CC BY
157
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Евгения Владиславовна Степанова1, Игорь Александрович Файнштейн2
МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
1 Д. м. н., ведущий научный сотрудник, лаборатория экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН
(115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 К. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, лаборатория экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, Степанова Евгения Владиславовна; e-mail: e_stepanova@nm.ru
В обзоре обсуждаются некоторые достижения в области молекулярно-биологических маркеров при раке поджелудочной железы для диагностики, прогноза и выбора режимов химиотерапии в целях лечения больных.
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, молекулярно-биологические маркеры, прогноз течения болезни.
Аденокарциномы поджелудочной железы (ПЖ) относятся к группе опухолей с неблагоприятным прогнозом и с 5-летней выживаемостью менее 3% [1]. Единственным методом лечения рака ПЖ (РПЖ) ранних стадий является хирургическое удаление опухоли. Однако на момент диагностики заболевания у 80% больных имеется местнопрогрессирующий или метастатический рак, при котором не существует эффективного лечения. У 80% больных отмечается прогрессирование болезни в первые 2 года после хирургической резекции опухоли [2].
В настоящее время развиваются новые методы лечения больных РПЖ, позволяющие повысить их выживаемость. Исследуются различные режимы адъювантной и неоадъювантной терапии в комбинации с хирургическим удалением опухоли [3]. В последнее время было показано, что использование системной химиотерапии (ХТ) может увеличить выживаемость больных [4]. Возможная стратегия увеличения эффективности лечения больных — индивидуализация терапии в зависимости от клинико-морфологических и индивидуальных особенностей опухоли [5]. Актуальность поисков дополнительных прогностических факторов и маркеров эффективности лечения несомненна.
© Степанова Е. В., Файнштейн И. А., 2011 УДК 616.37-006.6-037:577.2.088
Разное течение заболевания при сопоставимых по распространенности и гистологической структуре опухолях может объясняться различиями по экспрессии определенных маркеров. Изучение изменений в экспрессии молекулярно-биологических маркеров позволит выявить новые диагностические и прогностические факторы для постановки раннего диагноза, оценки риска возникновения рецидивов и метастазов, назначения рациональных режимов комбинированной терапии и препаратов направленного действия. Особое внимание исследователей привлекает возможность получить сведения о нарушениях механизмов пролиферации, апопто-за и ангиогенеза в опухоли.
В данном обзоре обсуждаются основные клинические достижения в области молекулярно-биологических маркеров при РПЖ для диагностики, прогноза и выбора режимов ХТ при лечении больных.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РПЖ
Изучение молекулярных нарушений, сопутствующих развитию и прогрессированию РПЖ, позволит повысить эффективность лечения больных, а также может способствовать разработке методов ранней диагностики в группе больных с высоким риском развития опухоли и появлению так называемых таргетных препаратов [6].
Инвазивная карцинома развивается из повреждений in situ долек ПЖ, и прогрессирование в инвазивный рак ассоциируется с аккумуляцией множественных генетических изменений (см. рисунок).
Молекулярные изменения при внутриэпителиальных опухолях ПЖ (panIN) могут быть разделены на «ранние» (например, гиперэкспрессия MUC4), «промежуточные» (например, гиперэкспрессия циклина D1) и «поздние» (например, накопление р53 или потеря Smadd4/ DPC4) [7]. По данным исследований, мутации в гене K-ras, укорочение теломер и потеря р16 также являются одними из ранних процессов при канцерогенезе протоковых клеток ПЖ [8].
Пролиферативная активность внутриэпителиальных опухолей увеличивается в соответствии со степенью дисплазии. Опухоли panIN 3-й степени имеют высокую степень атипии клеток и могут прогрессировать в инвазивную карциному [9]. Некоторые генетические мутации, которые находят в этих предраковых повреждениях, встречаются намного чаще, чем могло бы быть при их случайном появлении. Это свидетельствует о том, что некоторые молекулы/онкогены действуют как спусковой крючок для инициации неопластического роста, тогда как другие ответственны за злокачественную прогрессию. Одним из первых молекулярных изменений, которое находят при предраковых изменениях ПЖ, — мутации в гене K-ras. Предполагают, что он играет роль «спускового крючка», хотя мнения могут расходиться [10]. Мутации в гене K-ras находят и в нормальных клетках протоков ПЖ [11; 12], хотя частота выявления мутаций увеличивается до 100% при panIN 3-й степени. Гиперэкспрессию продукта гена р21WAF1/CIPI также обнаруживают на ранних стадиях развития дисплазии [13]. Его гиперэкспрессия увеличивается от 9% случаев при окрашивании нормальных протоков до 85% при инвазивной карциноме. Окончательная роль таких изменений остается непонятной. Потеря р16ШК4А может быть следующим этапным изменением, но возникающим немного позже, чем мутации в гене K-ras. Аллельные потери (LOH) также обнаруживаются при panIN 1-й степени [14; 15], и частота LOH увеличивается до 100% при инвазивном раке [14].
Гиперэкспрессия р53 — поздний процесс, обычно возникающий при panIN 2-й и 3-й степени [14; 16; 17]. Потеря экспрессии SMAD4 (DPC4) белков возникает менее чем в 50% panIN 3-й степени [18; 19], она обычно встречается при инвазивных опухолях и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом [20].
Независимо от степени panIN укорочение теломер встречается в 96% случаев [21]. Это может быть ранним процессом, ведущим к приобретению хромосомных изменений, которые вызывают развитие инвазивного рака.
