CC BY
56https://doi.org/10.26442/20751753.2019.11.190627
Практический опыт
Применение назальных деконгестантов в комплексном лечении пациентов с острым риносинуситом
С.В. Старостина^, Л.В. Селезнева
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет),
Москва, Россия
Аннотация
Рассмотрены аспекты клинического применения назальных деконгестантов при остром риносинусите, в патогенезе которого ключевую роль играет отек слизистой оболочки полости носа. Приведены убедительные доказательства необходимости использования назальных деконгестантов в комплексной терапии острого риносинусита. Представлена современная топическая терапия острого риносинусита в практике врача-оториноларинголога.
Ключевые слова: острый риносинусит, назальные деконгестанты, ксилометазолин, ипратропия бромид, Отривин Комплекс. Для цитирования: Старостина С.В., Селезнева Л.В. Применение назальных деконгестантов в комплексном лечении пациентов с острым риносинуситом. Consilium Medicum. 2019; 21 (11): 38-41. DOI: 10.26442/20751753.2019.11.190627
Best Practice
Using of nasal decongestants in the implex treatment of patients with acute rhinosinusitis
Svetlana V. Starostina^, Liliia V. Selezneva
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia [email protected]
Abstract
The aspects of the clinical use of nasal decongestants in acute rhinosinusitis, in the pathogenesis of which the nasal mucosa plays a key role, are considered. Convincing evidence of the need to use nasal decongestants in the treatment of acute rhinosinusitis is presented. A modern topical nasal therapy of acute rhinosinusitis is presented in the practice of an otolaryngologist.
Key words: acute rhinosinusites, nasal decongestants, xylometazoline, ipratropium bromide, Otrivin Complex.
For citation: Starostina S.V., Selezneva L.V. Using of nasal decongestants in the ^mptex treatment of patients with acute rhinosinusitis. Consilium Medicum. 2019; 21 (11): 38-41. DOI: 10.26442/20751753.2019.11.190627
Острый риносинусит (ОРС) является одной из наиболее часто встречающихся патологий в клинической практике врача-оториноларинголога, терапевта и врача общей практики. Высокая заболеваемость обусловливает актуальность этой проблемы. Так, в США около 15% взрослого населения страдают разными формами риносинусита [1]. Согласно российской статистике, ОРС переносят около 10 млн человек в год, а в структуре ЛОР-стационаров данная патология составляет от 15 до 36% [2].
Данная патология, безусловно, оказывает существенное отрицательное влияние на качество жизни и работоспособность населения. Лечение ОРС, как правило, сопровождается значительными финансовыми затратами. Кроме того, сохраняется высокий уровень внутричерепных и орбитальных осложнений, развивающихся на фоне ОРС.
ОРС характеризуется воспалением слизистой оболочки (СО) полости носа и околоносовых пазух продолжительностью до 4 нед. Ссылаясь на EPOS 2012 [3], необходимо отметить, что для ОРС характерны следующие симптомы: назальная обструкция и/или выделения из носа, головная боль, затруднение носового дыхания, нарушение обоняния, лихорадка [4]. Среди дополнительных симптомов могут диагностироваться головная и лицевая боль, нарушение обоняния вплоть до аносмии, основной причиной которых является выраженный отек СО полости носа [3, 5].
Основное место в этиологии ОРС занимает вирусная и бактериальная инфекция. Также в литературе описаны грибковый, аллергический и риносинусит смешанного гене-за [4]. В среднем 0,5-10% острых респираторных вирусных инфекций осложняются развитием бактериального синусита [6, 7]. Наиболее значимыми возбудителями ОРС в настоящее время являются Streptococcus pneumoniae (40-60%), Haemophilus influenzae (25-40%), Moraxella catarrhalis (2-10%),
атипичная флора - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae (7-12%), Staphylococcus aureus (0-5%) [7].
Патогенетические механизмы данного заболевания обусловлены блоком естественных соустий околоносовых пазух, которому способствуют такие факторы, как расстройство функции желез СО носа, нарушение рН-секре-та, изменение направления струи вдыхаемого и выдыхаемого воздуха, расстройство функции мерцательного эпителия, возможна активация условно-патогенной микрофлоры [8].
В классификации ОРС по тяжести течения различают следующие формы с характерными клиническими проявлениями:
• легкую - заложенность носа, слизистые или слизисто-гнойные выделения из носа, температура тела до 37,5°С, головная боль, гипосмия; на рентгенограмме околоносовых синусов - толщина СО менее 6 мм;
• среднетяжелую - заложенность носа, гнойные выделения из носа, температура тела выше 37,5°С, болезненность при пальпации проекции синуса, головная боль, гипосмия, могут присутствовать иррадиация боли в зубы, уши, общее недомогание; на рентгенограмме околоносовых синусов - утолщение СО более 6 мм, полное затемнение или уровень жидкости в одном или двух синусах;
• тяжелую - заложенность носа, часто обильные гнойные выделения из носа (может быть их полное отсутствие), температура тела выше 38°С, сильная болезненность при пальпации проекции синуса, головная боль, аносмия, выраженная слабость; на рентгенограмме околоносовых пазух - полное затемнение или уровень жидкости более чем в двух синусах; в общем анализе крови - повышенный лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, ускорение СОЭ; орбитальные, внутричерепные осложнения или подозрение на них [9, 10].
В диагностике ОРС помимо стандартного оторинола-рингологического осмотра применяют рентгенографию, компьютерную томографию околоносовых пазух, которую широко рекомендуют зарубежные стандарты диагностики синуситов, в частности EPOS [2, 11]. Однако рекомендуется дифференциальный подход к пациенту с учетом тяжести заболевания и оказания врачебной помощи. Так, в редакции EPOS 2012 проведение компьютерной томографии в амбулаторном звене не рекомендуется, а в условиях специализированной помощи рекомендуется в случае отсутствия улучшения через 48 ч [11].
В терапии ОРС в США и странах Западной Европы в большей степени распространено назначение системных антибиотиков. В большинстве руководств по лечению ОРС системная антибактериальная терапия относится к средствам первого ряда в лечении данного заболевания [10, 12]. В России в лечении острых гнойных синуситов не утратила своего значения пункция верхнечелюстных пазух [12].
