CC BY
6
ПРИМЕНЕНИЕ ЛОКАЛЬНОЙ ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ДИССЕМИНАЦИИ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА
oncovestnik.ru/archive/2021/2021-3/primenenie-lokalnoj-intraperitonealnoj-himioterapii-dlya-profilaktiki-peritonealnoj-disseminacii-posle-radikalnogo-lecheniya-raka-zheludka/
08.02.2022
© М.Ю. Ревтович, 2021 УДК 616.33-006.6-089.168.1-06:617.55-085.28 М.Ю. Ревтович
ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск, Республика Беларусь
Ревтович Михаил Юрьевич — доктор медицинских наук, доцент кафедры онкологии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»
220013, Республика Беларусь, г. Минск, ул. П. Бровки, д. 3, корп. 3, тел.: +375 (17) 389-95-98, +375 (447) 71-23-30, e-mail: mihail_revtovich@yahoo.com, SPIN-код: 17380528, ORCID ID: 0000-0001-7202-6902
Реферат
Цель исследования — оценить эффективность локальной интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии (ИИХТ) для профилактики метахронной перитонеальной диссеминации у пациентов, радикально оперированных по поводу рака желудка IIA-IIIC стадий.
Материал и методы. Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты проспективного рандомизированного исследования, включающего 157 пациентов резектабельным раком желудка IIA-IIIC стадий (III-IV тип по Borrmann, рТ2М-3М0 и рТ3^0-3М0), у 67 из которых была проведена ИИХТ цисплатином, депонированным на монокарбоксицеллюлозе, в дозе 50 мг/м2
Результаты. Применение ИИХТ у радикально оперированных пациентов не сопровождалось серьезными токсическими осложнениями (согласно CTCAE версия 5.0). Кроме этого, были отмечены: 1) приемлемый уровень эндогенной интоксикации, изменения которого были сопоставимы со стандартным хирургическим лечением, носили обратимый характер и не влияли на течение послеоперационного периода; 2) снижение 4-летней кумулятивной инцидентности перитонеальной диссеминации с 44,6±7,20% до 10,9±4,70% (рGray<0,001); 3)
увеличение 4-летней выживаемости: (а) скорректированной с 43,9±7,6% до 67,0±7,5% (plog-rank=0,04), (б) выживаемости, свободной от диссеминации, с 43,6±7,4% до 67,7%±7,4% (pbg-rank=0,03).
Вывод. Полученные результаты подчеркивают целесообразность применения локальной адъювантной интраперитонеальной химиотерапии у пациентов, страдающих РЖ IIA-IIIC стадии, как дополнение к системной химиотерапии для предупреждения развития метахронной перитонеальной диссеминации.
Ключевые слова: рак желудка, перитонеальная диссеминация, интраперитонеальная химиотерапия.
Введение
Развитие метахронной перитонеальной диссеминации (ПД) является наиболее ранним и частым вариантом прогрессирования у радикально оперированных по поводу рака желудка (РЖ) пациентов [1]. Согласно литературным данным инициальным моментом для развития метахронной ПД (или канцероматоза) является эксфолиация опухолевых клеток с поверхности серозной оболочки желудка при инвазии ее первичной опухолью [2]. Кроме того, некоторыми исследователями отмечается возможность интраоперационной диссеминации опухолевых клеток из пересеченных во время операции лимфатических узлов и/или сосудов в процессе выполнения лимфодиссекции D2, являющейся необходимым компонентом радикальной операции при РЖ [3]. Последний механизм развития метахронной ПД может иметь место как у пациентов с инвазией первичной опухолью серозной оболочки (pT4), так и при ее отсутствии (pT1-3). Одним из вариантов предупреждения развития метахронной ПД, особенно у пациентов pT1-3 может быть проведение локальной интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии (ИИХТ), направленной на элиминацию опухолевых клеток в зоне удаленных лимфатических коллекторов.
Цель исследования — оценить эффективность локальной интраперитонеальной химиотерапии для профилактики метахронной перитонеальной диссеминации у пациентов, радикально оперированных по поводу рака желудка IIA-IIIC стадий.
