CC BY
27
веденная комплексная реабилитация с использованием упражнений, а также препаратов, улучшающих питание сосудов и влияющих на кавернозный кровоток и микроцирку-
ляцию полового члена, позволяет в значительной степени улучшить результаты лечения ЭД у пациентов после трансплантации почки.
Сведения об авторах статьи: Павлов Валентин Николаевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)272-93-87. E-mail: vpavlov3@yandex.ru.
Мухамедьянов Фаил Низаметдинович - аспирант кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)251-20-79. E-mail: muchamedianov@yandex.ru.
Загитов Артур Раусович - д.м.н., профессор кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)272-93-87. E-mail: artur.zagitov@inbox.ru.
Кабиров Ильдар Раифович - аспирант кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3. Тел. 8(347)272-93-87. E-mail: ildarkabirov@gmail.com.
Ишемгулов Руслан Радикович - к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)272-93-87. E-mail: ruslanuro@mail.ru.
Галимзянов Виталий Захитович - д.м.н., профессор кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)272-93-87. E-mail: vital_gal@mail.ru.
Насибуллин Ильдар Марсович - к.м.н., доцент кафедры топографической анатомии и оперативной хирургии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)273-56-70.
ЛИТЕРАТУРА
1. Неймарк, А.И. Лазерная допплеровская флоуметрия при заболеваниях мочеполовой системы/ А.И. Неймарк, Ю.С. Кондратьева, Б.А. Неймарк. - М., 2011. -104 с.
2. Navaneethan S.D. Prevalence and correlates of self-reported sexual dysfunction in CKD: a meta-analysis of observational studies/ S.D. Navaneethan, M. Vecchio, D.W. Johnson, V. Saglimbene, Graziano Get al.// Am J Kidney Dis. - 2010. - Vol.56. - Р.670-85.
3. Rosas S.E. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in hemodyalisis patients/ S.E. Rosas, M. Joffe, E. Franklin, B.L. Strom, Kotzker Wet al// Kidney Int.2001. - Vol.59. - P. 2259-66.
4. Mehrsai A. Improvement of erectile dysfunction after kidney transplantation/ A. Mehrsai, S. Mousavi, M. Nikoobakht, T. Khanlarpoor, Shekarpour Let al// J Urol. - 2006. - Vol. 4. - P. 240-4.
5. Tavallaii S.A. Sexual function: acomparison between male renal transplant recipients and hemodialysis patients/ S.A. Tavallaii, M. Mirzamani, A.H. Behzadi, S. Assari, Vishteh HRet al// J Sex Med. - 2009. - Vol. 6. - P. 142-8.
6. Shamsa A. Erectile function in end-stage renal disease before and after renal transplantation/ A. Shamsa, S.M. Motavalli, B. Aghdam// Transplant Proc. - 2005. - Vol.37. - P. 3087-9.
7. Nassir A. Sexual function in male patients undergoing treatment for renal failure: a prospective view/ A. Nassir// J Sex Med. - 2009. -Vol. 6. - P. 3407-14.
8. El-Bahnasawy M.S. Critical evaluation of the factors influencing erectile function after renal transplantation/ M.S.El-Bahnasawy, A. El-Assmy, E. El-Sawy, Dein B. Ali-El, El-Dein Shehab ABet al// Int J Impot Res. - 2004. - Vol.16. - P. 521-6.
9. Barroso L.V.S. Analysis of sexual function in kidney transplanted men./ L.V.S. Barroso, E.P. Miranda, N.I. Cruz, M.A.S. Medeiros, A.Araujo COet al // Transplant Proc. - 2008. - Vol. 40. - P. 3489-91.
10. Malavaud B. High prevalence of erectile dysfunction after renal transplantation./ B.Malavaud, L. Rostaing, P. Rischmann, J.P. Sar-ramon, D. Durand// Transplantation. - 2000. - Vol. 69. - P. 2121-4.
11. Mirone V. Renal transplantation does not improve erectile function in hemodyalised patients/ V. Mirone, N. Longo, F. Fusco, P. Verze, Creta Met al// Eur Urol. - 2009. - Vol. 56. - P.1047-54.
12. El-Bahnasawy M.S.Effect of the use of internal iliac artery for renal transplantation of penile vascularity and erectile function: a prospective study/ M.S. El-Bahnasawy, A. El-Assmy, A. Dawood, E. Abobieh, Dein Ali-El Bet al// J Urol. - 2004. - Vol.172. - P.2335-9.
