].
Вышеуказанные факты позволили предположить перспективность использования данного препарата в комплексной терапии больных при декомпенсации ХЛС.
Целью исследования явилось изучение у больных ХОБЛ, осложненной декомпенсированным ХЛС, влияния высокоселективного /2-адреноблокатора небиволола на состояние центральной гемодинамики, гемореологии, аритмии сердца и показатели его вариабельности, бронхиальной проходимости.
Материал и методы
Обследованы 68 пациентов (57 мужчин и 11 женщин), страдающих ХОБЛ III-IV стадии по классификации GOLD. У 22 больных диагностировано компенсированное ХЛС (средний возраст — 69,7 ± 7,4 года), у 46 — декомпенсированное (средний возраст — 68,2 ± 3,4 года).
Критериями диагноза ХЛС являлись показатели ЭхоДКГ: гипертрофия миокарда правого желудочка (ПЖ, толщина свободной стенки ПЖ более 5 мм) и дилатация полости ПЖ (конечный
диастолический размер более 3 см). Критериями декомпенсации ХЛС служили проявления недостаточности кровообращения IIA, 11Б, III классов по ВОЗ, II-IV функциональных классов по NYHA. В исследование не были включены больные с тяжелой сопутствующей патологией, бронхиальной астмой, ИБС, постоянной формой мерцательной аритмии, наличием в анамнезе непереносимости изучаемых лекарственных средств. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение было продолжено за 46 больными с декомпенсацией ХЛС, которые в течение 6 месяцев наряду с проводимым комплексным лечением, включавшим М-холинолитики, бронхо-литики, муколитики, по показаниям — антибактериальные средства, диуретики, антиагреганты, получали изучаемые препараты.
В первую, контрольную, группу были включены 20 пациентов, которые получали периндоприл в дозе 2-4 мг/сут. (2,82 ± 1,02 мг) однократно; во вторую, основную, группу — 26 пациентов, которые в составе комплексного лечения получали комбинацию периндоприла (2,67 ± 0,92 мг) с небивололом в дозе 2,5-5,0 мг/сут. (3,75 ± 1,28 мг) однократно.
Обследование больных до начала исследования и по его окончании включало ЭхоДКГ и суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с использованием 12-канального регистратора. Для оценки состояния вегетативной нервной регуляции сердца были изучены показатели вариабельности сердечного ритма: средняя продолжительность интервала RR (mean RR), стандартное отклонение NN-интервалов (SDNN), стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленных по пятиминутным промежуткам в течение всей записи (SDANN), квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами (RMSSD), значение NN50, деленное на общее число NN-интервалов ^NN50), и количество пар соседних NN-интервалов, отличающихся более чем на 50 м/с в течение всей записи (NN50) [1]. В спектральной области оценивали два частотных диапазона: высокочастотный спектр (HF, 0,15-0,50 Гц) и низкочастотный спектр (LF, 0,04-0,15 Гц), — а также индекс вагосимпатического баланса (отношение LF/HF).
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) выполняли на бодиплетизмографе волюметрического типа методами спирографии, пневмотахографии с регистрацией петли «поток — объем».
Обработку результатов проводили с использованием пакета компьютерных программ Excel 7.0 для Microsoft и программы для статистического анализа данных в среде Windows SPSS 11. Статистическое сравнение средних значений количественных непрерывных переменных двух параллельных групп выполняли с помощью двустороннего критерия Стьюдента. Определяли среднюю арифметическую величину в группе (M) и стандартное отклонение среднеарифметической величины (6). На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (n) высчитывали
20
№ 2 (70) — 2012 год
bd/LVhJDjpMj
t-коэффициент Стьюдента, а затем определяли статистическую значимость различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов (p). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Основные жалобы и клинические симптомы, выявленные у больных в ходе исследования, представлены в таблице 1.