Материал и методы
С 2014 по 2018 гг. в Республиканском научно-практическом центре онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова (РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова) проведено проспективное рандомизированное исследование. В исследование включено 157 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет (мужчин — 105, женщин — 52) с РЖ (без перехода первичной опухоли на пищевод) рТ2М-3М0 и рТ3-4N0-3M0 (IIA-IIIC стадия) с физическим статусом, соответствующим ECOG 0-1, язвенно-инфильтративной и диффузно-инфильтративной макроскопическими формами роста первичной опухоли (III-IV тип по R. Borrmann (1926)). То есть оценка эффективности локальной ИИХТ проведена на когорте пациентов, имеющих высокий риск развития канцероматоза. Радикальное хирургическое лечение
включало выполнение гастрэктомии или субтотальной резекции желудка в сочетании с лимфодиссекцией D2 пациентам обеих групп согласно рекомендациям Японской Ассоциации по изучению рака желудка (Japanese Gastric Cancer Association — JGCA, 1998). ИИХТ была проведена у пациентов основной группы после завершения радикальной операции и окончания формирования анастомозов и заключалось в имплантации салфеток цисплатина, депонированного на монокарбоксицеллюлозе (производства учебно-научно-производственного республиканского унитарного предприятия «Унитехпром БГУ», Республика Беларусь), на мягкие ткани в зоне лимфодиссекции гепатодуоденальной связки, по ходу чревного ствола, общей печеночной и селезеночной артерии, на заднюю брюшную стенку в проекции левого надпочечника, при этом общая доза вводимого цисплатина составляла 50 мг/м2 (патент Республики Беларусь №20953 от 27.12.2016). Системная химиотерапия пациентам обеих групп не назначалась, поскольку на период проведения исследования (до 2018 г. включительно) не была предусмотрена действовавшими в Республике Беларусь стандартами.
В процессе рандомизации пациенты были разделены:
• основная группа (радикальная операция + ИИХТ) — 67 пациентов (мужчины/ женщины — 49 (73,1%)/18 (26,9%), средний возраст — 60,0±8,0 лет;
• контрольная группа (радикальная операция) — 90 пациентов (мужчины/ женщины — 56 (62,2%)/34 (37,8%), средний возраст — 59,0±9,0 лет.
Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени распространенности опухолевого процесса, объему проведенного хирургического лечения (табл. 1). Объем хирургического лечения в основной и контрольной группах соответственно: гастрэктомия — 22 (32,8%) и 33 (36,7%); комбинированная гастрэктомия — 2 (3,0%) и 9 (10%); субтотальная резекция желудка — 40 (59,7%) и 44 (48,9%); комбинированная субтотальная резекция желудка — 3 (4,5%) и 4 (4,4%) (р=0,180).
Таблица 1. Характеристика пациентов
Признак Группы пациентов
Основная Контрольная
pT
pT1, абс. (%) 3 (4,5) 9 (10)
pT2, абс. (%) 9 (13,4) 12 (13,3)
pT3, абс. (%) 17 (25,4) 21 (23,3)
pT4, абс. (%) 38 (56,7) 48 (53,4)
Уровень значимости 0,668
pN
pN0, абс. (%) 27 (40,3) 36 (40)
pN1, абс. (%) 11 (16,4) 18 (20)
pN2, абс. (%) 8 (11,9) 16 (17,8)
pN3, абс. (%) 21 (31,4) 20 (22,2)
Уровень значимости 0,519
Первичная конечная точка исследования — выживаемость, свободная от диссеминации. Вторичные конечные точки — частота послеоперационных осложнений и послеоперационная летальность при применении ИИХТ.
При определении выраженности побочных эффектов ИИХТ пользовались критериями шкалы CTCAE версия 5.0. На 1, 11 сутки после операции определялись общий анализ крови и тесты клеточной реактивности: лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по Я.Я. Кальф — Калифу, индекс сдвига лейкоцитов (ИСЛ), лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ), индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов (ИСНМ), индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ), индекс соотношения лимфоцитов и эозинофилов (ИСЛЭ), интегральный индекс токсичности (ИТ), отражающий уровень растворимых и гидрофобных токсинов. Полученные показатели тестов клеточной реактивности сравнивали с таковыми, полученными при обследовании клинически здоровых лиц. Структурно-функциональное состояние альбумина определяли методом ЭПР-спектроскопии сыворотки крови (ЭПР — электронного парамагнитного резонанса). Регистрацию спектров осуществляли на ЭПР-спектрометре EPRA-9300 (АДАНИ, Республика Беларусь). Оценивали интегральный параметр ЭПР-a, который отражает степень «загруженности» альбумина опухолевыми метаболитами. Содержание молекул средней массы (МСМ) или среднемолекулярных олигопептидов определяли методом Н.И. Габриэлян, который основан на измерении при длине волны 254 нм оптической плотности белковых веществ низкой и средней молекулярной массы, остающихся после осаждения из сыворотки крови крупномолекулярных белков действием трихлоруксусной кислоты. С-реактивный белок (СРБ) определяли нефелометрическим методом и с использованием автоматического анализатора Hitachi-912 «Roche». Методы оценки вышеперечисленных лабораторных показателей соответствовали таковым в ранее опубликованных нами исследованиях [4, 5].