Опухолевый ангиогенез также играет важную роль в прогрессировании РПЖ. Гипоксия наблюдается в значительной части РПЖ (25—90%), что ведет к активации нескольких путей, включая метаболические изменения и ангиогенез. Характерной особенностью РПЖ является также гиперэкспрессия гена и индуцируемого гипоксией белка альфа (HIF1-alpha) и стимуляция соответственных генов-мишеней (например, фактора роста эндотелия сосудов — VEGF и интерлейкина-8) [22].
РПЖ характеризуется сравнительно гетерогенной плотностью микрососудов. Высоковаскуляризованные опухоли обусловливают высокий риск появления метастазов в печени; при этом у больных отмечается низкая выживаемость [23]. Основным ангиогенным цитокином при РПЖ является VEGF. Экспрессия bFGF встречается также сравнительно часто, но не имеет прогностического значения [24]. В опухолевых клетках ПЖ часто экспрессируются рецепторы к VEGF (VEGFR-1 и VEGFR-2)I что свидетельствует о наличии уникальной аутокринной регуляторной «петли» митотической активности, которая может быть мишенью для действия антиангиогенной терапии [25].
Другими ключевыми молекулярными процессами прогрессирования РПЖ являются гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста 1-го типа (EGFR) и активация нижележащих сигнальных систем [26].
Изменения во многих других онкогенах и генах — супрессорах опухолевого роста также были определены. Различные мутации были найдены в специфических типах РПЖ; это свидетельствует о том, что в канцерогенез вовлечено множество других молекулярных механизмов. Одним из примеров является потеря гетерозиготности гена Фон Хиппель—Линдау (VHL) как в наследственных, так и в ненаследственных серозных цистаденомах [27]. Другим — высокая частота активирующих мутаций гена Р-катенина (до 90% случаев) в солидных псевдопапил-лярных опухолях и отсутствие мутаций гена K-ras и р53 в ацинарно-клеточных карциномах [28]. Все эти мутации часто встречаются при протоковых карциномах.
В последние годы также доказана важность трансформирующего Р-фактора (TGF-Р) и других в росте и прогрессировании РПЖ [29; 30].
НЕКОТОРЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРИ РПЖ
Интенсивные исследования в области молекулярной патологии направлены на поиск значимых для диагностики, лечения и прогноза РПЖ молекулярно-биологические маркеров. В последнее десятилетие большинство исследований направлено на определение молекулярных процессов при канцерогенезе ПЖ и их корреляции с
PanIN-lA/lB PanIN-2 PanIN-3/ Карцинома in situ Инвазивный РПЖ
HER2, K-ras, FGF-BP p16, LOH-9p p53, DPC4, BRCA2, LOH-18q, 17p, 6q EGFR, VEGF, MMPs, COX-2
Рисунок. Важные генетические изменения при прогрессировании РПЖ.
клинико-патологическим статусом больных. Было обнаружено, что активация онкогенов/инактивация генов — супрессоров опухолевого роста ответственна за прогрессирование этих опухолей [5; 31; 32]. Однако дисрегуляция молекул некоторых сигнальных путей (EGFR, АМ, NF-кB и др.) и их молекулярных мишеней также играет важную роль в молекулярном патогенезе РПЖ [5; 31].
ПОТЕРЯ КОНТРОЛЯ НАД ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ КЛЕТОК
Наиболее ранними процессами канцерогенеза и прогрессирования опухолей являются нарушение механизмов пролиферации и апоптоза в опухолевых клетках, когда теряются нормальные механизмы контроля над этими процессами. Способность к неограниченному размножению — одна из главных особенностей опухолевых клеток.
Индекс пролиферативной активности
Оценка пролиферативной активности может помочь определить агрессивность и злокачественность течения опухолевого процесса [33], а также в совокупности с другими факторами, возможно, и вероятность ответа на терапию. Большинство методов, включая индекс клеток, меченных тимидином-Н3, основано на мечении клеток, находящихся только в фазе S клеточного цикла. Антитела к антигену Ю-67, который присутствует в клетках поздней фазы G1 и фазах S, G2 и М, метят все пролиферирующие клетки, но не клетки в состоянии покоя (фаза G0 и ранняя фаза G1). Другим маркером пролиферирующих клеток, который может быть определен иммуногистохимически, является PCNA.
Средняя пролиферативная активность РПЖ составляет 43 ± 18% (по количеству PCNA-положительных клеток) [34]. Индекс пролиферативной активности выше в опухолях высокой степени злокачественности (по сравнению с опухолями низкой степени злокачественности) и при метастазах в лимфатических узлах [34; 35]. Пролиферативная активность опухолей, продуцирующих гормоны разных типов, одинаковая [36].
Высокая пролиферативная активность позволяет прогнозировать высокий риск развития метастазов опухолей ПЖ [36]. У 73% больных без метастазов за время срока наблюдения (медиана периода наблюдения 91 мес) пролиферативная активность опухолей была низкой (< 5% Ю-67-положительных клеток). У всех больных, у которых появились метастазы за время наблюдения, пролиферативная активность соответствовала средней (5—25% Ю-67-положительных клеток) или высокой (более 25% пролиферирующих клеток) степени.
Белки семейства EGFR
Семейство рецепторов EGFR состоит из 4 членов: EGFR/ErB1/HER1, ErbB2/Neu/HER2, ErB3/HER3 и ЕгВ4/ HER4 [37]. Экспрессию этих белков в небольших количествах находят на цитоплазматической мембране клеток эпителиального происхождения. В нормальных физиологических условиях активация HER-рецепторов контролируется временной невысокой экспрессией их лигандов. Основными лигандами для EGFR являются EGF и трансформирующий а-фактор роста (TGF-a). Фосфорилирование рецептора при его связывании с
лигандами и активации приводит к запуску различных сигнальных путей, включающих фосфатидилинозитол-3-киназу, Src, МАРК, STAT, которые запускают деление, выживаемость, подвижность, инвазию и метастазирова-ние клеток [37].