Наличие кашля отмечали все пациенты, включенные в исследование. Хороший дренаж мокроты наблюдался у 90,1% больных компенсированным ХЛС и лишь у 58,7% больных декомпенсированным ХЛС. Одышка разной степени выраженности наблюдалась практически у всех пациентов, и степень ее тяжести нарастала по мере прогрессирования заболевания. Боли и неприятные ощущения в области сердца отмечали 30,4% больных декомпенсированным ХЛС. Генез возникновения болей обусловлен легочной грудной жабой Катча (angina hypercyanotica), возникающей во время
резкого повышения давления в легочной артерии, так называемого своеобразного гипертонического криза в малом круге кровообращения. Появление боли, как правило, не связано с физической нагрузкой, ее интенсивность мало зависит от приема нитратов и нередко купируется на фоне оксигенотерапии. Сердцебиение и перебои в работе сердца отмечали большинство больных в обеих группах. Диффузный цианоз выявлен у 93,5% больных декомпенсированным ХЛС. При УЗИ сердца по мере декомпенсации ХЛС, наряду со статистически значимым повышением среднего давления в легочной артерии, отмечены увеличение правых его камер, рост конечного диастолического размера ПЖ на 8,5% (р < 0,05) и уменьшение толщины стенки ПЖ на 9,5% (табл. 2).
Процессы ремоделирования ПЖ и ЛЖ тесно связаны с инфекционно-токсическим влиянием на миокард, хроническим воспалением, дисфункцией эндотелия, процессами апоптоза, приводящими у больных Х0БЛ к дистрофическим
Таблица 1 Жалобы и клинические симптомы, выявленные у больных хроническим легочным сердцем
Жалобы и симптомы Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС
Абс. % Абс. %
Кашель 22 100 46 100
Отхождение мокроты 20 90,1 27 58,7
Одышка при умеренной физической нагрузке 21 95,5 3 6,5
Одышка при незначительной физической нагрузке 2 9,1 12 26,1
Одышка в покое - - 31 67,4
дискомфорт в области сердца - - 14 30,4
Сердцебиение и перебои в работе сердца 17 77,3 44 95,7
Диффузный цианоз - - 43 93,5
Набухание вен шеи 22 100 46 100
Отеки голеней и стоп - - 42 91,3
Сухие хрипы 22 100 46 100
Акцент II тона на легочной артерии 22 100 46 100
увеличение размеров печени - - 46 100
Таблица 2 Показатели центральной гемодинамики у больных хроническим легочным сердцем
Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС д%
Среднее давление в легочной артерии, мм рт. ст. 28,4 ± 2,3 37,0 ± 2,3* 30,2
Толщина стенки ПЖ, см 0,63 ± 0,06 0,57 ± 0,05 -9,5
Конечный диастолический размер ПЖ, см 2,94 ± 0,09 3,19 ± 0,08* 8,5
VE/VA** ПЖ, Ед. 0,73 ± 0,03 0,64 ± 0,02* -12,3
rVet***, мсек. 0,28 ± 0,01 0,32 ± 0,02* 14,3
Фракция выброса, % 58,3 ± 1,2 53,6 ± 1,3* -8,1
VE/VA ЛЖ, Ед. 1,01 ± 0,07 0,75 ± 0,06* -25,7
Конечный диастолический объем ЛЖ, мл 113,8 ± 3,2 122,5 ± 1,4* 7,6
* P < 0,05. ** VE/VA — соотношение фаз раннего и позднего диастолического наполнения. *** RVET — время изгнания из ПЖ.
DotifHO^ № 2 (70) — 2012 Г°Д
21
и гипертрофическим изменениям миокардиоцитов [5]. По данным Н. Р. Палеева и соавт., полученным путем биопсии миокарда у больных ХОБЛ, одновременное развитие гипертрофии и тоногенной дилатации ПЖ происходит даже при невысоком уровне легочной гипертонии и при отсутствии нарушений сократительной функции миокарда. Изменения миокарда характеризовались гипертрофией, дистрофией, атрофией и некрозом кардиомиоцитов преимущественно ПЖ сердца, что было обусловлено нарушениями микроциркуляции [3].