Динамика восстановления гематологических показателей, а также показателей биохимического анализа крови на протяжении послеоперационного периода изучалась с помощью модели смешанных эффектов [6]. На основе полученных моделей рассчитывались средние и их 95% доверительные интервалы. Частные сравнения (по группам и временным точкам) поводили на основании полученных моделей поведения показателей с помощью t-критерия c аппроксимацией степеней свободы по Саттервейту [7]. Для показателей токсичности (ИТ, ЛИИ, ИСЛ, ИСНЛ,
ИСНМ, ИСЛМ, ИЛГ, ИСЛЭ) использовалось логарифмическое преобразование значений в силу логнормального распределения данных показателей. Значения ЭПР-параметра а (альбумин) и уровень молекул средней массы имели нормальное распределение. Оценка различий в степени эндогенной интоксикации между сравниваемыми группами проводилась по критерию Фишера.
При оценке показателей выживаемости учитывались следующие события:
1. Скорректированная выживаемость (СВ) — в качестве события при расчете принимали факт смерти от причины, связанной с РЖ;
2. Выживаемость, свободная от диссеминации (ВСД) — в качестве события принимали факт регистрации диссеминации опухоли по брюшине или летальный исход от основного заболевания (необязательно сопровождавшийся ПД).
Дополнительным критерием оценки отдаленных результатов была кумулятивная инцидентность (КИ) случаев прогрессирования РЖ — интенсивный показатель, характеризующий накопление случаев прогрессирования в динамике наблюдения. В группах сравнения изучена кумулятивная инцидентность (КИ): а) метахронной перитонеальной диссеминации; б) отдаленных лимфогематогенных метастазов (ОЛГМ), к которым относили все отдаленные метастазы, кроме метастазов по брюшине.
При оценке различных событий использован анализ конкурирующих рисков [7], оценивалась инцидентность событий, произошедших с пациентами в послеоперационном периоде, а именно КИ перитонеальной диссеминации и КИ ОЛГМ. Сравнение инцидентности для различных групп осуществлялась с помощью критерия Грея [8]. Для многофакторного анализа использовали модель Файна — Грея [9]. Частоты прогрессирования в группах анализировали с помощью точного критерия Фишера. Выживаемость представлена оценкой и ее стандартной ошибкой. Для оценки выживаемости использовали метод множительных оценок Каплана — Мейера, стандартная ошибка (SE) рассчитывалась по формуле Гринвуда. Наблюдение кодировалось как «полное», если имелись данные о событии, при отсутствии информации о событии — как «цензурированное». Оценку выживаемости осуществляли по тесту log-rank Мантела — Кокса. Статистический анализ данных выполняли с помощью статистического пакета R v. 3.1.1 (GPL лицензия).
Проведение исследования одобрено Ученым Советом РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова (протокол №17 от 09.10.2013, протокол №19 от 19.12.2016), Комитетом по этике РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова (протокол №103 от 18.12.2013). Включение пациентов в протокол проводилось только после подписания ими информированного согласия на участие в исследовании.
Результаты
Общее количество осложнений в контрольной группе превысило таковое в группе комбинированного лечения и составило 15,6% и 7,5% соответственно без статистически значимых различий между группами (р=0,197). При оценке токсических осложнений проведенной ИИХТ не было отмечено тяжелых осложнений IV-V степени согласно CTCAE версия 5.0, а частота токсических реакций III степени составила всего 6,0% (4 пациента), случаев лейкопении отмечено не было [10].