13. Hefty T.B. Complications of renal transplantation: the practising urologist's role/ T.B. Hefty// AUA Update. - 1991. - Vol.10(lesson 8). -P. 58-63.
УДК 616.33-006.6 © Коллектив авторов, 2015
Р.М. Смолякова1, М.Ю. Ревтович1, А.И. Шмак1, О.В. Красько2 ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ ТОПОИЗОМЕРАЗ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА
1ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», г. Минск 2ГНУ «Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси», г. Минск
В последнее время в литературе все большее внимание обращается на изменение экспрессии молекулярно-биологических маркеров, влияющих на клиническое течение и прогноз заболевания. Одними из наиболее активно изучаемых в настоящее время молекулярно-биологических маркеров прогнозирования ответа на химиотерапию являются топо-изомеразы (TOPO). В доступной литературе отсутствуют сведения о прогностическом значении TOPO I и TOPO IIa у пациентов с резектабельным раком желудка, что подчеркивает актуальность и целесообразность проводимых исследований.
Нами проанализирован уровень экспрессии топоизомераз (TOPO I и TOPO IIa) в первичной опухоли у 81 радикально оперированного пациента с раком желудка Установлено, что у пациентов с прогрессированием заболевания уровень экспрессии топоизомераз в первичной опухоли достоверно ниже в сравнении с пациентами со стабилизацией опухолевого процесса. Oпределены пороговые значения экспрессии топоизомераз, позволяющие прогнозировать прогрессирование заболевания и его характер (отдаленное лимфогематогенное метастазирование или диссеминация опухоли по брюшине).
Ключевые слова: рак желудка, интраперитонеальная химиотерапия, топоизомеразы TOPO I и TOPO IIa.
R.M. Smolyakova, M.Yu. Revtovich, A.I. Shmak, O.V. Krasko ASSESSMENT OF TOPOISOMERASE EXPRESSION IN PROGNOSTICATION OF GASTRIC CANCER PROGRESSION
Recently scientific literature has paid much attention to the change of molecular and biological markers expression, influencing clinical course and disease prognosis. Topoisomerases are actively studied molecular and biological markers for prediction of response to chemotherapy. The available literature lacks the data on predictive value of TOPO I and TOPO IIa for the patients with resectable stomach cancer, revealing the urgency and expediency of the studies conducted.
At 81 radical surgery patients with gastric cancer we analyzed the expression level of topoisomerase (TOPO I and TOPO IIa) in the primary tumor. It is established, that patients with disease progression show significantly lower level of topoisomerases expression in primary tumor than patients with tumor stabilization process. The study proved the prognostic value of topoisomerase in prognostication of disease progression (hematogenous metastases or peritoneal dissemination).
Key words: gastric cancer, intraperitoneal chemotherapy, topoisomerase TOPO I and TOPO IIa.
Общепринятыми критериями определения прогноза заболевания при раке желудка являются такие признаки первичной опухоли, как гистологический вариант опухоли, степень ее дифференцировки, глубина инвазии опухолью стенки желудка, распространение ее на соседние структуры. Важное прогностическое значение имеют характеристики степени распространенности опухолевого процесса, указанные в TNM-классификации опухолей. В последнее время в литературе все большее внимание обращается на изменение экспрессии молекулярно-биологических маркеров, влияющих на клиническое течение и прогноз заболевания. Принимая во внимание, с одной стороны, необходимость проведения адъювантной химиотерапии у радикально оперированных пациентов, с раком желудка, а с другой стороны, недостаточную ее эффективность у некоторых пациентов и возможность развития токсических осложнений, особенно актуальным становится определение возможностей прогнозирования чувствительности аденокарциномы желудка к тем или иным химиотерапевтическим лекарственным средствам. Последнее имеет первостепенное значение для индивидуального подхода при назначении схемы химиотерапии с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения. Немаловажно также определение так называемого неблагоприятного фенотипа аде-нокарциномы желудка, склонного к прогрес-сированию, несмотря на проводимое комплексное лечение. Выделение данного фенотипа поможет индивидуализировать программы комплексного лечения и повысить его результативность.