При исследовании нарушений ритма сердца синусовая тахикардия была зарегистрирована у большинства обследованных больных: у 69,6% пациентов с компенсированным ХЛС и у 93,5% — с декомпенсированным ХЛС. Превалировали суправентрикулярные аритмии: у 75,8% больных ХЛС в стадии компенсации и у 97,8% пациентов с декомпенсированным ХЛС отмечалась наджелудочковая экстрасистолия; у большего числа из них были пробежки наджелудочковой тахикардии (табл. 3).
Желудочковая экстрасистолия при компенсации ХЛС зафиксирована в небольшом числе случаев (18,2%); она была более характерной для декомпенсированного ХЛС, при котором обнаруживалась у 32,6% больных и у 13,0% пациентов была высоких градаций с аллоритмией, парными и групповыми экстрасистолами. Полученные данные отражают нарастание электрической нестабильности миокарда по мере прогресси-рования заболевания, усугубление метаболических и органических нарушений.
При исследовании параметров вариабельности ритма сердца у пациентов с ХЛС были выявлены снижение большинства временных характеристик, увеличение LF и LF/HF, уменьшение HF. У пациентов с декомпенсированным ХЛС вышеуказанные изменения были гораздо более выраженными (табл. 4).
Выявленные изменения указывают на выраженное преобладание симпатических влияний на сердце над парасимпатическими [1]. Дисбаланс вегетативной нервной системы значительно усиливается при декомпенсации ХЛС.
При исследовании реологических свойств крови и тром-боцитарно-сосудистого гемостаза у больных компенсированным ХЛС большая часть показателей находилась в пределах нормы, тогда как при декомпенсации заболевания отмечались значительные нарушения, заключавшиеся в увеличении вязкости крови и плазмы и повышении агрегационной способности тромбоцитов. Так, у больных декомпенсированным ХЛС выявлено увеличение на 13,0% (р < 0,05) среднего радиуса агрегантов при спонтанной агрегации тромбоцитов на 2-й минуте, на 10,1% (р < 0,05) — при 0,5 мкм аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации и на 13,1% (р < 0,001) — при 5 мкм АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с группой больных компенсированным ХЛС, что свидетельствует о подавлении функциональной активности тромбоцитов. Первая волна также была выше на 13,6% (р < 0,001) у пациентов с декомпенсированным ХЛС. Повышения показателей вязкости крови и плазмы сопровождались
Таблица 3 Нарушения сердечного ритма у больных хроническим легочным сердцем по данным суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру, %
Изменения ЭКГ Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС
Синусовая тахикардия 69,6 93,5
Суправентрикулярная экстрасистолия 75,8 97,8
Пробежки наджелудочковой тахикардии 69,7 69,6
Желудочковая экстрасистолия 18,2 32,6
Желудочковая бигеминия 12,1 13,0
Пароксизмы мерцания, трепетания предсердий 0 2,2
Таблица 4 Особенности вариабельности сердечного ритма у больных хроническим легочным сердцем
Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС д%
Меап RR, мс 826,85 ± 23,69 786,84 ± 14,92 -4,8
SDNN, мс 105,51 ± 5,05 91,01 ± 3,98* -13,7
SDANN, мс 99,48 ± 4,58 83,68 ± 3,44** -15,9
RMSSD, мс 17,39 ± 0,94 12,75 ± 0,67*** -26,7
рNN50, % 8,12 ± 0,88 4,36 ± 0,32*** -46,3
NN50, мс 3374,49 ± 360,36 2250,0 ± 203,77** -33,3
LF, мс2 1513,36 ± 55,93 1721,03 ± 64,87* +13,7
Н^ мс2 309,70 ± 22,30 227,06 ± 16,20** -26,7
LF/НF 4,87 ± 0,33 5,77 ± 0,21* +18,5
* Р < 0,05. ** Р < 0,01. *** Р < 0,001.
22
№ 2 (70) — 2012 год
статистически значимым повышением индекса агрегации эритроцитов на 10,1% (р < 0,05).