При трансформации клеток происходит усиление синтеза этих белков и увеличение количества рецепторов на поверхности клеток (гиперэкспрессия). Кроме того, часто находят изменения в гене EGFR (мутации, де-леции и перестановки). Эти изменения приводят к повышению активности рецептора, что может запускать развитие и прогрессирование РПЖ. Экспериментальные исследования позволили выявить, что активация EGFR играет важную роль в активации пролиферации опухолевых клеток, стимуляции ангиогенеза, метастазирова-ния и резистентности к ХТ и лучевой терапии, а также ингибировании апоптоза.
Гиперэкспрессия БСБк и его лиганда БСБ часто встречается при РПЖ [38]. Так, гиперэкспрессия EGFR встречается в 55% случаев эндокринного РПЖ [39]. Цитоплазматическая гиперэкспрессия EGFR в инвазивном компоненте опухоли (62% положительных случаев) встречается чаще, чем во внутрипротоковом (25% положительных случаев). Мембранная гиперэкспрессия EGFR, наоборот, встречается во внутрипротоковой части чаще, чем в инвазивной (54 и 14% соответственно) [40]. Кроме того, гиперэкспрессия EGFR значительно чаще встречается при метастатическом РПЖ и ассоциирована с сокращением продолжительности жизни больных РПЖ [38].
Амплификация гена рецептора эпидермального роста
2-го типа (HER2) и его гиперэкспрессия выявляются примерно в 20—60% случаев РПЖ [41—45]. Амплификация гена HER2 обнаруживается только в 22—27% опухолей с гиперэкспрессией HER2 [42; 45]. Гиперэкспрессия HER2/ neu также встречается во внутрипротоковом компоненте опухоли чаще, чем в инвазивном компоненте (20 и 3% соответственно). У больных с гиперэкспрессией EGFR в цитоплазме чаще определяется III степень злокачественности и короче период до прогрессирования [40]. Не обнаружено связи гиперэкспрессии HER2 с различными клинико-патологическими характеристиками опухоли (возрастом, полом больных, расположением, размером, гистологической степенью злокачественности опухоли) [41]. Однако частота гиперэкспрессии HER2/neu увеличивается с прогрессированием стадии болезни [41; 45].
Полученные данные свидетельствуют, что дисрегуляция сигнального пути EGFR часто ассоциирована с развитием и прогрессированием РПЖ. Ингибирование сигнальных путей EGFR и его нижележащих эффекторов может играть значительную роль для выбора эффективной терапии РПЖ.
К-rаs
Другим частым молекулярным процессом при РПЖ является активация онкогена К-ras, которая встречается более чем в 90% случаев РПЖ [46]. Ген ras кодирует белок, связанный с мембраной клеток, молекулярной массой 21 кДа. Этот белок вовлечен в передачу сигналов от рецептора внутрь клетки на ядро, которые активируют пролиферацию клеток и повышение миграционных способностей клеток.
Активация онкогена К-ras — важный молекулярный поцесс при РПЖ. Примерно в 80—90% случаев РПЖ в гене К-ras находят точковые мутации кодонов 12, 13 и 61 [46]. Эти мутации приводят к синтезу конститутивно активированной формы белка К-Ras, которая подает внутрь клетки неконтролируемые сигналы, активирующие рост. При РПЖ мутации в гене возникают на ранних стадиях канцерогенеза, и выживаемость у таких больных короче, чем у больных с К-ras «дикого типа». Кроме мутаций у больных РПЖ часто встречается амплификация гена К-ras.
ИНГИБИРОВАНИЕ АПОПТОЗА
Популяция опухолевых клеток увеличивается за счет не только увеличения фракции делящихся клеток, но и блокирования механизмов нормальной гибели клеток (апоптоза). Исследования, проведенные на экспериментальных моделях опухолей in vivo и in vitro, а также описательный анализ образцов опухолей различных стадий свидетельствуют, что опухоли практически всех типов резистентны к запуску апоптоза.
p53
Белок р53 получил образное название «страж генома» [47]. Этот белок является ключевым компонентом внутриклеточной защитной системы, предотвращающей накопление в организме аномальных клеток. При различных стрессорных и аномальных процессах в клетке (при повреждениях ДНК, оксидантном стрессе, гипоксии, гипо- и гипертермии, активации онкогенов, вирусной инфекции) происходит активация р53, что приводит к остановке клеточного цикла в сверочных точках и репарации ДНК или апоптозу.
Накопление р53 встречается в 46—57% случаев РПЖ [34; 48; 49]. Частота накопления р53 увеличивается с ростом злокачественности опухолей [48]. Так, при доброкачественных опухолях накопления р53 не встречается, а в злокачественных опухолях частота накопления увеличивается до 46%. Имеются значимые различия по частоте экспрессии р53 при опухолях разной дифферен-цировки: при протоковом раке экспрессия р53 наблюдается в 25% случаев, при интерстициальном раке головки ПЖ — в 50% [50].
Некоторые авторы показали, что р53 не является прогностическим фактором при аденокарциномах РПЖ [49]. Однако на прогностическую значимость р53 может влиять степень дифференцировки опухоли. Так, в опухолях протокового происхождения р53 имеет прогностическую значимость (медиана продолжительности жизни составила 0,76 года при р53-положительных опухолях и 1,44 года при р53-отрицательных опухолях), а при опухолях интерстициальной дифференцировки — нет [50].
