CC BY
82
18. Sastry S., Riding G., Morris J. et al. Young Adult Myocardial Infarction and Ischemic Stroke: the role of paradoxical embolism and thrombophilia (The YAMIS Study). J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 686—91.
19. Galiuto L., Enriquez-Sarano M., Reeder G.S. et al. Eosinophilic myocarditis manifesting as myocardial infarction: early diagnosis and successful treatment. Mayo Clin. Proc. 1997; 72: 603—10.
20. Srivastava T.N., Payment M.F. Images in clinical medicine. Paradoxical embolism thrombus in transit through a patent foramen ovale. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 681.
21. Wohrle J., Kochs M., Hombach V. et al. Prevalence of myocardial scar in patients with cryptogenic cerebral ischemic events and patentforamenovale. JACC Cardiovasc. Imag. 2010; 3: 8339.
22. Lande G., Dantec V., Trossaert M. et al. Do inherited prothrombotic factors have a role in myocardial infarction with normal coronary arteriogram? J. Intern. Med. 1998; 244: 543—4.
23. Sadiq A., Ahmed S., Karim A. et al. Acute myocardial infarction: a rare complication of protein C deficiency. Am. J. Med. 2001; 110: 414.
24. Peterman M.A., Roberts W.C. Syndrome of protein C deficiency and anterior wall acute myocardial infarction at a young age from a single coronary occlusion with otherwise normal coronary arteries. Am. J. Cardiol. 2003; 92: 768—70.
25. Menge H., Faig H.G., Lang A. et al. Homozygous form of factor V Leiden mutation as the cause of a myocardial infarction in patient with an unremarkable coronary vascular system? Dtsch. Med. Wchr. 2001; 126: 684—6.
26. Alihanoglu Y.I., Alur I., Yildiz B.S. et al. Myocardial infarction in young female patient using oral contraseptives and combination of factor V Leiden mutation. J. Acad. Emerg. Med. Ref. No: 95967.
27. Rallidis L.S., Belesi C.I., Manioudaki H.S. et al. Myocardial infarction under the age of 36: prevalence of thrombophilic disorders. Thromb. Haemost. 2003; 90: 272—8.
28. Al-Obaidi M.K., Philippou H., Stubbs P.J. et al. Relationships between homocysteine, factor VIIa, and thrombin generation in acute coronary syndromes. Circulation. 2000; 101: 372—7.
29. Luca N.J., Yeung R.S. Epidemiology and management of Kawasaki disease. Drugs. 2012; 72 (8): 1029—38.
30. Kearney P., Singh H., Hutter J. et al.. Spontaneous coronary artery dissection: a report of three cases and review of the literature. Postgrad. Med. J. 1993; 69: 940—5.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Reviews and lectures
31. Madu E.C., Kosinski D.J., Wilson W.R. et al. Two-vessel coronary artery dissection in the peripartum period. Case report and literature review. Angiology. 1994; 45: 809—16.
32. Kamineni R., Sadhu A., Alpert J.S. Spontaneous coronary artery dissection: report of two cases and a 50-year review of the literature. Cardiol. Rev. 2002; 10: 279—84.
33. Steinhauer J.R., Caulfield J.B. Spontaneous coronary artery dissection associated with cocaine use: A case report and brief review. Cardiovasc. Pathol. 2001; 10: 141—5.
34. Ellis C.J., Haywood G.A., Monro J.L. Spontaneous coronary artery dissection in a young woman resulting from intense gymnasium "work-out". Int. J. Cardiol. 1994; 47: 193—4.
35. Masuda T., Akiyama H., Kurosawa T. et al. Long-term follow-up of coronary artery dissection due to blunt chest trauma with spontaneous healing in a young woman. Intensive Care Med. 1996; 22: 450—2.
36. Borczuk A.C., van Hoeven K.H., Factor S.M. Review and hypothesis: The eosinophil and peripartum heart disease (myocarditis and coronary artery dissection) — coincidence or pathogenetic significance? Cardiovasc. Res. 1997; 33: 527—32.
37. Bonacchi M., Prifti E., Giunti G. et al. Emergency man-agement of spontaneous coronary artery dissection. J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2002; 43: 189—93.
38. Martin Davila F., Delgado Portela M., Garcia Rojo M. et al. Coronary artery dissection in alpha-1-antitrypsin deficiency. Histopathology. 1999; 34: 376—8.
39. Levin D.C., Fellows K.E., Abrams H.L. Hemodynamically significant primary anomalies of the coronary arteries. Angiographic aspects. Circulation. 1978; 58: 25—34.
40. Soran O., Pamir G., Erol C. et al The incidence and significance of myocardial bridge in a prospectively defined population of patients undergoing coronary angiography for chest pain. Tokai J. Exp. Clin. Med. 2000; 25: 57—60.
41. Kang W.Y., Jeong M.H., Ahn Y.K. et al. Korea Acute Myocardial Infarction Registry Investigators. Are patients with angiographically near-normal coronary arteries who present as acute myocardial infarction actually safe? Int. J. Cardiol. 2011; 146: 207—12.
42. Smilowitz N.R., Sampson B.A., Abrecht C.R. et al. Women have less severe and extensive coronary atherosclerosis in fatal cases of ischemic heart disease: an autopsy study. Am. Heart J. 2011; 161: 681—8.
Поступила 28.12.15 Принята в печать 16.02.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.33-006.04-031.72-08]:577.2
Федосеева Е.С.1, Савостикова М.В.1, Нариманов М.Н.1, Пашаев А.А.2, Кириченко С.С.2, Музаффарова Т.А.3, Кипкеева Ф.М.3, Карпухин А.В.3
НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ И ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
'ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478 Москва; 2ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Министерства обороны РФ, 105229 Москва; 3ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, 115478 Москва
Представлен обзор литературы, посвященной возможностям лечения распространенного рака желудка. Отражены прогностическая и предиктивная значимость молекулярно-биологических параметров при раке желудка и влияние наследственной предрасположенности на развитие опухолевого процесса.