Таким образом, у пациентов с декомпенсированным ХЛС повышен риск тромботических осложнений вследствие изменения числа тромбоцитов и их функциональных свойств с выбросом в системный кровоток вазоактивных веществ, провоцирующих локальный спазм и увеличивающих агрегацию последних.
При оценке параметров ФВД были выявлены изменения объемных и скоростных показателей, характерные для III— IV стадий ХОБЛ. При декомпенсации ХЛС по сравнению с больными компенсированным ХЛС показатель жизненной емкости легких был ниже на 17,8% (р < 0,001), форсированной жизненной емкости легких — на 15,0% (р < 0,001), что отражает нарастание рестриктивных изменений в легких. Объем форсированного выдоха за первую секунду, характеризующий степень выраженности необратимого компонента бронхообструкции и определяющий стадию ХОБЛ, также был более низким у пациентов с декомпенсированным ХЛС (Д = -23,0%, р < 0,001).
Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение больных декомпенсированным ХЛС ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и /?-адреноблокаторами позволяет снизить уровень легочной гипертонии, улучшить систолическую и диастоличе-скую функцию обоих желудочков сердца.
Применение небиволола позволило эффективно воздействовать на среднюю частоту сердечных сокращений (Д% = -15,4%, р < 0,001). Частота регистрации наджелудоч-ковой экстрасистолии на фоне лекарственной коррекции не-бивололом снизилась на 76,9% (табл. 5). Отмечалось также исчезновение желудочковой экстрасистолии высоких градаций. Исчезли пароксизмы мерцательной аритмии и пробежки желудочковой тахикардии — наиболее серьезного нарушения ритма, часто приводящего к фибрилляции желудочков.
При изучении динамики показателей вариабельности ритма сердца у больных декомпенсированным ХЛС на фоне приема небиволола выявлены повышение временны х параметров и тенденция к нормализации спектральных параметров: показатель SDNN повышался на 36,5% (р < 0,001), SDANN — на 38,0% (р < 0,001), RMSSD — на 75,3% (р < 0,001), что свидетель-
ствует об уменьшении степени симпатических воздействий на сердце и увеличении влияния блуждающего нерва. У больных в контрольной группе изменения показателей вариабельности ритма сердца не были статистически значимыми.
При исследовании гемореологии крови на фоне терапии отмечены благоприятные изменения ряда показателей в обеих группах. Так, в контрольной группе наблюдалось статистически значимое снижение первой волны агрегации, вязкости крови и плазмы. На фоне комбинированного лечения небивололом отмечено улучшение реологических свойств крови в виде уменьшения максимального радиуса агрегатов при спонтанной агрегации на 13,0% (р < 0,05), при индукции 0,5 мкм АДФ на 16,0% (р < 0,05). Кроме того, в основной группе выявлено снижение первой волны агрегации на 21,7% (р < 0,001) и отмечено уменьшение показателей вязкости крови на скорости сдвига 20 спз на 17,3% (р < 0,05), вязкости плазмы — на 10,5% (р < 0,001), индекса агрегации эритроцитов — на 8,7% (р < 0,05). Следовательно, применение небиволола позволило улучшить реологические свойства крови и уменьшить риск тромбообразования. По мнению ряда авторов, оксид азота, помимо вазодилатирующего эффекта, обладает антиагрегантным и антиатеросклеротическим действием, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток и предотвращает сосудистое ремоделирование. Модуляция синтеза окиси азота под влиянием небиволола обусловливает ангиопротективное действие путем нормализации базального тонуса кровеносных сосудов, антиагрегантного, антипролиферативного и антиоксидантного влияния [6, 9, 15].
При изучении параметров ФВД на фоне терапии у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС, не обнаружено статистически значимых изменений в обеих группах в процессе лечения и не выявлено статистически значимых различий между группами. Полученные результаты подтверждают высокую селективность небиволола и значительно расширяют возможности его применения у больных с бронхообструктивной патологией.