Роль экспрессии р53 при опухолях ПЖ требует дальнейшего изучения.
Bcl-2
Семейство белков Bcl-2 играет ключевую роль при запуске апоптоза. Различная экспрессия белков семейства Bcl-2 позволяет очень тонко регулировать апоптоз в тканях различных типов, запускаемый разнообразными
вне- и внутриклеточными сигналами. К ним относятся химиотерапевтические препараты и у-излучение, ци-тотоксические цитокины (а-ФНО, FasL и др.), тепловой шок, оксидативные повреждения и т. п. [51].
В нормальной ткани ПЖ экспрессию Вс1-2 находят в цитоплазме клеток ацинусов и протоков [49]. В аденокарциномах РПЖ экспрессия Вс1-2 встречается в 25% первичных опухолей и только в 7% синхронных метастазов в лимфатических узлах. При этом в хорошо дифференцированных опухолях (степень G1) экспрессия Вс1-2 встречается чаще, чем в низкодифференцированных. Однако экспрессия Вс1-2 не связана с прогнозом болезни [49].
Прогностическое значение Вс1-2 для РПЖ изучено плохо.
МАРКЕРЫ АНГИОГЕНЕЗА
Ангиогенез — формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы, — необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего диаметра 1—2 мм.
Недостаток в питательных веществах и кислороде, необходимых для роста опухоли, приводит к появлению клонов опухолевых клеток, выделяющих факторы, которые стимулируют ангиогенез. Прорастание новых микрососудов является необходимым процессом, способствующим росту опухоли, а также увеличивающим ее метастатические способности [52]. Высокоангиогенные опухоли имеют больше возможностей стимулировать рост новых сосудов при метастазировании, чем низкоан-гиогенные, при которых метастазирующие клоны находятся в «дремлющем» состоянии.
Среднее количество микрососудов CD34 в опухоли составляет менее 85 в поле зрения. Значимая корреляция обнаружена между экспрессией VEGF и плотностью микрососудов в опухоли [53]. Протоковые аденокарциномы с большим количеством микрососудов имеют более высокую пролиферативную активность, низкую степень дифференцировки и диаметр более 3 см [54]. Наблюдается корреляция между количеством микрососудов в опухоли и стадией болезни [55].
Большое количество микрососудов в опухоли является неблагоприятным, независимым от стадии TNM фактором прогноза [54; 56—58]. Общая 2-летняя выживаемость больных протоковым РПЖ составила 33% при высоком содержании микрососудов и 66% — при низком [54]. В других исследованиях изучалась связь экспрессии VEGF и количества микрососудов в опухоли с ранним рецидивированием и метастазированием после полной резекции опухоли [55]. Статистически значимая корреляция была найдена между количеством микрососудов, стадией заболевания и VEGF. Количество микрососудов и экспрессия VEGF обратно коррелировали с общей выживаемостью больных.
При РПЖ наблюдается высокая частота экспрессии ангиогенных факторов. Так, экспрессию VEGF находят в 71—89% случаев, основного фактора роста фибробла-стов (bFGF) — в 61%, тимидинфосфорилазы (ТФ) — в 57% случаев РПЖ [24; 53; 55]. Данные о связи экспрессии ангиогенных факторов с количеством микрососудов в опухоли, клинико-морфологическими особенностями больных и прогнозом заболевания противоречивы.
Стимуляторы ангиогенеза VEGF и bFGF
В некоторых работах наблюдается статистически значимая корреляция между экспрессией VEGF (в отличие от bFGF или ТФ) и количеством микрососудов в опухоли [24; 55]. В других исследованиях связь между VEGF и количеством микрососудов не обнаружена [59; 60]. Нет статистически значимой корреляции между экспрессией VEGF и клинико-патологическими особенностями опухоли (возраст, пол, уровень СА19-9, размер опухоли, локализация, дифференцировка опухоли и стадия болезни) [60].
У больных с высокой экспрессией VEGF и bFGF продолжительность жизни короче, чем у больных с низкой экспрессией или в ее отсутствие [24; 55; 61]. Медиана продолжительности жизни больных с экспрессией VEGF составила 9,5 мес, а без экспрессии белка — 26,4 мес [61]. В других исследованиях экспрессия VEGF не ассоциировалась с продолжительностью жизни больных [60]. При многофакторном анализе выявлена связь между гиперэкспрессией VEGF и наличием метастазов в печени. У больных с опухолями, характеризующимися высокой или средней экспрессий VEGF, отмечено статистически значимое уменьшение продолжительности жизни по сравнению с таковой у больных с низкой экспрессией VEGF [62].
ТФ
Это непрямой стимулятор ангиогенеза в опухоли. ТФ является также ограничивающим скорость ферментом активации капецитабина. Показано, что селективное накопление 5-фторурацила в опухолевой ткани обеспечивается высокой активностью ТФ в опухолевых клетках по сравнению с клетками нормальных тканей. Существует перспектива использования капецитабина в ТФ-положительных опухолях ПЖ (57—70% от общего количества). Экспрессия ТФ в опухолевых клетках не имеет прогностического значения, а в стромальных клетках является неблагоприятным фактором прогноза при РПЖ [58].