В настоящее время значительное внимание уделяется топической терапии ОРС. Как отмечено выше, основную роль в патогенезе заболевания играет развитие отека в полости носа и в области естественных соустий околоносовых пазух. Возникновение отека связано с активацией парасимпатической системы и активностью NО-синтетазы. NO-синтетаза продуцируется эндотелиальными клетками сосудов СО, а также реснитчатыми клетками респираторного эпителия. Этот фермент приводит к образованию оксида азота, который обладает вазодилатирующим эффектом и вызывает отек СО [13].
Основная функция в реализации симпатических стимулов в полости носа принадлежит расположенным в стенках сосудов а2-адренорецепторам, превалирующим над рецепторами типа ai [14, 15]: а2-адренорецепторы регулируют объем сосудистой сети носовых раковин, а р2-адре-норецепторы способны изменять интенсивность кровотока в СО. Вазоконстрикторы делятся на две основные группы: для системного и для топического применения. Фенилэфрин, эпинефрин, эфедрин могут использоваться как местно (капли и спреи), так и системно [14].
Назальные деконгестанты суживают сосуды СО полости носа, в результате чего уменьшаются отек и гиперпродукция слизи бокаловидными клетками. Все препараты по длительности действия можно разделить на средства короткого, среднего и продолжительного действия. К препаратам короткого действия относят производные нафазолина и те-тризолина - их эффект сохраняется не более 4-6 ч, что требует их 4-кратного использования. Такие препараты оказывают негативное влияние на реснитчатый эпителий полости носа. К деконгестантам средней продолжительности (до 8-10 ч) относят производные ксилометазолина. Производные оксиметазолина являются сосудосуживающими препаратами продолжительного действия - 10-12 ч [14].
Ксилометазолин относится к группе местных деконге-стантов с a-адреномиметическим действием. Результаты исследования риноманометрии показали, что ксилометазолин уменьшает сопротивление воздушному потоку в полости носа на 8 ч с его максимальным снижением на 33%, в то время как фенилэфрин - только на 0,5-2 ч с максимальным снижением носового сопротивления на 17% [16].
В условиях обильной ринореи при ОРС предлагается использование комбинированного назального спрея Отри-вин Комплекс (ипратропия бромид + ксилометазолин), содержащего ксилометазолин и ипратропия бромид. Механизм действия ипратропия бромида заключается в снижении секреции слизи в полости носа благодаря ингибирова-нию антихолинергических рецепторов, расположенных в СО полости носа. Спрей рекомендуется применять по 1 впрыскиванию в каждую половину носа 3 раза в день с интервалом между использованием не менее 6 ч. Эффект наступает примерно через 5-10 мин и продолжается до 8 ч.
Особенностью препарата Отривин Комплекс является возможность его применения у пациентов с признаками аллергического риносинусита благодаря наличию в его составе антихолинергического компонента [17].
Непосредственно после применения препарата может появиться чувство жжения в полости носа. После прекращения действия препарата нередко возникает синдром рикошета, который проявляется в увеличении отечности СО носа. При продолжительном использовании топических деконгестантов (более 7 дней) нередко выявляется нарушение вегетативной регуляции сосудов и желез полости носа, приводящее к развитию гиперреактивности СО и формированию медикаментозного ринита. Возможны нарушение микроциркуляции, угнетение секреторной функции желез полости носа и, как следствие, формирование атрофического ринита. В случае превышения рекомендуемой дозы топических деконгестантов (а иногда и при использовании обычных доз) могут развиться симптомы системного адренергического действия - тахикардия, аритмия, повышение артериального давления, бессонница, головная боль и др. [17]. Также необходимо отметить, что препараты ксилометазолина при применении в рекомендованных дозах не вызывают нарушений мукоцилиарного клиренса [18].
Противопоказаниями к применению препарата являются повышенная чувствительность к атропину и схожим соединениям (скополамин, гиосциамин), глаукома, состояние после транссфеноидальной гипофизэктомии, хирургические вмешательства на оболочках мозга в анамнезе, беременность и период грудного вскармливания, атрофиче-ский ринит, возраст до 18 лет [17].
В литературе представлено клиническое исследование, проведенное в 2008 г. в Великобритании [19], посвященное эффективности и безопасности ксилометазолина. В исследование были включены 60 пациентов с признаками респираторной инфекции, сопровождающейся выделениями из носа. Пациенты были разделены на 2 группы: основную (п=29), где в качестве лечения применялся 0,1% раствор ксилометазолина по 1 впрыскиванию в каждую половину носа 3 раза в день 10 дней, и контрольную (п=32), где пациенты получали физиологический раствор (плацебо) в виде спрея с аналогичной схемой применения. При проведении передней риноскопии оценивались местные признаки воспаления СО полости носа, в первую очередь выраженность отека. Пациенты самостоятельно оценивали выраженность симптомов с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Также оценивались длительность эффекта от применения препарата, переносимость и частота возникновения нежелательных эффектов (ощущение сухости в полости носа). Результаты исследования показали, что в основной группе, получавшей ксилометазолин, значительно отличалась величина воздушного потока, проходящего через носовую полость, по сравнению с группой контроля (384,23 и 226,42 см3/с соответственно). Отличались и данные по ВАШ: пациенты основной группы лучше оценивали собственное состояние (20,7 и 31,5 мм по ВАШ соответственно). Выявлялась стабильная продолжительность действия ксилометазолина до 12 ч. Были отмечены нежелательные явления от приема препаратов в обеих группах: у 8 пациентов, получавших ксилометазолин, зафиксированы умеренные нежелательные явления (сухость в носу, чувство жжения). В сравнительной группе число таких пациентов составило 11 и только у одного из них нежелательные явления были расценены как тяжелые [19].
В результате проведенной работы исследователи пришли к выводу, что ксилометазолин является высокоэффективным и хорошо переносимым сосудосуживающим препаратом для местного применения [19].