Приведены данные о современной лекарственной терапии распространенного рака желудка, основанной на определении молекулярно-биологических параметров. В числе этих параметров рассмотрены и изучены следующие маркеры: HER2/neu, VGFR, c-met, TUBB3, CDH-1, BRCA-1, EGFR, TGF-ß, p53, Ki67 и PCNA.
Роль молекулярно-биологических параметров, определяемых при распространенном раке желудка, на сегодняшний день неоднозначна. Часть маркеров оказывает доказанное прогностическое и предиктивное влияние на выживаемость пациентов, значимость других маркеров на сегодняшний день не доказана или находится на стадии изучения. Исходя из изложенного выше, изучение прогностической и предиктивной значимости этих молекулярно-биологиче-ских параметров представляет собой актуальную задачу.
Ключевые слова: распространенный рак желудка; прогностические и предиктивные факторы; химиотерапия; таргетная терапия.
Для цитирования: Федосеева Е.С., Савостикова М.В., Нариманов М.Н., Пашаев А.А., Кириченко С.С., Музаффарова Т.А., Кипкеева Ф.М., Карпухин А.В. Новые подходы в прогнозировании и лечении распространенного рака желудка на основе молекулярно-биологических параметров. Клин. мед. 2016; 94 (11): 812—820. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Клиническая медицина. 2016; 94(11) 813
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820_
Обзоры и лекции
Для корреспонденции: Федосеева Евгения Сергеевна — мл. науч. сотр. лаб. клин. цитологии; e-mail: [email protected]
Fedoseeva E.S.1, Savostikova M.V, Narimanov M.N.1, Pashaev A.A.2, Kirichenko S.S.2, Muzaffarova T.A.3, Kipkeeva F.M.3, Karpukhin A.V.3
NEW APPROACHES TO PREDICTION AND TREATMENT OF ADVANCED GASTRIC CANCER BASED ON MOLECULAR-BIOLOGICAL PARAMETERS
'N.N. Blokhin Russian Oncological Research Centre, Moscow;
2N.N. Burdenko Central Military Clinical Hospital, Moscow;
3Medical Genetics Research Centre, Moscow
This review is designed to discuss possibilities for the treatment of advanced gastric cancer with reference to the prognostic and predictive value of molecular-biological parameters and the influence of hereditary predisposition to the development of neoplastic process. The data on modern pharmacotherapy of this disease based on the knowledge of molecular-biological parameters are presented including the following markers: HER2/neu, VGFR, c-met, TUBB3, CDH-1, BRCA-1, EGFR, TGF-fi, p53, Ki67 и PCNA. It is emphasized that the role of molecular-biological parameters associated with advanced gastric cancer is ambiguous. The prognostic and predictive significance of some of the markers is confirmed while that of others remains to be elucidated and requires further research.
Keywords: advanced gastric cancer; prognostic and predictive factors; chemotherapy, targeted therapy. For citation: Fedoseeva E.S., Savostkova M.V., Narimanov M.N., Pashaev A.A., Kirichenko S.S., Muzaffarova T.A., Kipkeeva F.M., Karpukhin A.V. New approaches to prediction and treatment of advanced gastric cancer based on molecular-biological parameters. Klin. med 2016; 94 (11): 812—820. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
For correspondence: Evgeniya S. Fedoseeva — junior research scientist, Lab. Clinical cytology; e-mail: [email protected]
Received 29.09.15 Accepted 11.12.15
В последние десятилетия в мире наблюдается тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, однако он по-прежнему занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований.
В России рак желудка занимает 3-е место по заболеваемости у мужчин и 4-е место у женщин [1]. Ежегодно в мире регистрируется почти 1 млн новых случаев заболевания раком желудка, в России за 2012 г. выявлено более 37 тыс. случаев. В структуре смертности от злокачественных новообразований рак желудка в России занимает 2-е место (12% у мужчин и 10,1% у женщин).
В настоящее время проводится активный поиск мар -керов, способных предсказать высокий риск опухолевой прогрессии. Правильная оценка молекулярно-био-логических факторов, коррелирующих с метастатическим и инвазивным потенциалом опухоли, прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов, важна как при локализованных, так и при распространенных и диссеминированных формах рака желудка.
Основой для выделения клинически значимых молекулярных факторов послужило открытие наблюдаемых в процессе развития и прогрессии опухоли структурных и функциональных изменений онкогенов и генов-супрессоров. В настоящее время особенности экспрессии кодируемых этими генами белков выявляются иммуногистохимическим методом в клетках опухоли и служат специфическими показателями биологической активности раковых клеток.
Прогностические и предиктивные факторы при диссеминированном раке желудка
Белок HER2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Гипер-
экспрессия HER2/neu у больных с генерализованным раком желудка, по данным разных авторов, варьирует от 6 до 34% [2, 3] и является важным предиктивным маркером (табл. 1). Препарат герцептин (транстузу-маб), содержащий моноклональные антитела к HER2/ neu, индуцирует иммуноопосредованную цитотоксич-ность, блокирует пролиферацию и вызывает апоптоз клеток-мишеней, а также обладает антиангиогенной активностью [4].