Одними из наиболее активно изучаемых в настоящее время молекулярно-биологичес-ких маркеров прогнозирования ответа на химиотерапию являются топоизомеразы (TOPO). ДНК-топоизомеразы катализируют разрывы ДНК. Это ферменты, способные менять топологическое состояние кольцевых ДНК путем создания временного однонитевого или двуни-тевого разрывов в молекуле ДНК, проведения
сквозь разрывы другого целого сегмента цепи и воссоединения ее в месте разрывов. В результате такого ферментативного акта целостность цепей сохраняется, но их топологическое состояние может измениться. По механизму действия топоизомеразы делятся на два типа: I и II. Топоизомеразы I и II обуславливают, соответственно, одноцепочечные и двуцепочеч-ные разрывы. Топоизомераза I E.coli (сигма-протеин, тип 1) уменьшает суперспирализацию ДНК, в то время как топоизомераза II (ДНК-гираза, тип 2) увеличивает ее [1].
Ряд экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о том, что уровни экспрессии топоизомераз связаны с резистентностью к химиотерапевтическим лекарственным средствам. В частности, сообщается, что высокий уровень экспрессии TOPO I может быть причиной резистентности к цисплатину при мелкоклеточном раке легкого [2], а также может обусловливать развитие раннего прогрессирования заболевания при раке легкого, молочной железы, желудка [3]. Ряд экспериментальных исследований свидетельствует о том, что низкий уровень экспрессии TOPO IIa (или экспрессии его протеина) связан не только с резистентностью к ингибиторам TOPO IIa (этопозид, антра-циклины), но также и к цитотоксическим агентам, таким как цисплатин [4]. Однако в литературе практически отсутствует информация о пороговом уровне данных топоизо-мераз у пациентов с резектабельным раком желудка, при наличии которого можно было бы использовать данные молекулярно-биологические маркеры для прогнозирования прогрессирования заболевания в виде отдаленных лимфогематогенных метастазов, дис-семинации опухоли по брюшине и т.д. или для прогнозирования ответа на адъювантную химиотерапию. Кроме того, в доступной литературе отсутствуют сведения о прогностическом значении TOPO I и TOPO IIa у пациентов с резектабельным раком желудка, что подчеркивает актуальность и целесообразность проводимых исследований.
Материал и методы
В исследовании участвовал 81 радикально оперированный пациент с распространенным раком желудка в возрасте от 24 до 70 лет. Поскольку у 6 (7,4%) пациентов экспрессии генов TOPO I и TOPO IIa в биологическом материале не выявлено, анализу подвергнуто 75 пациентов, из которых 29 получили интраперитонеальную химиотерапию (ХТ) в двух вариантах с использованием цисплатина: 1) внутрибрюшная перфузионная
Характеристика пациентов.
термохимиотерапия с использованием перфу-зата, содержащего цисплатин и доксоруби-цин, в дозах 50 мг/м2; 2) интраперитонеальная имплантация салфеток «Цисплацел» (производство УНП РУП «Унитехпром БГУ», Республика Беларусь) с суммарной дозой цисплатина 50 мг/м2. Остальным 46 пациентам проведено только радикальное хирургическое лечение. Характеристика пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 1.
Таблица 1
включенных в исследование
Показатель Всего n=81 Прогрессирование заболевания, n=28 Прогрессирование заболевания с формированием диссеминации, n=14 Из них умерли от прогресси-рования опухолевого процесса, n=13
TNM, n (%)
T4a-bN2-3M0 33 1? (52) ? (21) ? (21)
T4a-bN1M0 12 3 (25) 2 (1?) 3 (25)
T4a-b N0M0 18 5 (28) 3 (1?) 2 (11)
T1-3N0-3M0 18 3 (1?) 2 (11) 1 (6)
Характер противоопухолевого лечения, n (%)
Oперация+XT 31 10 (32) 4 (13) 4 (13)
йперация 50 18 (36) 10 (20) 9 (18)
Медиана наблюдений
до события, дни 406 208 148 241
Молекулярно-генетическое исследование экспрессии генов TOPO I и TOPO IIa проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе «iQ5» (Bio-Rad, США) с использованием реагентов Maxima Hot Start Taq DNA Polymerase (Fermentas, Литва). В качестве референсного гена использовали SCARNA5 [2]. Для нормализации значений применяли усредненное значение Ср образцов ткани желудка без признаков морфологического изменения. Целостность РНК определяли с помощью электрофореза в агарозном геле. Степень очистки и концентрацию РНК измеряли с помощью спектрофотометра VarianCary 50 (США). Oбратную транскрипцию проводили с помощью набора реагентов High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Invitrogen, США). Специфические олиго-нуклеотидные праймеры и флуоресцентно-меченые (FAM-BHQl) TaqMan зонды синтезированы OДO «Праймтех» (РБ). Специфичность всех реакций подтверждали с помощью секве-нирования на генетическом анализаторе 3130 (Applied Biosystems, США).