В другое клиническое исследование были включены 42 пациента с острым синуситом легкого и среднетяжелого
течения. Диагноз верифицировали результатами лучевых исследований (снижение пневматизации верхнечелюстной пазухи или уровень жидкости в ней по данным обзорной рентгенографии или компьютерной томографии околоносовых пазух) и лечебно-диагностическими пункциями верхнечелюстной пазухи. Вазомоторный ринит считался подтвержденным при наличии положительного адреналинового теста в анамнезе. Критериями исключения считали наличие у пациентов индивидуальной гиперчувствительности и/или противопоказаний к применению ксиломета-золина: артериальная гипертензия, тахикардия, выраженный атеросклероз, глаукома, атрофический ринит, тиреотоксикоз [20].
Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю (контрольную) группу были включены 19 пациентов, во 2-ю (опытную) - 23. Всем пациентам назначалась терапия по следующей схеме: в качестве этиотропной терапии пациенты обеих групп получали антибиотик из группы защищенных пенициллинов (амоксициллин + клавулановая кислота); в качестве системной патогенетической терапии - блока-тор гистаминовых рецепторов. Дополнительно пациенты получали местную топическую терапию: в опытной группе применялся назальный дозированный спрей Отривин Комплекс; в контрольной группе - гипертонический раствор морской воды в форме спрея [20].
У пациентов обеих групп был достигнут положительный эффект, заключающийся в регрессе воспалительных явлений в околоносовых пазухах и купировании симптомов вазомоторного ринита. Субъективное (купирование интоксикационного синдрома) и объективное (смена гнойного отделяемого на слизистое) улучшение в опытной группе наступило на 5-6-й день после начала терапии, тогда как в группе контроля - на 7-8-е сутки. Такая разница в 1-2 сут в реальности выразилась в значительном улучшении субъективных ощущений у пациентов опытной группы. Кроме того, пациенты, применявшие Отривин Комплекс, отметили уменьшение симптомов вазомоторного ринита после купирования ОРС, что позволило отсрочить применение топических глюкокортикостероидов [20].
Эффективность и безопасность лекарственной комбинации ипратропия бромида и ксилометазолина при рините также были проанализированы и продемонстрированы в следующем многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах [21]. В клиническое исследование были включены 786 пациентов с острым ринитом, средний возраст которых составил 30 лет. Больные были разделены на 5 однородных групп, получавших назальный спрей, содержащий соответственно: ксилометазолин 1,0 мг/мл + ипратропия бромид 0,6 мг/мл; ксилометазолин 0,5 мг/мл + ипратропия бромид 0,6 мг/мл; ксилометазолин 1,0 мг/мл; ипратропия бромид 0,6 мг/мл, и группу плацебо. Лекарственные спреи использовались по 1 впрыскиванию (около 140 мкл) в каждую половину носа 3 раза в сутки в течение 7 дней. Оценка результатов проведенной терапии выполнялась в течение 1-х суток и через 7 дней [21].
В результате исследования было отмечено, что через 24 ч от начала лечения у всех пациентов, получавших ксилометазолин как отдельно, так и сочетанно с ипратропия бромидом, регистрировалось более свободное носовое дыхание по сравнению с носовым дыханием пациентов, использовавших ипратропия бромид в отдельности и плацебо. В то же время пациенты, получавшие ипратропия бромид как отдельно, так и в сочетании с ксилометазолином, отмечали более значимое снижение ринореи по сравнению с пациентами, получавшими ксилометазолин и плацебо. В отношении назальной обструкции в течение 1-х суток лечения комбинированный препарат с более низкой дозой ксилометазолина (0,5 мг/мл) был не менее эффективен, чем комбинация, содержащая ксилометазолин в коли-
честве 1,0 мг/мл. Однако через 7 дней данное превосходство сохранялось только у пациентов, применявших сочетание ипратропия бромида с более высокой дозой ксилометазолина [21].
Важен и правильный выбор формы выпуска препарата: вливание лекарственного средства в полость носа пипеткой снижает эффективность препарата и повышает риск развития системных побочных реакций. По данным рино-манометрии дозированный спрей ксилометазолина с помпой значительно более эффективно увеличивает суммарный поток воздуха и уменьшает носовое сопротивление, чем обычный спрей и капли [22]. Вместе с тем исследования показали, что 0,1 и 0,05% растворы ксилометазолина обладают почти равным вазоконстрикторным эффектом [23], в связи с этим начинать лечение следует с более низкой концентрации препарата и только при недостаточном его эффекте переходить на стандартную взрослую форму.
Заключение
Таким образом, ОРС представляет собой мультидисцип-линарную патологию, в диагностике и лечении которой принимают участие специалисты амбулаторного звена различного профиля.
Высокая терапевтическая эффективность и благоприятный профиль безопасности позволяют рекомендовать Отривин Комплекс для применения в комплексной терапии ОРС разной этиологии у взрослых. Для предупреждения развития побочных эффектов и тахифилаксии рекомендуется не превышать сроки лечения, а также использовать более низкие концентрации растворов в виде дозированного аэрозоля.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Anand VK. Epidemiology and economic impact of rhinosinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 2004; 193: 3-5.
2. Янов Ю.К. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита (пособие для врачей). СПб., 2002.
[Yanov Yu.K. et al. Practical recommendations for antibiotic therapy of sinusitis (a manual for doctors). Saint Petersburg, 2002 (in Russian).]
3. European position paper of rhinosinusites and nasal polyps, 2012. Rhinol Suppl 2012; 23: 1-298.
4. Морозова С.В., Топоркова Л.А. Применение назальных деконгестантов. Мед. совет. 2019; 8:60-5.
[Morozova S.V., Toporkova L.A. Primenenie nazal'nykh dekongestantov. Med. sovet. 2019; 8: 605 (in Russian).]
5. Крюков А.И., Туровский А.Б. Антибактериальная терапия острого среднего отита и синусита у взрослых в амбулаторной практике. РМЖ. 2014; 21: 1188-91.
[Kriukov A.I., Turovskii A.B. Anti bakte ri al 'nai a terapiia ostrogo srednego otita i sinusita u vzroslykh v ambulatornoi praktike. RMZh. 2014; 21: 1188-91 (in Russian).]