Циклооксигеназа-2
Другим важным ангиогенным фактором при РПЖ является циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Существует две основных изоформы циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) — фермента, участвующего в синтезе простагландинов, стимуляторов роста клеток [63]. ЦОГ-1 — конститутивно синтезируемый фермент, участвующий в некоторых нормальных физиологических процессах. ЦОГ-2, наоборот, является индуцибельным ферментом и обычно отсутствует в большинстве нормальных тканей. Его синтез, как правило, стимулируется цитокинами, факторами роста и другими при воспалительных процессах и канцерогенезе. Экспрессия ЦОГ-2 увеличивается при различных типах опухолей, включая РПЖ.
Иммуногистохимические исследования позволили выявить, что экспрессия ЦОГ-2 встречается при 47—75% РПЖ, и эта экспрессия намного выше, чем в окружающих нормальных тканях [64; 65]. Имеется положительная корреляция между мутациями K-ras и уровнем ЦОГ-2, так как активированный белок K-Ras увеличивает стабильность мРНК ЦОГ-2.
Эндокринные опухоли ПЖ с высокой экспрессией ЦОГ-2 обычно большого размера, с выраженным полиморфизмом, с высокой митотической активностью [66]. Эти опухоли чаще экспрессируют гормоны (гастрин, серотонин, кальцитонин). Экспрессия ЦОГ-2 в первичной опухоли является неблагоприятным фактором прогноза появления метастазов [65].
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ РПЖ
Проводится множество исследований молекулярнобиологических маркеров для практического использования в клинической онкологии [67]. Далее суммированы лишь некоторые причины проведения исследований по оценке значения молекулярно-биологических маркеров.
Ниже перечислены цели исследований молекулярнобиологических маркеров.
1. Улучшение понимания механизмов патогенеза болезни.
2. Улучшение плана и анализа клинических исследований (например, стратификация риска).
3. Помощь в сравнении эффективности лечения в нерандомизированных исследованиях между группами, получающими различные режимы ХТ, путем сопоставления частоты экспрессии маркеров прогноза и резистентности к химиопрепаратам.
4. Выявление больных из группы высокого риска мета-стазирования.
5. Более точное прогнозирование исхода болезни.
6. Помощь в принятии клинического решения, включая выбор метода лечения (в том числе назначение препаратов направленного действия) и рекомендаций больным.
Некоторые маркеры служат для исследования молекулярных механизмов течения болезни и будут использоваться для определения индивидуальной тактики лечения, другие — для выделения группы больных с высоким риском рецидива болезни и обоснования выбора более интенсивного или дорогого лечения. Молекулярнобиологические маркеры, ассоциированные с прогнозом течения злокачественных новообразований, могут также использоваться для разработки плана проведения новых клинических испытаний, анализа различий между проведенными исследованиями и выбора терапии для отдельных больных.
ТЕРАПИЯ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ («ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ») ПРИ РПЖ
Использование химиотерапевтических препаратов при метастатическом РПЖ ограничено из-за низкой эффективности. Эффективность гемцитабина — одного из активных цитотоксических препаратов при РПЖ составляет 2—30% с годичной выживаемостью 18% [38; 69]. Оксалиплатин и иринотекан также проявили среднюю эффективность в ХТ второй линии в комбинации с гем-цитабином [70; 71].
Одним из возможных путей решения этой проблемы является использование современных биологических препаратов направленного действия, которые блокируют определенные молекулярно-биологические маркеры в опухолевых клетках. В настоящее время накоплено
достаточное количество информации по экспрессии молекулярно-биологических маркеров, что привело к началу клинических испытаний препаратов направленного действия у больных аденокарциномой ПЖ (см. таблицу) [72—74].
Ингибиторы ангиогенеза
Усиленный ангиогенез и высокая частота экспрессии ангиогенных стимуляторов при РПЖ была одной из причин начала клинических испытаний эффективности ингибиторов ангиогенеза для лечения метастатической болезни. Однако они не дали многообещающих результатов.
Бевацизумаб — рекомбинантное моноклональное антитело против VEGF, изучен в клинических испытаниях
I фазы у 48 больных. Медиана продолжительности жизни составила 15,7 мес, годичная выживаемость — 65% без значительного увеличения токсичности. Больные получали гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 28 дней) и бевацизумаб (10 мг/кг, после гемцитабина на 1-й и 15-й дни) [75]. Частичная ремиссия обнаружена у 21% больных и стабилизация болезни — у 46%; 6-месячная выживаемость составила 77%. Медиана общей продолжительности жизни достигала 8,8 мес. Токсичность
3—4-й степени включала гипертензию (19%), тромбозы (13%), перфорацию кишечника (8%) и кровотечения (2%). Однако в исследовании CALGB80303 при добавлении бевацизумаба к гемцитабину не достигнуто увеличения выживаемости больных метастатическим РПЖ по сравнению с таковой при добавлении плацебо [76].
Использование другого препарата — сорафиниба — ингибитора рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и VEGF — в комбинации с гемцитабином также не позволило увеличить продолжительность жизни больных [77].
Ингибиторы EGFR
Гиперэкспрессия EGFR в комбинации, по крайней мере, с экспрессией одного из лигандов ассоциирована
с агрессивным течением опухолевого процесса и является неблагоприятным фактором прогноза для жизни. При РПЖ активно изучаются ингибиторы этого рецептора.
Цетуксимаб — моноклональное антитело, блокирующее EGFR.