Для более детальной оценки влияния ИИХТ на динамику гематологических показателей изучены изменения не только количественного, но и качественного состава гемограмм, отражающих уровень эндогенной интоксикации. Так, начиная с 1 суток после операции, отмечено повышение значений ИСЛ, ИСНЛ, ИСНМ с последующим статистически значимым снижением рассматриваемых индексов к 11±1 сут. наблюдения (для ИСНМ в группе контроля имелась тенденция снижения — р=0,053). И хотя значения рассматриваемых индексов не достигли к концу наблюдения уровня данных показателей у клинически здоровых лиц, имелась четкая тенденция к их нормализации в обеих сравниваемых группах. Кроме того, для ИСЛ и ИСНМ различия с группой хирургического контроля отсутствовали в течение всего периода наблюдения, что свидетельствует о сопоставимости адаптационного ответа организма при использованном комбинированном лечении, в сравнении со стандартным радикальным, выполненным в группе контроля. Динамика ИЛГ и ИСЛМ была одинаковой в обеих группах сравнения и характеризовалась снижением обоих индексов на 1 сут. после операции в сравнении с уровнем у клинически здоровых лиц (для ИЛГ — 3,91-4,88 ед; для ИСЛМ — 6,3-7,3 ед [11]), что свидетельствовало о повышении уровня эндогенной интоксикации, как следствие проведенного хирургического лечения без или в сочетании с ИИХТ (табл. 2).
Таблица 2. Динамика тестов клеточной реактивности
Показатели Группы Сроки наблюдения / значение Уровень
показателя (среднее; 95% ДИ) значимости
1 сут. 11±1 сут. р* р**
ИСЛ, ед. основная 6,69 3,33 0,143 <0,001
(5,99 - 7,47) (2,89 - 3,84)
контрольная 5,93 3,40 <0,001
(5,2 - 6,77) (2,92 - 3,96)
ИСНЛ, ед. основная 13,43 5,73 0,037 <0,001
(11,12 - 16,23) (4,71 - 6,98)
контрольная 10,52 4,35 <0,001
(8,85 - 12,51) (3,62 - 5,23)
ИСНМ, ед. основная 18,51 12,04 0,965 0,026
(15,17 - 22,59) (9,84 - 14,74)
контрольная 17,98
(14,41 - 22,43)
13,67
(11,3 - 16,53)
0,053
ИСЛМ, ед. основная
1,95
(1,49 - 2,54)
3,02
(2,32 - 3,93)
0,031 0,067
контрольная 2,15
(1,69 - 2,75)
4,17
(3,37 - 5,16)
<0,001
ИЛГ, ед.
основная
1,04 (0,86 - 1,26)
2,5
(2,07 - 3,02)
0,029 <0,001
контрольная 1,34
(1,09 - 1,66)
2,96
(2,5 - 3,51)
<0,001
ИСЛЭ, ед. основная
9,74
(5,89 - 16,09)
9,4
(7,25 - 12,2)
0,446 0,947
контрольная 11,28
(5,04 - 25,24)
7,67
(6,03 - 9,77)
0,463
Примечание: * — сравнение основной и контрольной групп; ** — сравнение уровня показателя на 11±1 и 1 сут. после операции
Более низкие значения рассматриваемых индексов были отмечены у пациентов основной группы, в сравнении с группой контроля (для ИЛГ — р=0,029, для ИСЛМ — р=0,031). В последующем была отмечена тенденция к восстановлению описанных выше показателей, проявившаяся статистически значимым увеличением значений ИЛГ в обеих группах сравнения и ИСЛМ в группе контроля (р<0,001) и тенденцией в увеличении ИСЛМ в основной группе (р=0,067). Клинически значимых изменений уровня ИСЛЭ нами отмечено не было. Также в динамике наблюдения нами было отмечено изменение значений ряда показателей, отражающих включение компенсаторно-приспособительных механизмов в ответ на проведенное противоопухолевое лечение и характеризующих уровень эндогенной интоксикации. В частности, в обеих группах сравнения было отмечено увеличение уровня лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), значения которого не различались у пациентов рассматриваемых групп в течение всего периода наблюдения (р=0,190), статистически значимо снижаясь к 11±1 сут. наблюдения (табл. 3).
Таблица 3. Показатели лабораторных тестов, отражающих уровень эндогенной интоксикации, в динамике наблюдения
Показатели Группы Сроки наблюдения / Уровень
значение показателя, значимости среднее (95% ДИ)
1 сут.
11±1 сут
ЭПР-параметр а (альбумин), отн. ед.
основная
1,38 (1,31 1,45)
1,25 (1,17 -1,32)
0,135 0,002
контрольная 1,37 1,21
(1,3 - 1,44) (1,14 -1,28)
<0,001
Молекулы средней массы, опт. ед.
основная
0,39
(0,35
0,42)
0,37
(0,33
0,41)
0,390 0,42
контрольная 0,38 0,36
(0,35 - (0,32 0,42) 0,39)
0,39
Индекс токсичности, ед. основная
5,18
(4,44
6,04)
5,01
(4,32
5,81)
0,023 0,911
контрольная 5,15 4,34
(4,38 - (3,45 6,05) 5,45)
0,047
ЛИИ по Кальф Калифу, ед.