6. Носуля Е.В. Клинические аспекты антибиотикотерапии острого синусита. Лечащий врач. 2009;11: 75-9.
[Nosulia E.V. Klinicheskie aspekty antibiotikoterapii ostrogo sinusita. Lechashchii vrach. 2009; 11: 75-9 (in Russian).]
7. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Шевчик Е.А., Дедова М.Г. Использование инновационных форм антибиотиков в лечении воспалительных заболеваний околоносовых пазух. Лечащий врач. 2014; 2: 25-30.
[Svistushkin V.M., Nikiforova G.N., Shevchik E.A., Dedova M.G. Ispol'zovanie innovatsionnykh form antibiotikov v lechenii vospalitel'nykh zabolevanii okolonosovykh pazukh. Lechashchii vrach. 2014; 2: 25-30 (in Russian).]
8. Дайхес Н.А. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов. Методические рекомендации. М.-СПб., 2014.
[Dayhes N.A. The principles of etiopathogenetic therapy of acute sinusitis. Guidelines. Moscow-Saint Petersburg, 2014 (in Russian).]
9. Maestre JR, Mateo M, Mеndez ML et al. In vitro interference of beta-lactams with biofilm development by prevalent community respiratory tract isolates. Int J Antimicrob Agents 2010; 35: 274-7.
10. Сединкин А.А., Изотова Г.Н., Шадыев Т.Х. Острый синусит. РМЖ. 2013; 11: 567-74.
[Sedinkin A.A., Izotova G.N., Shadyev T.Kh. Ostryi sinusit. RMZh. 2013; 11: 567-74 (in Russian).]
11. Fokkens W, Lund V, Mullol J et al. EPOS 2012. Rhinology 2012; Suppl. 23: 1-298.
12. Крюков А.И., Туровский А.Б., Изотова Г.Н., Карюк Ю.А. Эффективность консервативной терапии при остром синусите. РМЖ. 2013; 11: 579-83.
[Kriukov A.I., Turovskii A.B., Izotova G.N., Kariuk lu.A. Effektivnost' konservativnoi terapii pri ostrom sinusite. RMZh. 2013; 11: 579-83 (in Russian).]
13. Westerveld GJ, Voss HP, Van der Hee RM et al. Inhibition of nitric oxide synthase by nasal decongestants. Eur Respir J 2000; 16 (3): 437-44.
14. Лопатин А.С., Варвянская А.В. Топические назальные деконгестанты: сравнительная характеристика и обзор побочных эффектов. Рос. ринология. 2015; 4: 50-6.
[Lopatin A.S., Varvianskaia A.V. Topicheskie nazal'nye dekongestanty: sravnitel'naia kharakteristi-ka i obzor pobochnykh effektov. Ros. rinologiia. 2015; 4: 50-6 (in Russian).]
15. Lacroix JS. Adrenergic and nonadrenergic mechanisms in sympathetic vascular control of the nasal mucosa. Acta Physiol Scand Suppl 1989; 581: 1-63.
16. Malm L, Anggard A. Vasoconstrictors. In: Mygind N., Naclerio R.M., eds. Allergic and non-allergic rhinitis. Clinical aspects. Copenhagen: Munksgaard, 1993; р. 95-100.
17. Инструкция по применению препарата Отривин комплекс. Регистрационный номер № ЛП-002976.
[Instru ktsiia po primeneniiu preparata Otrivin kompleks. Registratsionnyi nomer № LP-002976 (in Russian).]
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
18. Карпова Е.П. Возможности топической терапии хронического аденоидита у детей. Тезисы 11 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004; с. 663. [Karpova E.P. Vozmozhnosti topicheskoi terapii khronicheskogo adenoidita u detei. Tezisy 11 Ros-siiskogo natsional'nogo kongressa "Chelovek i lekarstvo". Moscow, 2004; p. 663. (in Russian).]
19. Eccles R et al. The nasal decongestant effect of xylometazoline in the common cold. Am J Rhinol 2008; 22 (5): 495.
20. Карпищенко С.А., Лавренова Г.В., Куликова О.А. Особенности течения острого синусита у больных с хронической вазопатией. Мед. совет. 2016; 17: 68-72.
[Karpishchenko S.A., Lavrenova G.V., Kulikova O.A. Osobennosti techeniia ostrogo sinusita u bol'nykh s khronicheskoi vazopatiei. Med. sovet. 2016; 17: 68-72 (in Russian).]
21. Eccles R, Pedersen A, Regberg D et al. Efficacy and safety of topical combinations of ipratopium and xylometazoline for the treatment of symptoms of runny nose and nasal congestion associated with acute upper respiratory tract infection. Am J Rhinol 2007; 21: 40-5.
22. Пальчун В.Т., Полякова Т.С., Лучихин Л.А. Новая лекарственная форма ксилометазолина гидрохлорида. Клиника.2002; 10-11: 15.
[Pal'chun V.T., Poliakova T.S., Luchikhin L.A. Novaia lekarstvennaia forma ksilometazolina gidro-khlorida. Klinika. 2002; 10-11: 15 (in Russian).]
23. Castellano F, Mautone G. Decongestant activity of a new formulation of xylometazoline nasal spray: a double-blind, randomized versus placebo and reference drugs controlled, dose-effect study. Drugs Exp Clin Res 2002; 28 (1): 27-35.