Выводы
1. У пациентов с ХОБЛ, осложненной ХЛС, выявлены разнообразные нарушения ритма сердца, среди которых преобладали синусовая тахикардия и наджелудочковая
Таблица 5
Динамика нарушений сердечного ритма у больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем по данным суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру на фоне лечения
Изменения ЭКГ Контроль Небиволол
до лечения после лечения до лечения после лечения
абс. % абс. % абс. % абс. %
Синусовая тахикардия 18 90 16 80 25 96,2 5 19,2
Суправентрикулярная экстрасистолия 19 95 17 85 26 100 6 23,1
Пробежки наджелудочко-вой тахикардии 14 70 12 60 18 69,2 4 15,4
Желудочковая экстрасистолия 7 35 7 35 8 30,8 3 11,5
Пробежки желудочковой тахикардии 4 20 3 15 4 15,4 0 0
желудочковая бигеминия 3 15 3 15 3 11,5 1 3,8
Пароксизмы мерцания, трепетания предсердий 0 0 0 0 1 3,8 0 0
№ 2 (70) — 2012 год
23
эктопическая активность; желудочковая экстрасистолия характерна для декомпенсации заболевания.
2. Установлены изменения параметров вариабельности ритма сердца, свидетельствующие о гиперактивации симпатоадреналовой системы при ХЛС, особенно в стадии декомпенсации.
3. Включение в комплексную терапию ХЛС высокоселективного /?-адреноблокатора небиволола позволило осуществить коррекцию выявленных аритмий, нормализацию тонуса вегетативной нервной системы и улучшить показатели центральной гемодинамики.
4. При лечении небивололом отмечалось улучшение вязкостных и агрегационных свойств крови и не было отмечено зна-
чимых изменений параметров функции внешнего дыхания, что подтверждает безопасность его применения при ХЛС.
Заключение
Применение периндоприла и небиволола в составе комплексного лечения хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких обеспечивает коррекцию нарушений ритма сердца, снижение активности симпатоадреналовой системы, улучшение спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца, реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при отсутствии изменений показателей функции внешнего дыхания, что расширяет возможности использования небиволола у данной категории больных.
Резюме
Цель исследования: изучение влияния небиволола на состояние центральной гемодинамики, гемореологии, нарушения ритма сердца и показатели его вариабельности (ВРС) у больных хроническим легочным сердцем (ХЛС). Дизайн: когортное проспективное обсервационное исследование в параллельных группах.
Материал и методы. Обследованы 68 пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и формированием хронического компенсированного (n = 22) и деком-пенсированного (n = 46) легочного сердца. 26 пациентов с декомпенсированным ХЛС получали в составе комплексной терапии селективный ;8-блокатор небиволол в дозе 2,5-5 мг/сут. в течение 6 месяцев. Обследование включало ЭхоДКГ, суточное мониторирование ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания (ФВД), гемореологии.
Результаты. У больных декомпенсированным ХЛС выявлены значительные нарушения центральной гемодинамики, ритма сердца и его вариабельности, увеличение вязкости крови и плазмы, повышение агрегационной способности тромбоцитов, выраженные бронхобструктивные и рестриктивные нарушения ФВД. Включение в состав комплексного лечения селективного /8-адреноблокатора небиволола позволило осуществить коррекцию выявленных аритмий и нормализацию тонуса вегетативной нервной системы без статистически значимых изменений параметров функции внешнего дыхания.
Заключение. Использование небиволола в комплексной терапии пациентов с ХЛС позволяет ограничить нарушения центральной и периферической гемодинамики, ритма сердца и показателей ВРС без усиления вентиляционных нарушений.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хроническое легочное сердце (ХЛС), /8-адреноблокаторы.
Summary
Study Objective: To investigate the effects of Nebivolol on central hemodynamics, blood rheological properties, and disturbances in cardiac
rhythm and its variability in patients with chronic cor pulmonale (CCP).
Study Design: This was a cohort, prospective, parallel-group, observational study.