В последние годы активно изучается возможность применения при метастатическом раке желудка таргет-ных препаратов в комбинации с химиотерапией. В рамках исследования ToGA (открытого международного рандомизированного контролируемого исследования III фазы) изучены результаты комбинированного лечения. Пациенты, включенные в исследование, получали лечение по стандартной схеме (цисплатин с фторпиримиди-
Та блица 1
Эффективность герцептина в комбинации с химиотерапией при раке желудка, по данным Y. Bang и соавт. [3]
Общая характеристика Герцептин + химиотерапия (n = 294) Химиотерапия (n = 290)
Полная регрессия, п (%) 16 (5) 7 (2)
Частичная регрессия, п (%) 123 (42) 93 (32)
Объективный эффект, п (%) 139 (47) 100 (34)
Стабилизация, п (%) 93 (32) 101 (35)
Прогрессирование болезни, п (%) 35 (12) 53 (18)
Медиана без прогрессирования, мес 6,7 5,5
Длительность эффекта, мес 6,9 4,8
Медиана общей выживаемости, мес 13,8 11,1
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Reviews and lectures
Медиана OB OP
95% ДИ
14 16 18 20 22 24 26 Время, мес
32 34
Число больных
— 294 277 246 209 173 147 113 90 71 56 43
— 290 266 223 185 143 117 90 64 47 32 24
30 21 16 14
13 7
12 6
Рис. 1. Общая выживаемость больных (исследование ToGA).
Здесь и на рис. 2: CFt — цисплатин + фторпиримидин; Н — герцептин; ОВ — общая выживаемость; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал.
Медиана События OB OP
95% ДИ
0,65 0,51-0,83
4,2 мес
Число
пациентов в группе риска
— 228 218 196 170 142 122 100 84 65 51 39
— 218 198 170 141 112 96 75 53 39 28 20
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Время, мес
28 20 12 13 11 4
Рис. 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией Her2/neu (исследование ToGA).
нами — 5-фторурацилом или кселодом) и в комбинации с транстузумабом. Всего в исследование было включено 584 пациента с диссеминированным раком желудка, из них 446 (76%) пациентов с гиперэкспрессией HER2/neu.
Результаты исследования Т^А показали, что в группе пациентов, получавших стандартную химиотерапию, медиана общей выживаемости составляла 13,8 мес против 11,1 мес у пациентов, получавших комбинированное лечение (р = 0,0046), что соответствовало 26% снижения риска смерти (рис. 1, 2). В группе с гиперэкспрессией HER2/neu получены еще более оптимистичные данные: медиана выживаемости у пациентов, получавших комбинированное лечение, составляла 16 мес, у пациентов с курсом стандартной химиотерапии — 11,8 мес (р = 0,036).
Полученные данные позволили рекомендовать применение транс-тузумаба в комбинированной терапии диссеминированного рака желудка у больных с гиперэкспрессией HER2/neu.
Важную роль в прогрессирова-нии опухоли с HER2-позитивным статусом играет образование ди-меров между HER2-рецепторами и другими рецепторами семейства HER (EGFR/HER1, HER3 и HER4). HER2-димеризация приводит к запуску множества внутриклеточных сигнальных путей, вовлеченных в регуляцию роста, дифференци-ровки, пролиферации и апоптоза. Блокировка процесса димеризации HER2, таким образом, приводит к выраженному противоопухолевому эффекту. Указанный механизм продемонстрирован на примере препара -та перьета (пертузумаб) — монокло-нальных антител, ингибирующих формирование лигандзависимых гетеродимеров, применявшегося у больных раком молочной железы. Наилучшие результаты показаны при совместном применении перту-зумаба с транстузумабом, которые, связываясь с различными участками HER2-рецептора, давали взаимодополняющий эффект [5]. Их комбинация обеспечивает блокаду большего количества HER-опосредованных сигнальных путей, чем каждый из препаратов в отдельности.
Для лечения рака молочной железы Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) США также был одобрен еще один препарат, воздействующий на рецептор HER2, — кадсила (конъюгат транстузумаба и химиопрепарата эмтанзи-на). На доклиническом этапе препарат показал противоопухолевую активность как в монотерапии, так и в комбинации с пертузумабом у больных раком желудка [6], что положило начало клиническим исследованиям транстузумаб-эмтанзина (GATSBY).
VEGF — эндотелиальный сосудистый фактор роста, повышенная экспрессия которого в клетках опухоли ассоциирована с активацией неоангиогенеза. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя мембранными тирозин-киназными рецепторами (VEGF-1 и VEGF-2) и активи-
5 3
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Обзоры и лекции
Фторпиримидин-цисплатин+ плацебо (I)
Фторпиримидин-цисплатин+ бевацизумаб (II)
ОР=0,87
95% ДИ 0,73-1,03 р=0,100
9 12 15 Время, мес Число пациентов в группе риска 387 343 271 204 146 98 54 387 355 291 232 178 104 50
15 19
Фторпиримидин-цисплатин+ плацебо (I)
Фторпиримидин-цисплатин+ бевацизумаб (II)
ОР=0,80
95% ДИ 0,68-0,93 р=0,004
9 12 15 18 Время, мес Число пациентов в группе риска | 387 279 145 86 55 32 15 || 387 306 201 123 71 38 11
21
24
Рис. 3. Время до прогрессирования и общая выживаемость (исследование AVAGAST).
ОР — отношение рисков. а — общая выживаемость (вероятность); б — время до прогрессирования (вероятность).
руя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия, и их связывание с VEGF запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эн-дотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Пациенты с VЕGF-позитивным статусом имеют худший прогноз заболевания, поскольку у них повышается вероятность гематогенного метастазирования.
Таким образом, ингибирование VEGF представляется прогрессивным подходом к противоопухолевой терапии, который может привести к обратному развитию незрелых кровеносных сосудов, снизить сосудистую проницаемость и уменьшить вероятность метастазирования опухоли. В качестве таргетного антиангиогенного препарата у больных с диссеми-нированным раком желудка в рамках исследования AVAGAST [7] был исследован препарат авастин (бевацизумаб). Первоначальной целью являлось изучение общей выживаемости пациентов, разделенных на 2
группы: стандартная схема химиотерапии с применением цисплатина и фторпиримидинов (5-фторурацил или кселода) в сочетании с бевацизумабом в одной группе и с плацебо — в другой. В исследование было включено 774 пациента из различных регионов Азии, Европы и США (рис. 3—5). Улучшения отдаленных результатов лечения в группе пациентов, получавших бевацизумаб, достичь не удалось, однако дальней-
— Плацебо + ХТ (ma3M.VEGF-A< сред.]