основная
7,18
(6,03
8,54)
2,03 (1,46 2,82)
0,190 <0,001
контрольная 6,89 1,98
(5,82 - (1,32 8,15) 2,95)
<
0,001
СРБ, мг/л
основная 8,1 6,6 0,097 <0,001
(6,8 - 9,5) (5,1 - 8,0)
контрольная 8,3 4,4
(7,0 - 9,6) (3,1 - 5,7)
0,002
Примечание: * — сравнение основной и контрольной групп; ** — сравнение уровня показателя на 11±1 и 1 сут. после операции
Уровень МСМ оставался стабильным в течение всего периода наблюдения без статистически значимых различий в обеих сравниваемых группах, превышая нормальные значения данного показателя [12]. Последнее является проявлением преобладания катаболических процессов у пациентов обеих сравниваемых групп, как результат проведенного противоопухолевого лечения, а отсутствие различий в уровне МСМ в основной и контрольной группах свидетельствует о безопасности использованного варианта ИИХТ с точки зрения влияния на показатели гомеостаза.
Ранее было отмечено, что одной из неспецифических характеристик степени нарушения гомеостаза являются показатели связывающей способности и функциональной активности сывороточного альбумина, что проявляется изменением значений ЭПР-а. Динамика данного показателя в обеих сравниваемых группах характеризовалась повышением на 1 сут. после операции с последующим статистически значимым снижением к 11±1 сут. без статистически значимых различий между двумя сравниваемыми группами в течение всего периода наблюдения (р=0,139). Согласно данным литературы динамика ЭПР-а отражает течение эндотоксикоза и эффективности его коррекции [12]. Отсутствие различий в значениях данного показателя между сравниваемыми группами свидетельствует о безопасности использованного варианта комбинированного лечения с ИИХТ пролонгированным цисплатином с точки зрения влияния на гомеостаз. Воспалительная реакция в результате проведенного противоопухолевого лечения привела к повышению уровня СРБ одинаково выраженного как у пациентов основной группы, так и группы хирургического контроля (р=0,097). В динамике наблюдения отмечена тенденция к нормализации данного показателя у пациентов обеих групп, проявившаяся статистически значимым снижением его к 11±1 сут. наблюдения.
Для индекса токсичности (ИТ) было характерно повышение значений показателя на 1 сут. после операции в обеих сравниваемых группах, при этом значения его в рассматриваемые сутки наблюдения были сопоставимы (табл. 3). В последующем было отмечено снижение уровня ИТ у пациентов контрольной группы (р=0,047), в то время как у пациентов основной группы значения данного показателя оставались стабильными в течение всего периода наблюдения (р=0,911), обусловливая статистически значимые различия между группами (р=0,023). Высокие значения ИТ, превышающие таковые у клинически здоровых лиц (0,75-2,2 ед. [11]), являются проявлением упомянутого ранее синдрома эндогенной интоксикации у онкологических пациентов [12], при этом проведенная ИИХТ, а также пролонгированный характер противоопухолевой активности цисплатина, явились факторами, усугубившими данное состояние.
Согласно ранее проведенным исследованиям Р.М. Смоляковой и соавт. (2005) [12] установлены 4 степени тяжести эндогенной интоксикации (ЭИ), обусловленные различным уровнем расстройств гомеостаза (табл. 4).
Таблица 4. Степень тяжести эндогенной интоксикации
Степень интоксикации Количество пациентов / Сутки наблюдения
1 сут. 11±1 сут
Основная группа
I, абс. (%) 6 (12,2) 26 (63,4)
II, абс. (%) 30 (61,2) 12 (29,3)
III, абс. (%) 9 (18,4) 2 (4,9)
IV, абс. (%) 4 (8,2) 1 (2,4)
Контрольная группа
I, абс. (%) 8 (17,0) 31 (60,8)
II, абс. (%) 22 (46,8) 15 (29,4)
III, абс. (%) 15 (31,9) 2 (3,9)
IV, абс. (%) 2 (4,3) 3 (5,9)
р* 0,324 0,927
Примечание: * — сравнение основной и контрольной групп по уровню эндогенной интоксикации соответственно суткам наблюдения
Для пациентов обеих групп превалирующими были I и II степени тяжести ЭИ, при этом уровни ЭИ в рассматриваемые сроки наблюдения не различались между двумя сравниваемыми группами.