В клинических испытаниях II фазы у больных прогрессирующим РПЖ была проведена оценка комбинации гемцитабина с цетуксимабом (моноклонального антитела против EGFR). К сожалению, в исследовании SWOG S0205 было показано, что использование цетук-симаба с гемцитабином при локально прогрессирующем РПЖ не улучшает результатов лечения [78]. По данным исследований, медиана продолжительности жизни составляет 6 мес в группе больных, получавших только гемцитабин, и 6,5 мес в группе больных, получавших гемцитабин + цетуксимаб (р = 0,14); продолжительность жизни без прогрессирования составила 3 и 3,5 мес (р = 0,058); общая эффективность лечения в группах не различалась (7% в каждой группе) [78]. В других исследованиях комбинация цетуксимаб + гемцитабин + окса-липлатин давала высокую эффективность — 38% с 6-месячной выживаемостью 54% [79]. Сходные результаты были получены в исследовании II фазы GERCOR [71].
Добавление гефитиниба (малой синтетической молекулы — ингибитора EGFR) к гемцитабину увеличивала общую продолжительность жизни, выживаемость без прогрессирования и годичную выживаемость больных по сравнению с применением гемцитабина самостоятельно (медиана продолжительности жизни 6,24 мес по сравнению с 5,91 мес; р = 0,038; время до прогрессирования 3,75 и 3,55 мес; р = 0,004; годичная выживаемость 23 и 17%; р = 0,03) [80]. Результаты исследования II фазы подтвердили, что добавление гефитиниба к гемцитабину также увеличивает медиану продолжительности жизни и годичную выживаемость [81].
Понимание механизмов, задействованных в процессах прогрессирования РПЖ, — один из возможных путей совершенствования методов прогноза и лечения при данном заболевании.
Таблица
Клинические исследования препаратов направленного действия при РПЖ
Режим Ссылка Медиана продолжительности жизни, мес Годичная выживаемость, % Достоверность
Гемцитабин + бевацизумаб [76] 5,7 НД СН
Гемцитабин + плацебо 6
Гемцитабин + сорафениб [77] 4 23 (6-месячная) СН
Гемцитабин + гефитиниб [80] 6,24 23 СЗ
Гемцитабин 5,91 17
Гемцитабин + цетуксимаб [78] 6,5 НД СН
Гемцитабин 6 НД
НД — нет данных; СЗ — статистически значимо; СН — статистически незначимо.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cancer Statistics, 2003 / Jemal A., Murray T., Samuels A., Gha-foor A., Ward E., Thun M. // CA Cancer. J. Clin. — 2003. — Vol. 53. — P. 5—26.
2. Pancreatic cancer / Yeo T. P., Hruban R. H., Leach S. D., Wi-lentz R. E., Sohn T. A., Kern S. E. // Curr. Probl. Cancer. — 2002. — Vol. 26. — P. 176—275.
3. Pancreatic cancer: from bench to 5-year survival / Kleeff J., Mi-chalski C., Friess H., Buchler M. W. // Pancreas. — 2006. — Vol. 33. — P. 111—118.
4. Marsh R. W., George T. Rationale and appropriate use of chemotherapy and radiotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma // Curr. Gastroenterol. Rep. — 2006. — Vol. 8. — P. 111—120.
5. Jimeno A., Hidalgo M. Molecular biomarkers: their increasing role in the diagnosis, chacterization, and therapy guidance in pancreatic cancer // Mol. Cancer Ther. — 2006. — Vol. 5. — P. 787—796.
6. Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: an EUS-based approach / Canto M. I., Goggins M., Yeo C. J., Griffin C., Axil-bund J. E., Brune K. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 2. — P. 606—621.
7. Multicomponent analysis of the pancreatic adenocarcinoma progression model using a pancreatic intraepithelial neoplasia tissue microarray / Maitra A., Adsay N. V., Argani P., Iacobuzio-Donahue C., De Mar-zo A., Cameron J. L. // Mod. Pathol. — 2003. — Vol. 16. — P. 902—912.
8. Immunohistochemical study of genetic alterations in intraductal and invasive ductal tumors of the pancreas / Islam H. K., Fujioka Y., To-midokoro T., Sugiura H., Takahashi T., Kondo S. // Hepatogastroentero-logy. — 2001. — Vol. 48. — P. 879—883.
9. Hruban R. H., Wilentz R. E., Kern S. E. Genetic progression in the pancreatic ducts // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156. — P. 1821—1825.
10. Kinzler K. W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes: gatekeepers and caretakers // Nature. — 1997. — Vol. 386. — P. 761—763.
11. The K-ras mutation pattern in pancreatic ductal adenocarcinoma usually is identical to that in associated normal, hyperplastic and metaplastic ductal epithelium / Luttges J., Schlehe B., Menke M. A., Vogel I., Henne-Bruns D., Kloppel G. // Cancer. — 1999. — Vol. 85. — P. 1703— 1710.
12. Analysis of K-ras gene mutation in hyperplastic duct cells of the pancreas without pancreatic disease / Tada M., Ohashi M., Stiratori Y., Okudaira T., Komatsu Y., Kawabe T. // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 110. — P. 227—231.
13. Overexpression of p21WAF/CIP1 is an early event in the development of pancreatic intraepithelial neoplasia / Biankin A. V., Kench J. G., Morey A. L., Lee C. S., Biankin S. A., Head D. R., Hugh T. B., Henshall S. M., Sutherland R. L. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — P. 8830—8837.
14. Inactivation of the p16 (INK4A) tumor-suppressor gene in pancreatic duct lesions: loss of intranuclear expression / Wilentz R. E., Geradts J., Maynard R., Offerhaus G. J., Kang M., Goggins M., Yeo C. J., Kern S. E., Hruban R. H. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58. — P. 4740—4744.