— Бевацизумаб + ХТ (плазм.\/ЕСР-А< сред.]
— Плацебо + ХТ (плазм.\/ЕСР-А> сред.] Бевацизумаб + ХТ
ч_"Т\ (плазмЛ/ЕСР-А> сред.]
100
"ГЧ. _
90
80 NTS,
70 \ '
\щ
60 \т Ч
50
40
30
20
10
0- ■ 1
6
18
9 12 15 Время, мес Число пациентов в группе риска
| 161 139 112 83 57 33 9
И 174 144 119 94 57 31 9
III 158 115 80 56 37 21 6
IV 156 130 101 79 44 18 10
21 24
0 0 0 0
6
100
90 80 70 60 50 4030 20 10 0
Плацебо + ХТ (плазм.УЕСР-А < сред.) — I Бевацизумаб + ХТ (плазмЛ/ЕСР-А< сред.) — II Плацебо + ХТ
(плазм.УЕСР-А > сред.) — III Бевацизумаб + ХТ (плазм.УЕСР-А > сред.) — IV
IV
3 6 9 12 15 18 21 24 Время, мес
Число пациентов в группе риска
173 124 70 40 21 11 3 0 0
184 135 88 47 26 14 3 2 0
184 111 48 28 18 10 8 3 0
171 127 82 49 29 16 4 1 0
Рис. 4. Экспрессия VGFR-A (исследование AVAGAST).
Здесь и на рис. 5: а — общая выживаемость, %; б — выживаемость без прогрессирования, %. ХТ — химиотерапия.
816 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Reviews and lectures
Таблица 2
Различия в эффективности химиотерапии в зависимости от экспрессии BRCA1 и TOP2A [23]
BRCA1 (53 больных, ECF + CF) TOP2A (29 больных, только ECF)
Показатель высокая низкая Р высокая низкая Р
экспрессия экспрессия экспрессия экспрессия
Число больных 43 10 12 17
Частота объективных эффектов, п (%) 11 (25,6) 6 (60) 0,036 5(41,7) 1 (5,9) 0,019
Клиническая эффективность, п (%) 22 (51,2) 9 (90) 0,025 8 (66,7) 8 (47,1) 0,296
Медиана времени до прогрессирования, мес 5,8 7,5 0,145 5,9 6,4 0,341
ший анализ этой группы показал, что выживаемость была выше в группе больных с высокой экспрессией VEGFR-1 и низкой экспрессией нейропилина-1. Это открывает новые перспективы применения ингибиторов VEGFR в лечении распространенного рака желудка на основе определения указанных выше моле-кулярно-биологических параметров.
Еще одним препаратом в арсенале антиангиогенной терапии стал цирамза (рамуцирумаб) — моноклональ-ные антитела к VEGFR2. Как показало исследование REGARD, монотерапия рамуцирумабом статистически значимо улучшает показатели общей выживаемости в сравнении с плацебо [8]. Впоследствии, по результатам исследования III фазы, оправдало себя и добавление ра-муцирумаба к паклитакселу во второй линии терапии рака желудка, в 2014 г. препарат был зарегистрирован для лечения.
Были также представлены результаты рандомизированного исследования III фазы по изучению эффективности препарата апатиниба (ингибитор тирозинки-назы VEGFR2) в качестве третьей линии терапии рака желудка. В сравнении с плацебо апатиниб достоверно улучшил показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости [9].
С-met (MET/HGFR) — трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, кодирующий его ген с-met активно экспрессируется в клетках эпителиального происхождения [10, 11]. Проведены исследования, выявившие ген c-met в неопластических тканях (гепатомы, карциномы легкого, желудочно-кишечного тракта, почек, яичника, в клетках рака кожи) [12]. Met-
рецептор, связываясь с лигандом (фактор роста гепа-тоцитов HGF), осуществляет регуляцию клеточного цикла. Рецепторы к HGF экспрессируются на клетках аденокарциномы желудка в 74% случаев [13]. Гиперэкспрессия met-рецепторов наблюдается вследствие мутации или амплификации гена c-met и является неблагоприятным прогностическим признаком для злокачественных новообразований.
В качестве объекта для таргетной терапии c-met изучается в рамках III фазы исследований RILOMET и METGASTRIC с применением препаратов рилоту-мумаба и онартузумаба (моноклональные антитела к с-met) в комбинации с химиотерапией.
Результаты рандомизированного плацебо-контроли-руемого исследования II фазы показали, что рилотуму-маб в сочетании с эпирубицином, цисплатином и капе-цитабином существенно снизил риск прогрессирования болезни в сравнении с химиотерапией + плацебо (p = 0,016), однако общая выживаемость отличалась незначительно. Экспрессия c-met в клетках опухоли выявлена у 56% больных [14]. В рандомизированном исследовании II фазы добавление онартузумаба к режиму FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) не улучшило отдаленные результаты [15]. Также в исследовании I фазы изучена эффективность препарата AMG337 (селективного ингибитора тирозинкиназы c-met) на небольшой группе больных с раком желудка [16]: у 8 из 13 больных получен объективный ответ на терапию.