Старостина Светлана Викторовна - д-р мед. наук, доц., проф. каф. болезней уха, горла и носа Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0002-7165-1308
Селезнева Лилия Валерьевна - ассистент каф. болезней уха, горла и носа Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0002-5296-0463
Статья поступила в редакцию / The article received: 18.09.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 13.11.2019
Svetlana V. Starostina - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: [email protected]; ORCID: https ://0000-0002-7165-1308
Liliia V. Selezneva - Assistant, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0002-5296-0463
https://doi.org/10.26442/20751753.2019.11.190628
Практический опыт
Адекватная фармакотерапия аллергического ринита
С.В. Морозова^, Л.А. Кеда
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет),
Москва, Россия
Аннотация
По данным на 2016 г., доля людей на территории Европы, страдающих аллергическим ринитом (АР), составляет до 28,5%. Распространенность АР в Российской Федерации - от 10 до 24%, при этом АР входит в тройку самых распространенных заболеваний после сердечно-сосудистой патологии и онкологии. Для АР характерны чиханье, зуд в полости носа, заложенность носа и ринорея; для интермиттирующего АР - наличие симптомов менее 4 дней в неделю или менее 4 нед в году. Персистирующий АР характеризуется течением симптомов более 4 дней в неделю или дольше 4 нед в год. Выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую степени АР, которые отличаются выраженностью симптомов и влиянием на качество жизни пациента. Аллергия, вызванная грибковыми возбудителями, также носит название «микогенная» и делится на 2 класса: экзогенную, когда грибковый аллерген попадает в организм извне, и эндогенную - при наличии очага грибковой инфекции в организме. Эбастин является оптимальным представителем группы блокаторов Нггистаминовых рецепторов II поколения, обладает высоким профилем безопасности и удобным режимом дозирования. Эффективность эбастина продемонстрирована в ряде клинических исследований и наблюдений. Ключевые слова: аллергия, аллергический ринит, антигистаминные препараты, эбастин, Эспа-Бастин.
Для цитирования: Морозова С.В., Кеда Л.А. Адекватная фармакотерапия аллергического ринита. Consilium Medicum. 2019; 21 (11): 42-46. DOI: 10.26442/20751753.2019.11.190628
Best Practice
Adequate pharmacotherapy of allergic rhinitis
Svetlana V. Morozova^, Lina A. Keda
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia [email protected]
Abstract
In 2016, the percent of people in Europe suffering from allergic rhinitis is up to 28.5%. The prevalence of allergic rhinitis in the Russian Federation is from 10 to 24%, while allergic rhinitis is among the three most common diseases, after cardiovascular disease and oncology. Allergic rhinitis is characterized by sneezing, itching in the nasal cavity, nasal congestion and rhinorrhea. Intermittent allergic rhinitis is characterized by symptoms less than 4 days a week or less than 4 weeks a year. Persistent allergic rhinitis is characterized by the course of symptoms more than 4 days a week or longer than 4 weeks a year. There are mild, moderate and severe allergic rhinitis, which differ in the severity of symptoms and influence on the quality of life of the patient. Allergy caused by fungal pathogens is also called mycogenic and is divided into 2 classes: exogenous, when the fungal allergen enters the body from the outside and endogenous in the presence of a focus of fungal infection in the body. Ebastin is the optimal drug of the group of H1-histamine receptor blockers of the II generation, has a high safety profile and a convenient dosing regimen. The efficacy of ebastin has been demonstrated in a number of clinical studies and observations. Key words: Allergy, allergic rhinitis, antihistamines, ebastin, Espa-Bastin.
For citation: Morozova S.V., Keda L.A. Adequate pharmacotherapy of allergic rhinitis. Consilium Medicum. 2019; 21 (11): 42-46. DOI: 10.26442/20751753.2019.11.190628
По данным международного согласительного документа Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), 2016, доля людей на территории Европы, страдающих аллергическим ринитом (АР), составляет до 28,5%. По неофициальным данным, этот показатель составляет до 25% среди детей и до 40% среди взрослого населения [1]. Распространенность АР в Российской Федерации - от 10 до 24% [2]. При этом АР входит в тройку самых распространенных заболеваний после сердечно-сосудистой патологии и онкологии [3].
АР развивается под действием аллергенов и представляет собой иммуноглобулин (^)Е-ассоциированную воспалительную реакцию слизистой оболочки полости носа. Для АР характерны следующие обязательные симптомы:
• заложенность носа;
• чиханье;
• зуд в полости носа;
• ринорея.
Заложенность носа может косвенно проявляться такими симптомами, как храп, сухость во рту, приоткрытый рот. Чиханье обычно многократное, чаще в утреннее время суток. Зуд в полости носа является частым симптомом, можно наблюдать характерный жест пациента - потирание кончика носа ладонью снизу вверх («аллергический салют»), а также поперечную складку на спинке носа, образовавшуюся от частого трения, и участки раздражения кожи в области крыльев носа. Выделения из носа чаще прозрачные, водянистые. При АР наблюдаются ежедневно 2 и более из указанных симптомов, продолжительность их со-
ставляет не менее 1 ч в день. Дополнительно при АР может иметь место кашель, вызванный стеканием слизи по задней стенке глотки, аллергический конъюнктивит, а также аллергический тубоотит, вызванный отеком глоточных устьев слуховых труб и снижением давления в тимпанальных полостях [4].
Классификация АР претерпела изменения в 2001 г., после чего термины «сезонный» и «круглогодичный» ринит изменены на «интермиттирующий» и «персистирующий». Для интермиттирующего АР характерно наличие симптомов менее 4 дней в неделю или менее 4 нед в году. Персистирующий АР характеризуется течением симптомов более 4 дней в неделю или дольше 4 нед в год. В ARIA отдельно выделяется также профессиональный АР, вызванный вредными или аллергенными факторами производства [1-2].
Выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую степени АР, которые отличаются выраженностью симптомов и влиянием на качество жизни пациента. Так, при легкой степени симптомы АР не нарушают дневную активность пациента и его сон, при среднетяжелой степени АР пациент испытывает неудобства при дневной активности (учеба, работа, спорт), а также имеет нарушения сна. Тяжелая степень характерна выраженным нарушением качества жизни и ночного сна [2].
Этиология АР представлена аллергенами ветроопыляе-мых растений, клещей домашней пыли и эпидермальными аллергенами (шерсть и слюна домашних животных). АР, вызванный пыльцой растений, называется также полли-
нозом. Существует несколько периодов цветения растений, которые длятся с апреля по сентябрь: весенний, ранний летний, поздний летний-осенний [2].
Также в возникновении АР большую роль играют грибковые аллергены. Аллергия, вызванная грибковыми возбудителями, также носит название «микогенная» и делится на 2 класса.