Таким образом, комбинированный характер лечения с ИИХТ цисплатином, депонированным на монокарбоксицеллюлозе, приводил к усилению эндогенной интоксикации, являющейся следствием неизбежной в подобных случаях активации катаболических процессов [12]. Тем не менее, все рассмотренные показатели (за исключением ИТ) имели стойкую тенденцию к нормализации в динамике наблюдения и не требовали дополнительных лечебных мероприятий для их коррекции, а ряд показателей (МСМ, ЛИИ, ЭПР-a, ИСЛ, ИСНМ), а также уровень ЭИ не имели статистически значимых различий в сравнении с группой хирургического контроля. Последнее свидетельствует об удовлетворительной переносимости и безопасности предложенного нами способа комбинированного лечения РЖ сопоставимости по влиянию на гомеостаз со стандартным хирургическим лечением.
Оценка отдаленных результатов лечения оказалась возможной у 96 пациентов, включенных в исследование — основная группа 46 (мужчин — 34, женщин — 12), контрольная группа 50 (мужчин — 28, женщин — 22). При анализе отдаленных результатов не учитывались данные пациентов, не соответствовавших критериям
включения: 1) нерадикально оперированные пациенты ^1): в основной группе — 1 пациент, в контрольной — 1 пациент; 2) пациенты с типами первичной опухоли по R. Воггтапп (1926) 1-11 по результатам окончательного морфологического исследования (как не соответствующие критериям включения): в основной группе — 11 пациентов, в контрольной — 20 пациентов; 3) пациенты, глубина инвазии первичной опухоли у которых по результатам морфологического исследования не распространялась за пределы подслизистого слоя (рТ1а-Ь): в основной группе — 9 пациентов, в контрольной — 16 пациентов; 4) пациенты, у которых при плановом морфологическом исследовании участков брюшины, подозрительных в отношении диссеминации, получено ее морфологическое подтверждение, то есть диагностирована IV стадия РЖ: в контрольной группе — 2 пациента; 5) пациенты, которые были потеряны из наблюдения в ранние сроки после проведения хирургического лечения — 2 пациента контрольной группы.
После исключения пациентов, не соответствовавших критериям включения, обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени распространенности опухолевого процесса, характеру выполненного хирургического лечения.
Медиана наблюдения составила 47 мес. Проведение комбинированного лечения сопровождалось уменьшением частоты прогрессирования РЖ на 23,2% (р=0,038), в том числе частоты метахронной ПД на 33,1% (р<0,001). При этом количество ОЛГМ в обеих группах сравнения было сопоставимым в обеих сравниваемых группах (р>0,05). Применение ИИХТ привело к увеличению показателей 4-летней выживаемости: 1) СВ — с 43,9±7,6% до 67,0±7,5% (р|од-гапк=0,04); 2) ВСД — с 43,6±7,4% до 67,7±7,4% (рЬд-гапк=0,03).
Оценка кумулятивной инцидентности вариантов прогрессирования РЖ в группах сравнения, продемонстрировала снижение 4-летней КИ метахронной ПД после проведения ИИХТ: с 44,6±7,2% до 10,9±4,7% (Р(згау<0,001), при сопоставимой КИ отдаленных лимфогематогенных метастазов в основной и контрольной группах соответственно — 24,0±6,4% и 12,9±5,1% (р(гау=0,001). Применение ИИХТ у пациентов с глубиной инвазии стенки желудка, соответствующей рТ2-3, позволило предотвратить развитие метахронной ПД (то есть в указанные сроки наблюдения данный вариант прогрессирования у данной когорты пациентов зарегистрирован не был), в то время как КИ данного варианта прогрессирования РЖ в группе хирургического контроля составила 1-летняя — 16,7±11,3%, 4-летняя — 35,7±13,5% (р=0,009).
Многофакторный анализ с использованием модели конкурирующих рисков (модель Файна — Грея) определил в качестве неблагоприятных прогностических факторов развития метахронной ПД: 1) массивное метастатическое поражение регионарного лимфоколлектора с наличием метастатического поражения 7 и более регионарных лимфоузлов — относительный риск (ОР) 6,4 (95% ДИ 1,9-22,0), PFine-GГay= 0,003; 2) отсутствие радикального хирургического лечения: у пациентов группы хирургического контроля, отмечено увеличение риска развития метахронной ПД в отдаленные сроки после радикального хирургического лечения — ОР 5,9 (95% ДИ 2,2-15,7), рПпе-(гау<0,001.