ß-Тубулин класса III (TUBB3) кодирует одноименный белок, участвующий в формировании митоти-ческих микротрубочек. Известно, что уровень экс-
Таблица 3
Результаты рандомизированных исследовании EXPAND, REAL3 и GRANITE-1 [27—29]
Исследование Количество пациентов Режим ОО, % ВБП (медиана, мес) ОВ (медиана, мес) ОР для ОВ, р
EXPAND (первая линия) 904 Цисплатин + капецитабин + Cet Цисплатин + капецитабин 30 29 4,4 5,6 9,4 10,7 1,0 0,95
REAL3 (первая линия) 553 EOX + Pan EOX 46 42 6,0 7,4 8,8 11,3 1,37 0,013
GRANITE-1 (вторая—третья линия) 656 Эверолимус Плацебо - 1,68 1,41 5,39 4,34 0,9 0,1244
Примечание. Cet — цетуксимаб; EOX — эпирубицин + оксалиплатин + капецитабин; Pan — панитумумаб; ОО — объективный ответ; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; ОР — отношение рисков.
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Обзоры и лекции
Плацебо + ХТ — I (нейропилин сред.) Бевацизумаб + ХТ — II (нейропилин сред.) Плацебо + ХТ — III (нейропилин » сред.) Бевацизумаб + ХТ — IV (нейропилин » сред.)
и 1 3 1 6 1 9 1 12 1 15 1 18 1 21 см
Время, мес
Число пациентов в группе риска
| 169 149 115 86 58 37 16 6 0
|| 181 168 132 104 77 50 23 8 0
III 166 152 123 96 72 53 33 8 0
IV 163 152 128 101 77 45 23 8 0
Плацебо + ХТ — I (нейропилин < сред.) Бевацизумаб + ХТ — II (нейропилин « сред.) Плацебо + ХТ — III (нейропилин > сред.) Бевацизумаб + ХТ — IV (нейропилин » сред.)
и 1 3 1 6 1 9 1 12 1 15 1 18 21 1 24
Время, мес
Число пациентов в группе риска
I 169 101 52 25 15 6 2 0 0
II 181 126 78 40 25 15 4 0 0
III 166 118 58 38 22 13 7 2 0
IV 163 124 83 50 25 14 4 3 0
Рис. 5. Экспрессия нейропилина-1 (исследование AVAGAST).
прессии TUBB3 связан с эффективностью препаратов, действующих на уровне микротрубочек. По данным исследования отечественных авторов [17], низкий уровень экспрессии TUBB3 коррелирует с лучшим ответом опухоли на лечение (43% против 8%, p = 0,02) и увеличением времени общей выживаемости (10,5 мес против 7,1 мес, p = 0,02). Исследование проводилось на
выборке из 63 пациентов, получавших химиотерапию в комбинации с таксанами и без них. Еще одна работа, посвященная ТиВВЗ [18], показала, что он является значимым предиктивным маркером. У 146 пациентов с диссеминированным раком желудка были применены две схемы химиотерапии первой линии: доцетак-сел + цисплатин (п = 15) и паклитаксел + цисплатин (п = 131). Результаты показали значительно меньшую выживаемость без прогрессирования для пациентов с высоким уровнем экспрессии ТиВВЗ (3,63 мес против 6,67 мес, р = 0,001). Общая выживаемость оказалось одинаковой для обеих групп (13,1 мес).
На прогноз у больных раком желудка влияют изменения, происходящие на генетическом и эпигенетическом уровнях в онкогенах, генах-супрессорах, регуляторах клеточного цикла и др. [19]. Получены результаты исследований, подтвердившие генетическую предрасположенность к раку желудка — у родственников первой степени родства повышен риск заболевания раком желудка [20]. Показано также, что риск развития рака желудка у родственников зависит и от морфологического типа опухоли. Так, у родственников пациентов с интестинальной формой рака желудка риск развития рака желудка повышается в 1,4 раза, а с диффузной формой — в 7 раз. Это свидетельствует о большем значении наследственной предрасположенности для развития диффузной формы рака желудка.
CDH1 — ген, кодирующий Е-кадгерин, относится к генам-супрессорам инвазии. Е-кадгерин — трансмембранный — кальцийзависимый гликопротеин, обеспечивающий адгезивные межклеточные контакты и трансдукцию сигнала от мембраны к ядру. Мутации гена CDH1 со снижением экспрессии белка Е-кадгерина приводят к так называемому рассыпному диффузному типу роста опухоли при раке желудка. Исследования показали, что ген CDH1 является ответственным за высокую распространенность семейного диффузного рака желудка [21]. Наследование генетической предрасположенности к раку желудка происходит по аутосомно-доминантному типу. Носителями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по-видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Около 25—40 % наследственных диффузных форм рака желудка являются результатом потери гетерозиготно-сти по гену Е-кадгерина [22]. Лишь 50% детей пораженных индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50% получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми.
Ген ВЯСЛ1 является самым изученным геном наследственного рака. BRCЛ1-ассоциированный наследственный раковый синдром характеризуется выраженной органоспецифичностью: считается, что риск других опухолей у носителей мутаций ВЯСЛ1 практически не повышен. Вместе с тем есть данные, указывающие на частую ассоциацию карцином молочной железы с семейным анамнезом рака желудка [23]. В указанном исследовании в выборке онкологических больных рак
молочной железы был часто ассоциирован с семейным анамнезом рака желудка. В настоящем исследовании установлено, что рак желудка может являться частью синдрома, вызванного наследственными дефектами в гене BRCA1. В дальнейшем значимость носительства мутации BRCA1 была подтверждена на опухолевом материале больных с диссеминированным раком желудка. Изучалась чувствительность опухоли к цитостати-кам, оценена эффективность химиотерапии в зависимости от уровня экспрессии BRCA1, TOP2A и др. (табл. 2). Пациенты были разделены на 3 группы, получавшие 3 разные схемы химиотерапии: дуплетная схема с препаратами платины и фторпиримидинами и триплетные схемы с включением антрациклинов или таксанов.
Также было проведено наблюдение за двумя больными раком желудка с мутациями BRCA1. В обоих случаях на фоне химиотерапии с включением препаратов платины зафиксирован частичный регресс, длившийся 10,7 и 21,9 мес [17]. Таким образом, определение BRCA1 может позволить осуществить индивидуальный подход к лечению больных с распространенным раком желудка, ассоциированным с мутацией этого гена.