1. Экзогенная - отсутствует очаг грибковой инфекции в организме, и аллерген попадает в него извне, к примеру, при нахождении в помещении с наличием плесневых грибов, которые занимают 2-е место по распространенности после клещей домашней пыли. Чаще всего в плохо проветриваемых жилищах распространены виды Alternaría spp., Pénicillium spp., Cladosporium spp., Curvularia lunata, Epicoc-cum nigrum, также аллергены могут присутствовать в заплесневелых продуктах, например хлебе, горшках с комнатными цветами, сыре с благородной плесенью, квасе, пиве и т.д.
2. Эндогенная - в организме имеется очаг грибковой инфекции, чаще всего локализующийся в верхних дыхательных путях. Одним из примеров является кандидомикоз полости рта, который может развиваться на фоне длительного приема антибиотиков, ингаляционных глюкокортико-стероидов, а также на фоне иммунодефицита. Также эндогенная микогенная аллергия может возникнуть на фоне грибкового поражения околоносовых пазух. Чаще всего грибковое тело в верхнечелюстных пазухах образуется после пломбирования зубов и попадания пломбировочного материала в полость пазухи. На рисунке представлены результаты компьютерной томографии околоносовых пазух, на которой визуализируется образование повышенной плотности в правой верхнечелюстной пазухе (предположительно, пломбировочный материал), окруженное мягкотканым субстратом - грибковым телом или мицето-мой. Цинк, входящий в состав пломбы, является благоприятной средой для роста грибов, что приводит к образованию мицетомы. Известны также случаи мицетомы клиновидных пазух. Помимо данных заболеваний микогенная аллергия может быть вызвана онихомикозом, дерматоми-козом и др. [5].
Попадая в организм, аллерген расщепляется антигенпре-зентирующими клетками до простых пептидов, реакция на которые запускает продукцию лимфокинов, таких как ин-терлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, а также индукцию синтеза IgE, который оседает на рецепторах тучных клеток слизистых оболочек, В-лимфоцитах, моноцитах и эозино-филах. При повторном попадании в организм аллерген связывается с IgE, что запускает цепь реакций, результатом которых становится секреция медиаторов, таких как гиста-мин, простагландины, лейкотриены и др. Под действием данных медиаторов наступает быстрая фаза аллергической реакции: повышаются проницаемость сосудов, отек тканей и увеличивается секреция слизистых желез, сокращается гладкая мускулатура, раздражаются поверхностные нервные окончания. В результате перечисленных реакций возникают следующие симптомы: зуд в полости носа, приступы чиханья, ринорея [2].
При изменении кровотока в микрососудистом русле начинается экспрессия молекул клеток адгезии на поверхности эндотелия сосудов. Ткани инфильтрируются тучными клетками, клетками Лангерганса, эозинофилами, базофи-лами. После их активации вновь запускается процесс секреции медиаторов, что обеспечивает наступление II, отсроченной фазы аллергической реакции: назальная обструкция, назальная гиперреактивность, потеря обоняния по типу аносмии.
Диагностика АР включает сбор жалоб и анамнеза, в котором обращают на себя внимание наследственная предрасположенность к аллергическим реакциям, а также связь встречи с аллергенами и появлением симптомов.
ЭСПА-БАСТИН
Антигистаминное действие начинается через 1 час
Эффект сохраняется в течение 48 часов, а после 5-дневного курса в течение 72 часов
Не оказывает седативного эффекта
Представительство «Эспарма ГмбХ» в России: 115114, г. Москва, ул. Летниковская, д. 16, оф. 706 Тел.: +7 (499) 579-33-70 www.esparma-gmbh.ru
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПЕРЕД
Сделано в Германии
При передней риноскопии наблюдаются отек слизистой оболочки полости носа, а также неравномерная «пятнистая» окраска - пятна Воячека. Цвет слизистой оболочки может варьировать от бледно-розовой до синюшной. В общих носовых ходах определяется слизистое отделяемое. При задней риноскопии определяются вали-кообразное утолщение задних отделов сошника, а также отечность задних концов нижних носовых раковин. Дополнительными инструментальными методами диагностики являются: компьютерная томография, эндоскопия полости носа и носоглотки, передняя активная ринома-нометрия. С помощью данных исследований можно исключить наличие других заболеваний, провести дифференциальную диагностику. Лабораторные методы исследования включают в себя исследование уровня ^Е в сыворотке крови, общий анализ крови на предмет выявления эозинофилии, цитологическое исследование назального секрета [1, 2, 4].
При подозрении на АР обязательно назначение консультации аллерголога, чье обследование включает также выявление специфических ^Е в крови и кожные тарификационные пробы (рпк-тест). При невозможности провести рпк-тест (противопоказания к постановке кожных проб или невозможность отмены препаратов, необходимые для достоверного проведения теста) исследуется уровень ^Е-специфичных антител в сыворотке крови. Для диагностики локального АР, при котором повышение уровня ^Е и эозинофилов в крови отсутствует, проводятся назальные провокационные пробы, а также определение ^Е в назальном секрете [4].
В основе лечения АР лежит ограничение или полное исключение контакта с аллергеном. Элиминационно-ирри-гационная терапия - назальный душ с использованием растворов морской соли, натрия хлорида - позволяет удалить частицы аллергена с поверхности слизистой оболочки полости носа, а также обеспечить подготовку последней к действию местных препаратов. Также коротким курсом возможно применение назальных деконгестантов для уменьшения назальной обструкции [2, 4].
В настоящее время применяется ступенчатая терапия АР, включающая в себя 4 ступени [2, 4]. На 1-й ступени терапии АР предлагается использовать один из препаратов следующих групп: пероральный Нгблокатор II поколения (эбастин, левоцетиризин, цетиризин, лоратадин), назальный Нгблокатор (азеластин или левокабастин), интрана-зальные кромоны (кромогликат), антилейкотриеновые препараты (монтелукаст, зафирлукаст). Блокаторы Нггис-таминовых рецепторов II поколения в отличие от своих предшественников не обладают седативным и антихолин-ергическим эффектами, не вызывают риска тахифилаксии, что делает их применение более предпочтительным. Разница между пероральным и интраназальным применением антигистаминовых препаратов заключается в разнице скорости их действия.