Для получения значений Ср (кроссинг поинт) использовали метод максимума второй производной кривых флуоресценции образцов [6]. Математическая обработка данных включала проверку нормальности распределения количественных показателей в выборке. Количественные значения показателей не подчинялись закону нормального распределения, они представлены в виде медианы и интерк-вартильного размаха значений (Q25; Q?5).
Влияние исследуемых параметров на выживаемость оценивалось на основе лог-рангового критерия для качественных показателей (TNM, характер противоопухолевого лечения) и по критерию Вальда однопарамет-рической регрессии Кокса для количественных показателей (экспрессия TOPO I и TOPO IIa).
Уровень количественных показателей, ассоциированных с неблагоприятным исходом, определялся на основе алгоритма максимального ранга и статистики [7]. Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 3.1.3, с использованием пакетов survival [8]и maxstat [9]. Результаты анализа считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
На момент проведения анализа признаки прогрессирования заболевания отсутствовали у 53 из 81 пациента. Прогрессирование с развитием отдаленных метастазов отмечено у 28 пациентов. По критерию экспрессии топо-изомераз пациенты, включенные в исследование, представляли собой крайне разнородную когорту (табл. 2).
Уровень экспрессии топоизомераз не зависел от степени распространенности опухолевого процесса, в частности от наличия или отсутствия инвазии опухолью серозной оболочки желудка. Значения экспрессии для TOPO I составили для пациентов с инвазией серозной оболочки -1,0 (-1,0; 2,0) отн.ед, для пациентов без инвазии серозной оболочки — 1,0 (-1,0; 2,0) отн. ед (р=0,44). Уровень экспрессии TOPO IIa составил для пациентов с
инвазией серозной оболочки 4,0 (1,95; 6,0) отн. ед, для пациентов без инвазии серозной оболочки - 2,47 (0; 4,0) отн. ед (р=0,12).
При сравнении уровней экспрессии то-поизомераз в первичной опухоли у пациентов с прогрессированием заболевания и без такового нами были отмечены более низкие их значения у пациентов с прогрессировани-ем заболевания. Так, при прогрессировании заболевания экспрессия TOPO I составила 1,0 (0; 7,0) отн. ед, что было ниже, чем у пациентов без прогрессирования заболевания, -0 (-1,0; 1,0) отн. ед (р=0,0005). Соответствен-
но, экспрессия TOPO IIa у пациентов с прогрессированием составила 5,0 (3,0; 7,0) отн. ед, у пациентов без прогрессирования - 3,0 (0,495; 5,0) отн. ед. (р=0,004). Развитие кан-цероматоза как проявление прогрессирова-ния заболевания после проведенного радикального лечения также происходило на фоне достоверно более низкой в сравнении с пациентами со стабилизацией заболевания экспрессией топоизомераз, значения которой составили для TOPO I - 2,0 (0; 8,5) отн. ед (р=0,002), для TOPO IIa - 5,5 (3,0; 7,0) отн. ед (р=0,009).