Гиперэкспрессия EGFR (еще одного представителя семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста) при раке желудка встречается в 50—80% случаев, а мутация в гене EGFR — в 5% [24]. EGFR (HER-1) является внеклеточным доменом, который при связывании с лигандом (EGF) опосредует передачу контролируемого в норме митогенного сигнала внутрь клетки. Гиперэкспрессия EGFR в опухолевых клетках также способствует использованию против них таргетных препаратов в комбинации с химиотерапией, хотя на сегодняшний день изучение эффективности применения цетуксимаба (блокатор EGFR) при раке желудка находится на стадии клинических испытаний и продолжает исследоваться многими зарубежными авторами [25, 26].
Результаты рандомизированных исследований III фазы представлены в табл. 3. В исследовании EXPAND [27] проводилась оценка эффективности применения цетуксимаба в комбинации с цисплатином и капеци-табином в первой линии химиотерапии; в исследовании REAL3 [28] применялся панитумумаб в комбинации с эпирубицином, оксалиплатином и капецитаби-ном; в исследовании GRANITE-1 [29] значительного эффекта не достигнуто.
При изучении эффективности применения лапати-ниба (ингибитор тирозинкиназы гетеродимера рецепторов HER2 и EGFR) во второй линии терапии больных раком желудка (исследование TYTAN) значительного прогресса в лечении также не достигнуто [30].
ТР-53 является опухолевым геном-супрессором, белковый продукт которого представляет собой ядерный транскрипционный фактор р53 со многими функциями, включая блокирование прохождения клеток по клеточному циклу и индукцию апоптоза. Статус р53 может быть решающим фактором, определяющим чувствительность опухоли к химиолучевой терапии.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Reviews and lectures
Исследования доказывают, что мутация ТР53 является фактором плохого прогноза и неэффективности адъювантной терапии, в том числе и при раке желудка (чрезмерная экспрессия р53 обнаружена в 40% случаев). Установлено, что гиперэкспрессия р53 выявляется на разных этапах развития рака желудка в зависимости от гистологического типа опухоли: на ранних стадиях р53 чаще определяется при раке желудка кишечного типа, в случае прогрессирования заболевания — при раке желудка диффузного типа [31].
Эпидермальный фактор роста (EGF) объединяет в себе семейство факторов, к которым относят EGF, TGFa, IGF и b-FGF, но они, как правило, продуцируются раком желудка кишечного типа, а при раке желудка диффузного типа преобладает продукция трансформирующего фактора роста ß (TGFß). При диффузном раке желудка экспрессия TGFß отмечена у 50% больных. Зарубежными исследователями доказано, что TGFß увеличивает инвазивный и метастатический потенциал опухолевых клеток рака желудка, стимулируя эпителиально-мезенхимальный переход, приводящий к приобретению ими способности проникать через базальную мембрану и к повышению адгезивной активности. Поэтому блокировка TGFß и его сигнальных путей может препятствовать вступлению опухолевых клеток рака желудка в процесс дальнейшего метастазирования [32]. Кроме того, установлено, что TGFß ослабляет иммунный ответ и индуцирует неоангиогенез [33, 34].
Многие годы препарат крестин (белоксвязывающий полисахарид К, PSK) , выделенный из гриба траметеса разноцветного (Trametes versicolor), с успехом применяется в Японии и странах Европы [35]. В комбинации с химиотерапевтическими препаратами крестин оказывает модулирующее действие на иммунную систему, обладает противовирусными и антибактериальными свойствами, повышает эффективность противоопухолевых препаратов, способствует детоксикации организма, обладает антиметастатической активностью. Такой широкий спектр действия предположительно объясняется ингибированием сигнального пути TGFß путем связывания с ним PSK [36]. Также изучается воздействие препарата на цитоплазматические белки Smad, взаимодействующие с активированным рецептором TGFß. Эти белки в комплексе с TGFß поступают в ядро, где принимают участие в регуляции транскрипции [37].
Опухолевая прогрессия во многом определяется пролиферативной активностью опухолевых клеток. Ядерные антигены Ki-67 и PCNA наиболее часто используются в качестве маркеров клеточной пролиферации. Данные зарубежных исследователей несколько противоречивы, однако отдельные исследования [38] показали, что гиперэкспрессия указанных маркеров коррелирует с такими показателями, как возраст больного, стадия заболевания, размер опухоли, мужской пол, метастазирование в лимфатические узлы.
Проведено исследование [39], показавшее прогно-
Клиническая медицина. 2016; 94(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-812-820
Обзоры и лекции
стическую значимость PCNA. В этой работе проводился многофакторный анализ различных молекулярно-биологических и клинико-патологических параметров для выявления их корреляции и значимости в отношении прогноза выживаемости больных раком желудка. В исследуемой группе было 568 мужчин и 273 женщины в возрасте от 25 до 82 лет. Положительная экспрессия PCNA (индекс PCNA > 50) отмечалась в 59% случаев. Индекс PCNA корреллировал с возрастом, полом, размером опухоли, типом опухоли по классификации Lauren, формой опухоли по классификации Borrmann, гистологическим типом, уровнем экспрессии c-erbB-2 (HER2/neu). Еще одно исследование [40], посвященное роли PCNA и Ki67, проведено на выборке из 69 больных раком желудка. Уровень экспрессии маркеров был определен иммуногистохимически и составил соответственно 52,2 и 60,9% для PCNA и Ki67. Уровень экспрессии Ki67 корреллировал с размером опухоли (по классификации TNM), совместно с PCNA была выявлена взаимосвязь с трехлетней выживаемостью без проявлений заболевания. Но в отношении неблагоприятного прогноза общей выживаемости значимым маркером показал себя только PCNA (p = 0,042).