При плохом контроле заболевания на 1-й ступени осуществляется переход на 2-ю ступень терапии АР. Рекомендовано применение интраназальных глюкокортикосте-роидов на выбор: моментазон, беклометазон, флутиказон или будесонид. Интраназальные глюкокортикостероиды эффективно борются с отеком слизистой оболочки и сек-ретолитической активностью, устраняют симптомы аллергического конъюнктивита. В зависимости от формы АР (интермиттирующий, персистирующий) длительность их применения колеблется от 1-2 до 12 мес.
При плохом контроле на 2-й ступени переходят на 3-ю с комбинацией интраназального глюкокортикостероида с пероральным или назальным Н^блокатором, а также с ан-тилейкотриенами (монтелукаст). Наиболее эффективными являются комбинации флутиказона пропионата с азе-ластином и мометазона с азеластином.
Компьютерная томограмма при грибковом синусите: стрелкой указано инородное тело правой верхнечелюстной пазухи (пломбировочный материал).
Computed tomography in fungal sinusitis: arrow points to the foreign object of right maxillary sinus cavity (dental filling material).
При неэффективности всех перечисленных мероприятий на 4-й ступени терапии используют омализумаб (им-мунодепрессант), а также хирургическое лечение, однако оно целесообразно лишь при наличии у пациента сопутствующей патологии полости носа и/или околоносовых пазух (например, полипозного риносинусита).
Патогенетической терапией АР является аллерген-специфическая иммунотерапия, которая заключается во введении в организм человека аллергена в возрастающих дозировках. При этом симптомы АР уменьшаются или полностью исчезают, уменьшается длительность обострения, снижается потребность в медикаментозном лечении [2].
Как видно из сказанного, блокаторы Н^гистаминовых рецепторов активно применяются на первых 3 ступенях терапии АР. При этом предпочтительнее использовать препараты II поколения из-за лучшей переносимости и меньшего количества побочных явлений. Также к преимуществам Н^блокаторов II поколения относят возможность 1-2-кратного дозирования по сравнению с 3-4-кратным, невозможность проникновения через гематоэнцефа-лический барьер, кроме этого, они не оказывают серьезного токсического действия и летальных последствий при передозировке, а также их применение возможно у пациентов детского возраста [6].
Особое место среди блокаторов Н^гистаминовых рецепторов II поколения занимает эбастин. Данный препарат занимает одно из первых мест среди препаратов этой группы в федеральных клинических рекомендациях. Эба-стин является уникальной молекулой, поскольку для ее создания через атом азота в структуре дифенилпиралина к пиперидиновому кольцу присоединена длинная алифатическая боковая цепь, что позволило продлить длительность действия препарата (до 72 ч), снизить активность в отношении центральных Н^гистаминовых рецепторов, а также сделать его безопасным для сердечно-сосудистой системы (не вызывает повышения артериального давления и тахифилаксии) [7].
Эбастин имеет 3 основных фармакологических эффекта [6-8]:
1. Антигистаминный - за счет высокой избирательности к Нггистаминовым рецепторам и прочной связи с их под-вариантами, что невозможно для других антигистамин-ных препаратов.
2. Противоаллергический - за счет блокирования высвобождения медиаторов (лейкотриенов, простагланди-нов), уменьшения активности моноцитов и проникновения эозинофилов и нейтрофилов в слизистую оболочку полости носа.
Svetlana V. Morozova, et а1. / СогеШит Medicum. 2019; 21 (11): 42-46.
3. Противовоспалительный - благодаря подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов, уменьшения эозинофилии.
Накоплен многолетний опыт применения препарата эбастин в клинической практике. Так, в 2004 г. проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 749 пациентов в возрасте от 12 до 70 лет с симптомами интермиттирующего (сезонного) АР. Больные были поделены на 4 группы по типу терапии: эбастин 10 мг, эбастин 20 мг, лоратадин 10 мг и плацебо. Пациентам надлежало принимать препарат 1 раз в сутки в течение 4 нед и вести дневниковые записи выраженности симптомов АР (заложенность носа, выделения из носа, чиханье и глазные симптомы). В результате исследований выяснилось, что наиболее эффективной оказалась терапия эбастином в дозировке 20 мг, по выраженности и длительности эффекта она превосходила группу, получающую лоратадин 10 мг. Между группами лоратадин 10 мг и эбастин 10 мг не обнаружено существенных отличий, кроме влияния на выраженность выделений из носа, на которую эффективнее действовал эбастин 10 мг. К концу 4-й недели исследования эбастин в дозировке 10 и 20 мг показал существенные положительные различия с плацебо в сравнении с лората-дином 10 мг [9].
Эффективность эбастина в отношении персистирующе-го АР продемонстрирована в исследовании 1998 г., в которое вошли 317 пациентов в возрасте от 12 до 68 лет. Всех испытуемых поделили на 3 группы: первые 2 группы получали эбастин в дозе 10 и 20 мг соответственно, 3-я - лора-тадин в дозе 10 мг на протяжении 4 нед. Динамика симптомов отражалась пациентами в дневниковых записях в виде баллов - выраженность выделений из носа, чиханья, заложенности носа и зуда в носу оценивалась от 0 до 3 баллов. Оценка динамики симптомов включала «круглого-
дичный индекс» (чиханье + зуд в полости носа + ринорея) и «общий носовой индекс» («круглогодичный индекс» + заложенность носа). Результаты показали, что снижение баллов «общего носового индекса» составило 44, 47 и 32% в группах эбастин 10 мг, эбастин 20 мг и лоратадин 10 мг соответственно. Различия были видны с 1-й недели исследования и сохранялись все 4 нед. Не было достоверных различий по выраженности и частоте нежелательных явлений ни в одной из групп [10].
В 2016 г. проводилось исследование эффективности эба-стина с участием 80 пациентов с АР. Всем участникам исследования был назначен будесонид интраназально, а также 40 пациентам, составляющим основную группу, дополнительно назначался эбастин перорально. Оценивались уровни ИЛ-4, ИЛ-10 и молекул адгезии VCAM1 до и после лечения. До терапии не обнаружено существенных различий между основной группой и группой контроля. По окончании лечения уровень ИЛ и молекул адгезии был снижен в обеих группах, причем данный уровень в группе, получавшей эбастин, был существенно ниже уровня группы контроля. За время исследования не получено данных о побочных эффектах или непереносимости эбастина [11].