Таблица 2
Показатель Всего n=82 Прогрессирование n=28 Диссеминация опухоли по брюшине, n=14 Умерли от прогрессирования опухолевого процесса, n=10
Экспрессия TOPO I, отн. ед, медиана (Q25; Q75) 0 (-1,0; 2,6) 2,0 (0; 7,0) 2,0 (0; 8,5) 1 (-1,0; 5,0)
Экспрессия TOPO IIa, отн. ед, медиана (Q25; Q75) 3,8 (1,2; 6,0) 5,0 (3,0; 7,0) 5,5 (3,0; 7,0) 5 (4,0; 7,0)
Литературные данные о влияния экспрессии топоизомераз на клиническое течение опухолевого процесса противоречивы. Так, M. Sereno и соавт. (2012) [3] считают, что при низкой экспрессии TOPO I в первичной опухоли у пациентов с мелкоклеточным раком легкого отмечается хороший ответ на цисплатин, сопровождающийся увеличением безрецидивной выживаемости. Напротив, по данным тех же авторов, высокий уровень экспрессии TOPO I обусловливает развитие раннего прогрессирования заболевания. В то же время D.H. Smith и соавт. (2013) [1] указывают, что усиление экспрессии TOPO I у пациентов с колоректальным раком не продемонстрировало связи с показателями выживаемости, в том числе свободной от прогрессирова-ния. По мнению этих исследователей, при оценке прогностического значения данной топоизомеразы следует опираться не только на характер экспрессии и конкретное ее значение, но и учитывать амплификацию гена TOPO I. По результатам упомянутого выше исследования неамплифицированные гены с гиперэкспрессией продемонстрировали тренд в сторону уменьшения безрецидивной выживаемости. Амплификация TOPO I продемонстрировала незначимый тренд в сторону увеличения безрецидивной выживаемости. Данные нашего исследования, напротив, свидетельствуют о том, что низкая экспрессия TOPO I сопровождалась прогрессированием заболевания и составила в данной когорте пациентов 2,0 (0; 7,0), что было достоверно ниже аналогичного показателя у пациентов со стабилизацией процесса -1,0 (-1,0; 1,0) (p=0,0005).
Аналогичные противоречия существуют и в оценке прогностического значения ТОРО IIa. Так, в некоторых исследованиях отмечено, что высокая экспрессия данной топоизомера-зы ассоциируется с плохой выживаемостью, а именно при раке глотки [11], молочных желез [12], слюнных желез [13]. В то же время сообщается, что у радикально оперированных пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получивших адъювантную ХТ, высокая экспрессия ТОРО IIa сопровождалась увеличением безрецидивной выживаемости [10]. Последнее согласуется с результатами наших исследований. Согласно нашим данным при высоком уровне экспрессии ТОРО IIa интра-перитонеальная химиотерапия с использованием цисплатина и доксорубицина оказалась эффективной, о чем свидетельствует отсутствие признаков прогрессирования заболевания в динамике наблюдения.
Результаты нашего исследования не полностью согласуются с данными литературы, согласно которым уровень экспрессии топоизомераз определяет эффективность проводимой химиотерапии. В нашем исследовании характер проведенного лечения (наличие или отсутствие интраперитонеальной химиотерапии) не предотвратил прогрессирования заболевания с развитием отдаленных лимфо-гематогенных метастазов или диссеминации по брюшине у пациентов с низкой экспрессией топоизомераз (табл. 3 и 4). Уровень экспрессии ТОРО 1 у пациентов с прогрессированием заболевания после проведенной интраперитонеальной химиотерапии не отличался от такового в группе пациентов хирургического контроля, у которых на момент
оценки результатов исследования имелись признаки прогрессирования заболевания (p=0,12), а также при сравнении с пациентами, у которых отмечена стабилизация процесса после проведения только хирургического (р=0,12) или комплексного лечения (р=0,36). Уровень экспрессии ТОРО IIa достоверно не отличался у пациентов с признаками прогрессирования заболевания, перенесших только хирургическое лечение или хирургическое
лечение в комбинации с интраперитонеальной химиотерапией (р=0,66), а также при сравнении с пациентами, у которых отмечена стабилизация процесса после проведенного комплексного лечения (р=0,079). Уровень экспрессии ТОРО IIa оказался достоверно ниже у пациентов с признаками прогрессирования заболевания после проведенного комплексного лечения в сравнении с пациентами со стабилизацией процесса (р=0,02).
Таблица 3
Экспрессия ТОРО I и ТОРО IIa (отн. ед, медиана (Q25; Q75))
Варианты лечения ТОРО I, отн. ед ТОРО IIa, отн. ед
Пациенты с прогрессированием заболевания
Интраперитонеальная химиотерапия 0 (-1,0;5,0) 5,0 (4,0; 7,9)
Хирургический контроль 3,0 (0,9; 9,9) 5,0 (3,0; 7,0)
Пациенты без прогрессирования заболевания
Интраперитонеальная химиотерапия 0 (-1,0; 2,0) 3,4 (0,995; 5,0)
Хирургический контроль -1,0 (-1,0; 0) 3,0 (0; 5,0)
Подтверждением вышесказаннного об отсутствии достоверных отличий уровня экспрессии топоизомераз у пациентов с различным клиническим течением заболевания и различными вариантами противоопухолевого лечения явилось то, что при оценке эффекта варианта проведенного противоопухолевого лечения на выживаемость при помощи лог-рангового критерия влияние последнего на выживаемость отсутствовало (табл. 4).