Таким образом, проведенный нами обзор литературы показал, что с возможностью определения молеку-лярно-биологических параметров открываются новые перспективы лекарственной терапии распространенного рака желудка. Определение прогностических и пре-диктивных маркеров при раке желудка представляет актуальную задачу в современной клинической онкологии и требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.: Издательская группа РОНЦ; 2014. 19. Степанов И.В., Завьялова М.В и др. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типов карцином желудка. Сибирский онкологический журнал. 2010; 4 (40): 55—66. 23. Волков Н.М., Суспицын Е.Н., Иевлева А.Г. и др. Выбор терапии у больных раком желудка на основе молекулярно-генетических маркеров. В кн.: Материалы XIVРоссийского онкологического конгресса. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2010: 161—5.
REFERENCES
1. Statistics of malignancies in Russia and the CIS countries in 2012 / Eds M.I. Davydov, E.M. Aksel'. Moscow; 2014. (in Russian)
2. Takehana T., Kunitomo K., Kono K., Kitahara F., Iizuka H., Matsu-moto Y., Fujino M.A. et al. Status of c-erbB-2 in gastric adenocarcinoma: a comparative study of immunohistochemistry, fluorescence in situ hybridization and enzyme-linked immuno-sorbent assay. Int. J. Cancer. 2002; 98: 833—7.
3. Bang Y. et al. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 4556.
4. Izumi Y. et al Tumour biology: herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. Nature. 2002; 416 (6878): 279—80.
5. Baselga J., Cortés J., Kim S.B. et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (2): 109—19.
6. Barok M., Joensuu H., Isola J. Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16 (2): 209.
7. Van Cutsem E., de Haas S., Kang Y.K. et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial. J. Clin. Oncol. 2012; 30 (17): 2119—27.
8. Fuchs C.S., Tomasek J., Yong C.J. et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014; 383 (9911): 31—9.
9. Qin S. Apatinib in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A phase II randomized, open-label trial. J. Clin. Oncol. 2014; 32: 5s (suppl.; abstr. 4003).
10. Didsbury J., Weber R.F., Bokoch G.M., Evans T., Snyderman R. Rac, a novel ras-related family of proteins that are botulinum toxin substrates. J. Biol. Chem. 1989; 264: 16 378—82.
11. Iyer A., Kmiecik T., Park et al. Structure, tissue-specific expression, and transforming activity of the mouse met protooncogene. Cell Growth Differ. 1990; 1 (2): 87—95.
12. Prat M., Crepaldi T., Gandino L. et al. C-terminal truncated forms of met, the hepatocyte growth factor receptor. Mol. Cell Biol. 1991; 11: 5954—62.
13. Wu C.W., Li A.F., Chi C.W. et al. Hepatocyte growth factor and Met/ HGF receptors in patients with gastric adenocarcinoma. Oncol. Rep. 1998; 5: 817—22.
14. Iveson T., Donehower R.C., Davidenko I. et al. Rilotumumab in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line treatment for gastric or oesophagogastric junction adenocarcinoma: an open-label, dose de-escalation phase 1b study and a double-blind, randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014; 15 (9): 1007—18.
15. Shah M., Cho J.Y., Huat I.T. et al. Randomized phase II study of FOLFOX +/- MET inhibitor, onartuzumab (O), in advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEC). J. Clin. Oncol. 2015; 33 (Suppl. 3): Abstr. 2.
16. Kwak E.L., LoRusso P., Hamid O. et al. Clinical activity of AMG 337, an oral MET kinase inhibitor, in adult patients (pts) with MET-amplified gastroesophageal junction (GEJ), gastric (G), or esopha-geal (E) cancer. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (Suppl. 3): Abstr. 1.
17. Moiseyenko V.M., Volkov N.M. et al. Evidence for predictive role of BRCA1 and bTUBIII in gastric cancer.Med. Oncol. 2013; 30: 545.
18. Hwang J.E., Hong J.Y., KimK. et al. Class III P-tubulin is a predictive marker for taxane-based chemotherapy in recurrent and meta-static gastric cancer. BMC Cancer. 2013; 13: 431.
19. Stepanov I.V., Zav'yalova M.V. et al. Clinical-morphological and molecular-genetic characteristics of intestinal and diffuse types of gastric carcinomas. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2010; 4 (40): 55—66. (in Russian)
20. Goldgar D.E., Easton D.F., Cannon-Albright L.A. et al, Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J. Natl. Cancer Inst. 1994; 86: 1600—8.
21. Guilford P.J., Hopkins J.B., Grady W.M. et al. E-cadherin germline mutations define an inherited cancer syndrome dominated by diffuse gastric cancer. Hum. Mutat. 1999; 14: 249—55.
22. Keller G., Vogelsang H., Becker I. et al. Diffuse type gastric and lobular breast carcinoma in a familial gastric cancer patient with an E-cadherin germline mutation. Am. J. Pathol. 1999; 155: 337—42.
23. Volkov N.M., Suspitsyn E.N., Ievleva A.G. et al. Vybor terapii u bol'nykh rakom zheludka na osnove molekulyarno-geneticheskikh markerov. In: [Materialy XIV Rossiyskogo onkologicheskogo kon-gressa]. Moscow: Izdatel'skaya gruppa RONTs im. N.N. Blokhina RAMN; 2010: 161—5. (in Russian)
24. Ku G.Y., Ilson D.H. Esophagogastric cancer: targeted agents. Cancer Treat. Rev. 2010; 36 (3): 235—48.
25. Zhang X., Xu J., Shen L. et al. A phase II study of cetuximab with cisplatin and capecitabine as first-line treatment in advanced gastric cancer. J. Clin. Oncol. 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008; 26 (15S) (Suppl.): 15 663.