Обсуждение
На сегодняшний день интраперитонеальное применение пролонгированных цитостатиков является перспективным направлением профилактики и лечения ПД. В ряде ранее проведенных экспериментальных исследований отмечена перспективность внутрибрюшинного введения пролонгированных химиопрепаратов [13-15], в которых цитостатик депонирован на рассасывающемся полимерном носителе, обеспечивающем пролонгированное высвобождение его в зоне имплантации. Проведенное исследование продемонстрировало возможность улучшения отдаленных результатов лечения прогностически неблагоприятных инфильтративных форм резектабельного РЖ путем применения локальной ИИХТ цисплатином, депонированным на монокарбоксицеллюлозе. Продолжительный канцерицидный эффект данного цитостатика обеспечивается благодаря длительному (до 1,5 мес.) высвобождению цисплатина из его комплекса с монокрабоксицеллюлозой [16], что явилось предпосылкой для улучшения результатов лечения пациентов в группе комбинированного лечения. Отмеченный эффект влияния на показатели выживаемости был достигнут прежде всего благодаря снижению частоты и КИ метахронной ПД, превалирующей в структуре прогрессирования после радикального хирургического лечения инфильтративных форм РЖ. Подтверждением этому являются результаты многофакторного анализа, продемонстрировавшего увеличение риска развития метахронной ПД в группе хирургического контроля, то есть при условии отсутствия ИИХТ, что подчеркивает важность её проведения у пациентов с инфильтративными формами РЖ в рамках адъювантного лечения. Немаловажно и то, что, несмотря на интраперитонеальное применение цитостатика пролонгированного действия, не было отмечено серьезных токсических осложнений ИИХТ (согласно СТСАЕ версия 5.0). Последнее является крайне важным, если учесть, что, по мнению ряда исследователей, фактором, сдерживающим широкое применение адъювантной ИИХТ (в том числе и при РЖ), являются ассоциированные с ней осложнения [17, 18]. В связи с этим представленные в статье данные о токсичности проведенного лечения, а также об обратимой динамике показателей, характеризующих уровень ЭИ, несомненно, свидетельствуют о преимуществе использованного варианта проведения ИИХТ в сравнении с аналогами, опубликованными в литературе [17-19].
Хотелось бы подчеркнуть, что использование адъювантной ИИХТ не противоречит современной стратегии радикального лечения местнораспространенного РЖ, предполагающей проведение периоперационной или адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) [20]. Применение любого из вариантов интраперитонеальной химиотерапии (перфузионной гипертермической, нормотермической и т.д.) может быть рациональным дополнением к системной ПХТ, особенно у пациентов с язвенно-инфильтративной и диффузно-инфильтративной формами роста РЖ, при которых имеется высокий риск развития канцероматоза в отдаленные сроки после радикального хирургического лечения. В этом отношении применение ИИХТ с низким профилем токсичности является перспективным с точки зрения возможности безопасного сочетания их с системной ПХТ.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности применения у радикально оперированных по поводу РЖ пациентов локальной ИИХТ пролонгированными цитостатиками для предупреждения развития метахронной ПД, при этом интраперитонеальная химиотерапия является логичным дополнением системной ПХТ — периоперационной или адъювантной. Последнее обосновывает необходимость и целесообразность проведения исследований, направленных не только на создание высокоэффективных пролонгированных цитостатиков для интраперитонеальной химиотерапии, но на оценку возможности их сочетания с системной ПХТ с учетом профиля их токсичности при условии совместного применения.
Выводы
Применение локальной интраперитонеальной химиотерапии цисплатином, депонированным на монокарбоксицеллюлозе, у радикально оперированных по поводу инфильтративных форм РЖ пациентов представляется перспективным компонентом адъювантного лечения, поскольку: 1) не приводит к развитию серьезных токсических осложнений (согласно CTCAE версия 5.0); 2) сопровождается приемлемым уровнем эндогенной интоксикации, изменения которого сопоставимы со стандартным хирургическим лечением, носят обратимый характер и не влияют на течение послеоперационного периода; 3) приводит к улучшению отдаленных результатов лечения РЖ, в частности отмечено: а) снижение 4-летней кумулятивной инцидентности перитонеальной диссеминации с 44,6±7,20% до 10,9±4,70% (р,згау<0,001); б) увеличение 4-летней скорректированной выживаемости с 43,9±7,6% до 67,0±7,5% (р|од-гапк=0,04) и выживаемости, свободной от диссеминации, с 43,6±7,4% до 67,7%±7,4% (р|од-гапк=0,03).