В то же время при объединении всех пациентов с признаками прогрессирования заболевания вне зависимости от характера проведенного лечения (наличие или отсутствие интраперитонеальной химиотерапии) мы отметили признаки прогрессирования заболевания у пациентов с достоверно более низким значением топоизомераз (о чем уже было сказано выше). Таким образом, наличие определенного «неблагоприятного» уровня экспрессии топоизомераз у наших пациентов предопределило прогрессирование заболевания, при этом проведенное комплексное лече-
ние не повлияло на характер течения опухолевого процесса.
Степень распространенности опухолевого процесса (в частности наличие или отсутствие инвазии серозной оболочки) по классификации ТКМ статистически значимо влияла на продолжительность выживаемости, свободной от прогрессирования, но не на характер прогрессирования опухолевого процесса в виде диссеминации опухоли по брюшине. Последнее позволяет сделать вывод о том, что широко используемая классификация ТКМ не позволяет прогнозировать развитие диссеми-нированного поражения брюшины и диктует необходимость поиска дополнительных предикторов данного варианта прогрессирования опухолевого процесса. В то же время, как видно из информации, представленной в табл. 4 и 5, определение экспрессии топоизомераз в первичной опухоли у пациентов с резектабель-ным раком желудка позволяет прогнозировать прогрессирование заболевания, ориентируясь на значение экспрессии топоизимераз.
Таблица 4
Влияние на выживаемость исследуемых параметров
Параметр Общая выживаемость, p Выживаемость, свободная от прогрессирования, p Выживаемость, свободная от диссеминации, p
ШМ 0,069 0,003 0,585
Характер противоопухолевого лечения -операция+интраперитонеальная ХТ в сравнении с хирургическим лечением 0,766 0,968 0,458
Экспрессия ТОРО I 0,392 0,002 0,012
Экспрессия ТОРО IIa 0,007 <0,001 0,027
Таблица 5
Взаимосвязь уровня экспрессии ТОРО I и ТОРО IIa с неблагоприятным исходом (лог-ранговый критерий)
Топоизомераза Общая выживаемость Выживаемость, свободная от прогрессирования Выживаемость, свободная от диссеминации
ТОРО I Отсутствует >3 (p<0,001) >7 (p<0,001)
ТОРО IIa >4 (p=0,001) >2 (p=0,008) >6 (p=0,003)
По-видимому, наличие представленных выше уровней экспрессии характеризует неблагоприятный в плане последующего про-грессирования заболевания фенотип аденокар-циномы желудка. Именно этим объясняется прогрессирование заболевания у пациентов в нашем исследовании, несмотря на проведенную интраперитонеальную химиотерапию. В этом результаты нашего исследования согласуются с литературными данными, согласно которым использование цисплатина и антра-циклинов (доксорубицин) на фоне низкой экспрессии ТОРО IIa не предотвращает прогрес-сирования заболевания и считается нецелесообразным [5,10]. В то же время наличие высокой экспрессии ТОРО IIa оказывало благоприятное влияние на течение опухолевого процесса. Подтверждением этому является отсутствие признаков прогрессирования заболевания после проведенного радикального хирургического лечения, несмотря на отсутствие адъювант-ной химиотерапии. Последнее ставит под сомнение целесообразность адъювантного лечения у данной категории пациентов, тем более, что проведение адъювантной химиотерапии сопряжено с развитием специфических для данного вида лечения осложнений.
Следует принять во внимание, что на сегодняшний день в литературе отсутствует однозначная трактовка прогностического значения ТОРО IIa. При этом наряду с упомянутыми выше работами в которых из них указывается на положительное влияние высокого
уровня экспрессии ТОРО IIa на течение опухолевого процесса, в частности на фоне адъ-ювантной химиотерапии (цисплатин, доксо-рубицин) при немелкоклеточном раке легкого [5,10], при раке молочной железы [14]. Имеются исследования, свидетельствующие об ухудшении отдаленных результатов лечения на фоне высокой экспрессии ТОРО IIa [1113]. Отсутствие единого мнения относительно прогностического значения ТОРО IIa является основанием для продолжения исследований прогностической значимости топоизоме-раз при различных нозологиях.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что определение экспрессии топоизомераз в первичной опухоли у пациентов с резектабель-ным раком желудка может помочь в прогнозировании прогрессирования заболевания, включая характер прогрессирования (отдаленные лимфогематогенные метастазы, дис-семинация опухоли по брюшине). В частности, с учетом уровня экспрессии представляется возможным выделить группу пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, назначение адъювантной химиотерапии у которых нецелесообразно. На основании определения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания возможен индивидуальный подход к планированию адъ-ювантной химиотерапии, что позволит повысить результативность противоопухолевого лечения в целом.