Materials and Methods: We examined 68 patients with Stage III-IV chronic obstructive pulmonary disease (COPD) associated with compensated (n = 22) and decompensated (n = 46) chronic cor pulmonale. Some 26 patients with decompensated CCP received a selective beta-blocker Nebivolol 2.5-5 mg/day for 6 months as part of their combination regimens. Patient examination included Doppler echocardiography, 24-hour ECG monitoring, testing of pulmonary function, and assessment of blood rheological properties.
Results: Patients with decompensated CCP had significant central hemodynamic changes, disturbances in cardiac rhythm and its variability, increased blood and plasma viscosity, increased platelet aggregability, and marked obstructive and restrictive ventilatory defects. Added to a complex treatment protocol, Nebivolol, a-selective /З-blocker, helped treat patients' arrhythmias and improve the tone of the autonomic nervous system with no statistically significant changes in pulmonary function parameters.
Conclusion: As part of combination regimens used in patients with CCP, Nebivolol helps to reduce central and peripheral adverse hemodynamic changes, disturbances in cardiac rhythm and its variability without aggravation of ventilatory defects. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic cor pulmonale (CCP), /3-blockers.
Литература
1. Использование показателей вариабельности сердечного ритма при количественной оценке структурных и функциональных изменений сердечно-сосудистой системы / И. В. Бабунц [и др.] // Рос. кардиол. журн. 2004. № 4. С. 23-26. Маколкин В. И. Возможность применения бета-адренобло-каторов при сердечно-сосудистых заболеваниях, сочетающихся с болезнями легких / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, И. В. Литвинова // Терапевт. арх. 2008. № 8. С. 86-89. Морфология миокарда при хроническом обструктивном бронхите, осложненном легочной гипертензией, по результатам эндо-миокардиальной биопсии / Н. Л. Палеев [и др.] // Кардиология. 1991. Т. 31. № 12. С. 76-79.
Ноников В. Е. Хроническая обструктивная болезнь легких в пожилом и старческом возрасте // Клин. геронтология. 2009. Т. 15. № 6-7. С. 3-9.
Особенности ремоделирования левых отделов сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких с хроническим легочным сердцем / А. В. Струтынский [и др.] // Терапевт. арх. 2010. № 9. С. 45-49.
Преображенский Д. В. Небиволол — суперселективный /3-аадре-ноблокатор третьего поколения: клиническая фармакология и опыт в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Трудный пациент. 2008. № 4. С. 11-18.
Сидоренко Б. А. Небиволол — суперселективный /3-адренобло-катор третьего поколения: клиническая фармакология и опыт в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. 2008. № 5. С. 277-284.
2.
3.
4.
6.
7.
8. Сравнение влияния небиволола и атенолола на дисперсию зубца Р у пациентов с гипертонической болезнью / М. Тунцер [и др.] // Кардиология. 2008. № 4. С. 42-45.
9. Сравнительный анализ антиоксидантной активности небиволола у больных cхронической сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или без него / Ю. Н. Беленков [и др.] // Кардиология. 2011. № 1. С. 5-10.
10. Чучалин А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть II: ХОБЛ и некардиаль-ные поражения // Рус. мед. журн. 2008. № 5. С. 246-249.
11. Dal Negro R. Pulmonary effects of nebivolol // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 3. № 4. P. 329-334.
12. Edes I. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study/1. Edes, Z. Gasior, K. Wita/ Europ. J. Heart Fail. 2005. Vol. 7. № 4. P. 631-639.
13. Gupta S. Nebivolol: a highly selective fa-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide / S. Gupta, H. M. Wright// Cardiovasc. Drugs Ther. 2008. Vol. 26. № 3. P. 189-202.
14. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) / M. D. Flather [et al.] // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. № 3. P. 215-225.
15. Ritter J. M. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect// J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. Vol. 38. Suppl. 3. P. S13-16.
16. Rosei E. A. Metabolic profile of nebivolol, a b-adrenoceptor antagonist with unique characteristics / E. A. Rosei, D. Rizzoni// Drugs. 2007. Vol. 67. № 8. P. 1097-1107. ■
24
№ 2 (70) — 2012 год
bDbiVhjDjp.Pij