15. Moskaluk C. A., Hruban R. H., Kern S. E. p16 and K-ras gene mutations in the intraductal precursors of human pancreatic adenocarcinoma // Cancer Res. — 1997. — Vol. 84. — P. 2140—2143.
16. Overexpression of p53 protein in adenocarcinoma of the pancreas / Di Giuseppe J. A., Hruban R. H., Goodman S. N., Polak M., van den Berg F. M., Allison D. C., Cameron J. L., Offerhaus G. J. // Am. J. Clin. Pathol. — 1994. — Vol. 101. — P. 684—688.
17. Smad4/DPC4 mediated tumor suppression through suppression of angiogenesis / Schwarte-Waldhoff I., Volpert O. V., Bouck N. P., Si-pos B., Hahn S. A., Klein-Scory S., Luttges J., Kloppel G., Graeven U., Eilert-Micus C., Hintelmann A., Schmiegel W. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 97. — P. 9624—9629.
18. Molecular analysis of microdissected tumors and preneoplastic intraductal lesions in pancreatic carcinoma / Heinmoller E., Diet-maier W., Zirngibl H., Heinmoller P., Scaringe W., Jauch K.-W., Hof-stadter F., Ruschoff J. // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157. — P. 83—92.
19. Allelic loss is often the first hit in the biallelic inactivation of the p53 and DPC4 genes during pancreatic carcinogenesis / Luttges J., Galehdari H., Brocker V., Schwarte-Waldhoff I., Henne-Bruns D., Klop-pel G., Schmiegel W., Hahn S. A. // Am. J. Pathol. — 2001. — Vol. 158. — P. 1677—1683.
20. The SMAD4 protein and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma / Tascilar M., Skinner H. G., Rosty C., Sohn T., Wilentz R. E., Of-
ferhaus G. J., Adsay V., Abrams R. A., Cameron J. L., Kern S. E., Yeo C. J., Hruban R. H., Goggins M. // Clin. Cancer. Res. — 2001. — Vol. 7. — P. 4115—4121.
21. Telomere shortening is nearly universal in pancreatic intraepithelial neoplasia / Van Heek N. T., Meeker A. K., Kern S. E., Yeo C. J., Lillemoe K. D., Cameron J. L., Offerhaus G. J., Hicks J. L., Wilentz R. E., Goggins M. G., De Marzo A. M., Hruban R. H., Maitra A. // Am. J. Pathol. — 2002. — Vol. 161. — P. 1541—1547.
22. Clinicopathological significance of hypoxia-inducible factor-1a expression in human pancreatic carcinoma / Kitada T., Seki S., Sakagu-chi H., Sawada T., Hirakawa K., Wakasa K. // Histopathology. — 2003. — Vol. 43. — P. 550—555.
23. Semenza G. L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. — 2003. — N 3. — P. 721—732.
24. Expressions of angiogenic factors in pancreatic ductal carcinoma: a correlative study with clinicopathologic parameters and patient survival / Kuwahara K., Sasaki T., Kuwada Y., Murakami M., Yamasaki S., Chayama K. // Pancreas. — 2003. — Vol. 26. — N 4. — P. 344—349.
25. VEGF-RII influences the prognosis of pancreatic cancer / Buchler P., Reber H. A., Buchler M. W., Friess H., Hines O. J. // Ann. Surg. — 2002. — Vol. 236. — N 6. — P. 738—749.
26. Xiong H. Q., Abbruzzese J. L. Epidermal growth factor recep-tortargeted therapy for pancreatic cancer // Semin. Oncol. — 2002. — Vol. 29. — N 5. — P. 31—37.
27. Comparison of epigenetic and genetic alterations in mucinous cystic neoplasm and serous microcystic adenoma of pancreas / Kim S. G., Wu T. T., Lee J. H., Yun Y. K., Issa J. P., Hamilton S. R., Rashid A. // Mod. Pathol. — 2003. — Vol. 16. — P. 1086—1094.
28. Solid-pseudopapillary tumors of the pancreas are genetically distinct from pancreatic ductal adenocarcinomas and almost always harbor beta-catenin mutations / Abraham S. C., Klimstra D. S., Wilentz R. E., Yeo C. J., Conlon K., Brennan M., Cameron J. L., Wu T. T., Hru-ban R. H. // Am. J. Pathol. — 2002. — Vol. 160. — P. 1361—1369.
29. Feldmann G., Maitra A. Molecular Genetics of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas and Recent Implications for Translational Efforts // J. Mol. Diagn. — 2008. — Vol. 10. — N 2. — P. 111 — 122.
30. Lopez-Casas P. P., Lopez-Fernandez L. A. Gene-expression profiling in pancreatic cancer // Expert. Rev. Mol. Diagn. — 2010. — Vol. 10. — N 5. — P. 591—601.
31. Recent advances on the molecular mechanisms involved in pancreatic cancer progression and therapies / Mimeault M., Brand R. E., Sas-son A. A., Batra S. K. // Pancreas. — 2005. — Vol. 31. — P. 301—316.
32. Maitra A., Kern S. E., Hruban R. H. Molecular pathogenesis of pancreatic cancer // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 20. — P. 211—226.
33. P53 expression, DNA ploidy and S-phase cell fraction in operale-ble loccally advanced non-small-cell lung cancer / Costa A., Silvestri-ni R., Mochen C., Lequagle C., Borrachi P., Faranda A., Vessecchia G., Ravasi G. // Br. J. Cancer. — 1996. — Vol. 73. — P. 914—919.
34. Clinical significance of expression of p21 and p53 proteins and proliferating cell nuclear antigen in pancreatic cancer / Dang C. X., Han Y., Qin Z. Y., Wang Y. J. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2002. — Vol. 1. — N 2. — P. 302—305.