Препарат Эспа-Бастин производства компании «Эспарма ГмбХ» (Германия), действующим веществом которого является эбастин, выпускается в виде таблеток 10 и 20 мг. Наличие 2 возможных дозировок выделяет его из линейки препаратов данной группы и позволяет удобно корректировать терапию для пациентов с тяжелым течением АР. Эспа-Бастин применяется 1 раз в сутки независимо от приемов пищи и начинает действовать через 1 ч после приема. Длительность эффекта от применения препарата Эспа-Бастин составляет 48 и 72 ч по прошествии 5 дней от начала курса. Это делает удобным применение препарата у пациентов с низкой комплаентностью, при
ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ И НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
ЭСПА-НАЦ'
Отхаркивающее муколитическое средство для лечения кашля
■ Тройное действие: муколитическое, антиоксидантное, противовоспалительное
■ Детям с 2 лет1
■ Всего 1 пакетик в день2
ЭСПАРОКСИ*
Лечение инфекций верхних и нижних дыхательных путей
■ Широкий спектр действия
■ Активен в отношении «атипичных» возбудителей
►ЭСПА-БАСТИН® т
Таблетки для лечения аллергии
■ Не оказывает седативного действия
■ Принимать всего 1 раз в сутки
»ЭВКАБАЛ®
Отхаркивающие муколитические препараты с противовоспалительным действием для лечения кашля
■ Комплексный подход к лечению кашля: изнутри3 и снаружи4
■ Растительное происхождение активных компонентов
1 дозировка 200 мг
1 сироп на основе тимьяна и подорожника можно применять с 1 года 4 средство для наружного применения на основе масел хвои сосны и листьев эвкалипта: с 2 месяцев ванны и растнрания, с 5 лет паровые ингаляции
пропуске приема очередной таблетки. Также Эспа-Бастин разрешен к применению с 12 лет [12].
Таким образом, препарат эбастин является оптимальным представителем группы блокаторов Нггистаминовых рецепторов II поколения, обладает высоким профилем безопасности. Удобный режим дозирования и длительность действия позволяют избежать возобновления симптомов при случайном пропуске препарата.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/Reference
1. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines - 2016 revision. Brozek et al. J Allergy Clin Immunol 2017; 140 (4): 950-8.
2. Клинические рекомендации. Аллергический ринит. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ). 2018; с. 8-23.
[Klinicheskie rekomendatsii. Allergicheskii rinit. Rossiiskaia assotsiatsiia allergologov i kliniches-kikh immunologov (RAAKI). 2018; p. 8-23 (in Russian).]
3. Морозова С.В. Роль экологии жилого помещения в развитии респираторной аллергии. РМЖ. 2016; 4: 226-30.
[Morozova S.V. Rol' ekologii zhilogo pomeshcheniia v razvitii respiratornoi allergii. RMZh. 2016; 4: 226-30 (in Russian).]
4. Хадзегова А.Б. Аллергический ринит, алгоритмы диагностики и лечения. Прил. к журн. Терапия. 2019; 1-4.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
[Khadzegova A.B. Allergicheskii rinit, algoritmy diagnostic i lecheniia. Pril. k zhurn. Terapiia. 2019; 1-4 (in Russian).]
5. Новиков П.Д., Сергеева Е.Л., Новикова Н.Д., Караулов А.В. Грибковая аллергия. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004; 1: 37-42.
[Novikov P.D., Sergeeva E.L., Novikova N.D., Karaulov A.V. Gribkovaia allergiia. Immunopatologi-ia, allergologiia, infektologiia. 2004; 1: 37-42 (in Russian).]
6. Белан Э.Б., Тибирькова Е.В., Садчикова Т.Л. Эффективность и безопасность применения эбастина при аллергических заболеваниях. Фарматека. Спец. вып. 2018; с. 1-11.
[Belan E.B., Tibir'kova E.V., Sadchikova T.L. Effektivnost' i bezopasnost' primeneniia ebastina pri allergicheskikh zabolevaniiakh. Farmateka. Spets. vyp. 2018; p. 1-11 (in Russian).]
7. Елисютина О.Г. и др. Опыт клинического применения эбастина в лечении больных хронической крапивницей. Рос.аллергологич. журн. 2016; 4-5: 81-6.
[Elisiutina O.G. et al. Opyt klinicheskogo primeneniia ebastina v lechenii bol'nykh khronicheskoi krapivnitsei. Ros. allergologich. zhurn. 2016; 4-5: 81-6 (in Russian).]
8. Campbell A et al. Overview of allergic mechanisms. Ebastine more than an antihistamine effect. Drugs 1996; Suppl. 1: 15-9.
9. Hampel F Jr, Howland W, van Bavel J, Ratner P. A randomized, double-blind, placebo-controlled study comparing the efficacy and safety of ebastine (20 mg and 10 mg) to loratadine 10 mg once daily in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Invest Allergol Clin Immunol 2004; 14: 56-63.
10. Davies RJ & the European Multicentre Study Group Clin. Drug Investig 1998; 16: 413. https://doi.org/10.2165/00044011-199816060-00001
11. Efficacy of ebastine in the treatment of allergic rhinitis. Mei Li. J Hainan Med University 2016; 22 (10): 108-10.
12. Инструкция к применению препарата Эспа-Бастин. №ЛП-003460, 2016-02-16 Esparma GmbH (Германия).
[Instruktsiia k primeneniiu preparata Espa-Bastin. №LP-003460, 2016-02-16 Esparma GmbH (Germaniia) (in Russian).]
Морозова Светлана Вячеславовна - д-р мед. наук, проф. каф. болезней уха, горла и носа Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0003-1458-6279
Кеда Лина Алексеевна - аспирант каф. болезней уха, горла и носа Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0002-5534-8464
Svetlana V. Morozova - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0003-1458-6279
Lina A. Keda - Graduate Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: [email protected]; ORCID: https://0000-0002-5534-8464
Статья поступила в редакцию / The article received: 18.09.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 13.11.2019