Сведения об авторах статьи: Смолякова Раиса Михайловна - д.б.н., доцент, зав. Республиканской молекулярно-генетической лабораторией канцерогенеза РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. Адрес: 223040, Республика Беларусь, Минский район, Агрогородок Лесной. Тел. (+37517)265-53-36. E-mail: smol60@mail.ru.
Ревтович Михаил Юрьевич - к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник хирургического отдела РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. Тел. (+37517)265-48-31. E-mail: mihail_revtovich@yahoo.com.
Шмак Андрей Иванович - д.м.н., зав. лабораторией абдоминальной онкопатологии РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. Тел. (+37517)389-95-77. E-mail: shmak.ai@tut.by.
Красько Ольга Владимировна - к.т.н., доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории биооинформатики ОИПИ НАН Беларуси. Адрес: 220012, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова, 6. Тел. (+37517)284-02-40. E-mail: krasko@newman.bas-net.by.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mechanisms of Topoisomerase I (TOP1) Gene Copy Number Increase in a Stage III Colorectal Cancer Patient Cohort/ D.H. Smith [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. 606-613.
2. Application of housekeeping npcRNAs for quantitative expression analysis of human transcriptome by real-time PCR /Ch.R. Galiveti [et al.] // RNA. - 2010. - Vol.16, № 2. - P. 450-461.
3. ERCC1 and topoisomerase I expression in small cell lung cancer: Prognostic and predictive implications / M. Sereno [et al.] // Int. J. Oncol. - 2012. - Vol. 40. - P. 2104-2110.
4. Mukai M., Sato S., Ninomiya H. [et al.]// Sensitivity to CPT-11 and platinum derivatives of stage I/II node-negative breast, lung, and gastric cancer with occult neoplastic cells in lymph node sinuses //Oncol. Rep. - 1997. - Vol. 18. - P. 33-39.
5. Giaccone G., Gazdar A.F., Beck H. [et al.]. Multidrug sensitivity phenotype of human lung cancer cells associated with topoisomerase II expression // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 1666-1674.
6. Standardized determination of real-time PCR efficiency from a single reaction set-up / A.Tichopad [et al.] //Nucleic Acids Research. -2003. - Vol. 31, № 20. - e 122.
7. Lausen B., Hothorn T., Bretz F., Schmacher M. Assessment of Optimally Selected Prognostic Factors // BiometricalJournal. - 2004. -Vol. 46, №3. - P. 364-374.
8. Therneau T (2015). A Package for Survival Analysis in S_. Version 2.38, <URL: http://CRAN.R-project.org/package=survival>.
9. Hothorn T. (2015). maxstat: Maximally Selected Rank Statistics. R package version 0.7-22. http://CRAN.R-project.org/package=maxstat
10. Yan [et al.]: Topoisomerase II alpha expression and the benefit of adjuvant chemotherapy for postoperative patients with non-small cell lung cancer // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10 - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2407/10/621- Дата доступа: 7.02.2014.
11. Kuropkat C., Rudolph P., Parwaresch R., Werner J.A. Ki-S1-a prognostic marker for hypopharyngeal carcinoma with potential predictive value for response to chemotherapy // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23. - P. 3965-3970.
12. Fritz P., Cabrera C.M., Dippon J. [et al.]// C-erbB2 and topoisomerase IIa protein expression independently predict poor survival in primary human breast cancer: a retrospective study // Breast Cancer Res. - 2005. - Vol. 7. - P. 374-384.
13. Maruya S., Shirasaki T., Nagaki T. [et al.]// Differential expression of topoisomerase Ilalpha protein in salivary gland carcinomas: histo-genetic and prognostic implications // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9. - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2407/9/72. - Дата доступа: 7.02.2014.
14. Schindlbeck C., Mayr D., Olivier C. [et al.]// Topoisomerase II alpha expression rather than gene amplification predicts responsiveness of adjuvant anthracycline-based chemotherapy in women with primary breast cancer // J. Cancer Res.Clin.Oncol. - 2010. - Vol. 136. -P. 1029-1037.