Литература
1. Ревтович М.Ю., Красько О.В., Суконко О.Г. Прогнозирование перитонеального канцерматоза после радикального хирургического лечения рака желудка // Онкологич. журн.--Т. 12, №2. — С. 25-34.
2. Lee J.H., Son S.Y., Lee C.M., et al. Factors predicting peritoneal recurrence in advanced gastric cancer: implication for adjuvant intraperitoneal chemotherapy // Gastric Cancer.--Vol. 17, №3. — P. 529-536.
3. Marutsuka T., Shimada S., Shiomori K., et al. Mechanisms of peritoneal metastasis after operation for non-serosa invasive gastric carcinoma: an ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritoneal metastasis // Clin. Cancer Res.--Vol. 9 (2). — Р. 678-685.
4. Ревтович М.Ю., Шмак А.И., Державец Л.А., и др. Оценка токсичности внутрибрюшной перфузионной термохимиотерапии при радикальном хирургическом лечении рака желудка на основании динамики показателей белково-азотистого обмена и маркеров эндогенной интоксикации // Лабораторная диагностика. Восточная Европа.--Т. 6, №4. — С. 557-571.
5. Ревтович М.Ю. Оценка гематологической токсичности после проведения внутрибрюшной перфузионной термохимиотерапии у пациентов с резектабельным раком желудка // Онколог. журн.--Т. 11, №4. — С. 78-86.
6. Schaalje G.B., McBride J.B., Fellingham G.W. Adequacy of approximations to distributions of test statistics in complex mixed linear models // Agr. Biol. And Environmental. Stat. — 2002. — Vol. 7, №4. — P. 512-524.
7. Kalbfleisch J.D., Prentice R.L. The Statistical Analysis of Failure Time Data. — New York: John Wiley and Sons, 1980. — 321p.
8. Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk // Ann Statistics. — 1988. — Vol. 16. — Р 1141-1154.
9. Fine J.P., Gray R.J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk // J. Amer. Stat. Assoc.--Vol. 94, №446. — P. 496-509.
10. Ревтович М.Ю. Результаты локальной интраперитонеальной химиотерапии при резектабельном раке желудка IIA-IIIC стадий // Евразийский онколог. журн. —
— Т. 8, №3. — С. 248-259.
11. Дронова Т.А., Дронов С.П., Скопин Д.Е. Клеточные тесты реактивности и интоксикации при опухолях и неопухолевых заболеваниях желудочно-кишечного тракта // Эфферентная терапия. — 2002. — Т. 8, №3. — С. 51-56.
12. Смолякова Р.М. Синдром эндогенной интоксикации. Лабораторные критерии оценки // Мед. панорама.--№4. — С. 30-32.
13. Soma D., Kitayama J., Konno T., et al. Intraperitoneal administration of paclitaxel solubilized with poly(2-methacryloxyethyl phosphorylcholine-co n-butyl methacrylate) for peritoneal dissemination of gastric cancer // Cancer Sci. — 2009.
— Vol. 100, №10. — Р. 1979-1985.
14. Wang Y., Gong C., Yang L., et al. 5-FU-hydrogel inhibits colorectal peritoneal carcinomatosis and tumor growth in mice // BMC Cancer. — 2010. — Vol. 10, №8.
— Р. 402-409.
15. Gong C.Y., Yang B., Qian L.Y., et al. Improving intraperitoneal chemotherapeutic effect and preventing postsurgical adhesions simultaneously with biodegradable micelles // Nanomed.: Nanotechn. Biol. and Med.--Vol. 8, №6. — Р. 963-973.
16. Sheleg S.V., Korotkevich E.A., Zhavrid E.A., et al. Local chemotherapy with cisplatin-depot for glioblastoma multiforme // Neuro-Oncology. — 2002. — Vol. 60.
— Р. 53-59.
17. Mi D.H., Li Z., Yang K.H., et al. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer: a systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials // Intern. J. Hyperthermia.--Vol.
29, №2. — Р 156-167.
18. Xue S.L., Su H.F., Hu X.Q., et al. Adjuvant combined systemic chemotherapy and intraperitoneal chemotherapy for locally advanced gastric cancer // Oncol. Lett. —
— Vol. 4. — P. 1309-1314.
19. Seshadri A., Glehen O. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer // World J. Gastroenterol. — 2016. — Vol. 22, №3.
— Р. 1114-1130.
20. Al-Batran S.E., Hofheinz R.D., Pauligk C., et al. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomized phase 2/3 trial. Randomized controlled trial // Lancet Oncol.--Vol. 17. — P 1697-1708.