26. Pinto C., Di Fabio F., Barone C. et al. Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br. J. Cancer. 2009; 101: 1261—8.
27. Lordick F., Kang Y.K., Chung H.C. et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14 (6): 490—9.
28. Waddell T., Chau I., Cunningham D. et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14 (6): 481—9.
29. Van Cutsem E., Yeh K., Bang Y. et al. Phase III trial of everolimus in previously treated patients with advanced gastric cancer: GRAN-ITE-1. J. Clin. Oncol. 2012; 30 (Suppl. 4): Abstr. LBA3.
820 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Reviews and lectures
30. Bang Y.J. A randomized, open-label, phase III study of lapatinib in combination with weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2 amplified advanced gastric cancer (AGC) in Asian population: Tytan study. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 11.
31. Liu X.P., Tsushimi K., Tsushimi M. et al. Expression of p21 (WAF1/ CIP1) and p53 proteins in gastric carcinoma: its relationships with cell proliferation activity and prognosis. Cancer Lett. 2001; 170: 183—9.
32. Vagenas K., Spyropoulos C., Gavala V., Tsamandas A.C. TGFbeta1, TGFbeta2, and TGFbeta3 protein expression in gastric carcinomas: correlation with prognostics factors and patient survival. J. Surg. Res. 2007; 139: 182—8.
33. Beck C., Schreiber H., Rowley D. Role of TGF-beta in immune-evasion of cancer. Microsc. Res. Tech. 2001; 52: 387—95.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.5-002.44-02:616.14-007.64-092:612.017.1]-08
34. Goumans M.J., Liu Z., Ten D.P. TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction. Cell Res. 2009; 19: 116—27.
35. Tsukagoshi S., Hashimoto Y., Fujii G. et al. Krestin (PSK). Cancer Treat. Rev. 1984; 11 (2): 131—55.
36. Zhang H., Morisaki T., Matsunaga H. et al. Protein-bound polysaccharide PSK inhibits tumor invasiveness by down-regulation of TGF-betal and MMPs. Clin. Exp. Metastasis. 2000; 18 (4): 343—52.
37. Derynck R., Zhang Y.E. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. Nature. 2003; 425 (6958): 577—84.
38. Elpek G.O., Gelen T., Aksoy N.H. Microvessel count, proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 indices in gastric adenocarcinoma. Pathol. Oncol. Res. 2000; 6 (1): 59—64.
39. Lee K.E., Lee H.J., Kim Y.H. et al. Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2003; 33 (4): 173—9.
40. Li N., Deng W., Ma J. et al. Prognostic evaluation of Nanog, Oct4, Sox2, PCNA, Ki67 and E-cadherin expression in gastric cancer. Med. Oncol. 2015; 32 (1): 433.
Смирнова Е.С.1, Богданец Л.И.1, Синопальников В.И.2
Принята в печать 11.12.15
Васильев И.М.1'2, Муранова А.В.3
АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ВЕНОЗНЫХ ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ
'ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; 117997 Москва;
2Научно-образовательный медико-технологический центр ФГБОУ ВПО «Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана»;
3ФГБУН «Государственный научный центр РФ Институт медико-биологических проблем РАН»
Обзор литературы посвящен проблеме венозных трофических язв. Представлены современные сведения об эпидемиологии и социальной значимости проблемы. Основное внимание уделено аспектам патогенетического процесса, в частности нарушениям системного иммунитета у пациентов, страдающих трофическими язвами вследствие хронической венозной недостаточности. Остается ряд нерешенных вопросов, касающихся необходимости и возможности их коррекции.
Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность; венозные трофические язвы; системный иммунитет; системная энзимотерапия.
Для цитирования: Васильев И.М., Муранова А.В., Смирнова Е.С., Богданец Л.И., Синопальников В.И. Аспекты патогенеза венозных трофических язв и пути коррекции иммунных нарушений. Клин. мед. 2016; 94 (11): 820—826. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
Для корреспонденции: Васильев Иван Михайлович — аспирант каф. факультетской хирургии, урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова; врач-хирург НОМТЦ МГТУ им Н.Э. Баумана; е-mail: [email protected]
Vasil'ev I.M.1,2, Muranova A.V.3, Smirnova E.S.1, Bogdanets L.I.1, Sinopal'nikov V.I.2 PATHOGENETIC ASPECTS OF VENOUS TROPHIC ULCERS AND APPROACHES TO CORRECTION OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS
department of faculty surgery and urology, medical faculty, N. I. Pirogov Russian national research medical University, Voscow, Russia;
2 Research and educational medical and technological center of Bauman MSTU, Moscow, Russia;
3 Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences , Moscow, Russia
The review deals with the problem of venous trophic ulcers. Current data on epidemiology and social significance of this condition are presented with special reference to pathogenetic aspects of its development, such as systemic immunity disorders associated with chronic venous insufficiency. The necessity and possibility of correction of some of them are discussed. Keywords: chronic venous insufficiency; venous trophic ulcers; systemic immunity; systemic enzyme therapy.
For citation: Vasil'ev I.M., Muranova A.V., Smirnova E.S., Bogdanets L.I., Sinopal'nikova V.I. Pathogenetic aspects of venous trophic ulcers and approaches to correction of immunological disorders. Klin. med. 2016; 94 (11): 820—826. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-820-826
For correspondence: Ivan M. Vasil'ev — post-graduate, Dpt. surgery and urology, N. I. Pirogov Russian national research medical University., surgeon, Research and education of medical and technological center of Bauman MSTU. е-mail: [email protected]
Received 22.12.15 Accepted 19.04.16
Хронические заболевания вен (ХЗВ) в настоящее время являются одной из актуальных задач, решению которой посвящено немало научных исследований [1].
Наиболее сложной проблемой, далекой от окончательного разрешения, являются венозные трофические язвы (ВТЯ) — дефект кожи и глубжележащих тканей,