УДК 616.756.22:616.76-007.43-089 © Коллектив авторов, 2015
М.В. Тимербулатов, Д.И. Мехдиев, Ш.В. Тимербулатов, Р.А. Смыр, Д.З. Фахретдинов ВЫБОР МЕТОДА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПУПОЧНЫХ ГРЫЖАХ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»
Минздрава России, г. Уфа
Целью данного исследования являлось улучшение результатов оперативного лечения у больных с пупочными грыжами, которые в хирургии представляют не меньшую актуальность, чем грыжи другой локализации Представлены результаты хирургического лечения 325 больных с пупочными грыжами. 217 больных (66,7%) оперированы в экстренном порядке, 108 (33,3%) - в плановом. Оперативные вмешательства при ущемленных грыжах выполняли в соответствии с принципами неотложной абдоминальной хирургии. При обследовании плановых больных учитывали уровень внутрибрюшного давления и лактата крови. Информативным методом изучения состояния тканей в области грыжевых ворот является ультразвуковое исследование.
При выборе метода хирургического лечения его критериями являются размеры грыжевых ворот, состояние апоневроза, а при неотложных состояниях - степень ишемических расстройств ущемленного органа, выраженность интраабдоминаль-ной гипертензии. Дифференцированный подход к выбору герниопластики при пупочных грыжах и более широкое использование методов дополнительного укрепления с использованием сетчатых эндопротезов позволяют получить хорошие результаты после хирургического лечения.
Ключевые слова: пупочная грыжа, выбор метода хирургического лечения, сетчатый эндопротез.
M.V. Timerbulatov, D.I. Mekhdiev, Sh.V. Timerbulatov, R.A. Smyr, D.Z. Fakhretdinov CHOICE OF A METHOD OF SURGICAL TREATMENT AT UMBILICAL HERNIAS
The study aimed to improve the surgical results in patients with umbilical hernias, which are considered an urgent problem in surgery along with hernias of other localization. The work presents the results of surgical treatment of 325 patients with umbilical hernias. 217 of them (66,7%) were operated in the emergency order, 108 (33,3%) - in planned one. Surgeries at the restrained hernias were carried out according to the principles of urgent abdominal surgery. Examination of patients of the last group considered the level of intra-abdominal pressure and blood lactate level. Ultrasound research is an informative method of studying a state of tissues in the field of hernial gate.
Choice criteria for a surgical method were the sizes of hernial gate, condition of an aponeurosis, and at emergent states - the degree if ischemic disorder of the herniated sing and the expression of intra-abdominal hypertension. Differential approach to the choice of herniaplasty in case of umbilical hernias and a more wide use of methods for additional fixation with mesh endografts can lead to good results after surgery.
Key words: umbilical hernias, choice of surgical method, mesh endograft.
Пупочные грыжи (ПГ) в структуре наружных грыж живота занимают третье место, и их частота встречаемости колеблется от 7,2 до 45,5%, а при ущемленных формах от 11 до 35,8% [2,3,8]. В литературе мало публикаций, посвященных хирургическому лечению ПГ. За последние 10 лет опубликовано чуть более 30 работ. Таким образом, может создаться впечатление, что проблема лечения ПГ решена, хотя частота рецидивов колеблется от 2,8 до 22% [5,7].
Даже в фундаментальных руководствах по хирургии методы лечения ПГ упоминаются при хирургическом лечении грыж вообще [4] или ограничиваются описанием одного-двух способов пластики. Нужно отметить, что ПГ часто осложняются ущемлением, частота которых достигает 10% к общему числу всех
ущемленных грыж, сопровождаемых типичными последствиями данного вида осложнения [6]. Чаще всего встречаются грыжи малого и среднего размеров (61-74%), которые в 30,3% случаев подвергаются ущемлению [1].
Таким образом, ПГ в хирургии представляют не меньшую актуальность, чем грыжи другой локализации.
Цель исследования - улучшение результатов оперативного лечения у больных с пупочными грыжами.
Материал и методы Нами проанализированы результаты хирургического лечения 325 больных с ПГ, находившихся в клинике в 2008-2013 годы. Из общего числа больных 217 (66,7%) были прооперированы по поводу ущемленных форм ПГ, 108 (33,3%) - в плановом порядке. Воз-