35. Expression of p57kip2, Rb protein and PCNA and their relationships with clinicopathology in human pancreatic cancer / Yue H., Na Y. L., Feng X. L., Ma S. R., Song F. L., Yang B. // World J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9. — N 2. — P. 377—380.
36. Low nuclear proliferative activity is associated with nonmetastatic islet cell tumors / Jorda M., Ghorab Z., Fernandez G., Nassiri M., Han-ly A., Nadji M. // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. — Vol. 127. — N 2. — P. 196—199.
37. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer signalling mechanisms and therapeutic opportunities // Eur. J. Cancer. —
2001. — Vol. 37. — N 4. — P. 3—8.
38. Talar-Wojnarowska R., Malecka-Panas E. Molecular pathogenesis of pancreatic adenocarcinoma: potential clinical implications // Med. Sci. Monit. — 2006. — N 2. — P. 186—193.
39. Fjallskog M. L., Lejonklou M. H., Oberg K. E., Eriksson B. K., Janson E. T. Expression of molecular targets for tyrosine kinase receptor antagonists in malignant endocrine pancreatic tumors // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9. — N 4. — P. 1469—1473.
40. The correlation between cytoplasmic overexpression of epidermal growth factor receptor and tumor aggressiveness: poor prognosis in pa-
tients with pancreatic ductal adenocarcinoma / Ueda S., Ogata S., Tsuda H., Kawarabayashi N., Kimura M., Sugiura Y., Tamai S., Matsubara O., Hat-suse K., Mochizuki H. // Pancreas. — 2004. — Vol. 29. — N 1. — P. 1—8.
41. Zhang L., Yuan S. Z. Expression of c-erbB-2 oncogene protein, epidermal growth factor receptor, and TGF-beta1 in human pancreatic ductal adenocarcinoma // Hepatobil. Pancreat. Dis. Int. — 2002. — Vol. 1. — N 4. — P. 620—623.
42. Amplification and overexpression of HER-2/neu in invasive ductal carcinomas of the pancreas and pancreatic intraepithelial neoplasms and the relationship to the expression of p21(WAF1/CIP1) / Hermanova M., Lukas Z., Nenutil R., Brazdil J., Kroupova I., Kren L., Pa-zourkova M., Ruzicka M., Dite P. // Neoplasma. — 2004. — Vol. 51. — N 2. — P. 77 —83.
43. HER-2/neu and CD117 (C-kit) overexpression in hepatocellular and pancreatic carcinoma / Potti A., Ganti A. K., Tendulkar K., Chi-tajallu S., Sholes K., Koch M., Kargas S. // Anticancer Res. — 2003. — Vol. 23. — N 3B. — P. 2671—2674.
44. Role of immunohistochemical identification of Her-2/neu and detection of variability in overexpression in pancreatic carcinoma / Koka V., Potti A., Koch M., Fraiman G., Mehdi S., Levitt R. // Anticancer Res. — 2002. — Vol. 22. — N 3. — P. 1593—1597.
45. Overexpression of the HER-2/neu oncogene in pancreatic adenocarcinoma / Safran H., Steinhoff M., Mangray S., Rathore R., King T. C., Chai L., Berzein K., Moore T., Iannitti D., Reiss P., Pasquariello T., Aker-man P., Quirk D., Mass R., Goldstein L., Tantravahi U. // Am. J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 24. — N 5. — P. 496—499.
46. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes / Almoguera C., Shibata D., Forrester K., Martin J., Arn-heim N., Perucho M. // Cell. — 1988. — Vol. 53. — P. 549—554.
47. Lane D. P. p53 and human cancers // Br. Med. Bull. — 1994. — Vol. 50. — P. 582 —599.
48. Comparative analysis of K-ras point mutation, telomerase activity, and p53 overexpression in pancreatic tumours / Uemura K., Hiya-ma E., Murakami Y., Kanehiro T., Ohge H., Sueda T., Yokoyama T. // Oncol. Rep. — 2003. — Vol. 10. — N 2. — P. 277—283.
49. Bcl-2 expression in pancreas development and pancreatic cancer progression / Campani D., Esposito I., Boggi U., Cecchetti D., Menica-gli M., De Negri F., Colizzi L., Del Chiaro M., Mosca F., Fornaciari G., Bevilacqua G. // J. Pathol. — 2001. — Vol. 194. — N 4. — P. 444—450.
50. p53 accumulation confers prognostic information in resectable adenocarcinomas with ductal but not with intestinal differentiation in the pancreatic head / Bergan A., Gladhaug I. P., Schjolberg A., Bergan A. B., Clausen O. P. // Int. J. Oncol. — 2000. — Vol. 17. — N 5. — P. 921—926.
51. Reed J. C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell Biol. — 1994. — Vol. 124. — N 1—2. — P. 1—6.
52. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis // Semin Oncol. — 2002. — N 6. — P. 15—18.
53. High expression of vascular endothelial growth factor is associated with liver metastasis and a poor prognosis for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma / Seo Y., Baba H., Fukuda T., Takashima M., Sugimachi K. // Cancer. — 2000. — Vol. 88. — P. 2239—2245.
54. Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in pancreatic cancer / Karademir S., Sokmen S., Terzi C., Sagol O., Ozer E., Astarciog-lu H., Coker A., Astarcioglu I. // J. Hepatobil. Pancreat. Surg. — 2000. — Vol. 7. — N 5. — P. 489—495.
55. High expression of vascular endothelial growth factor predicts early recurrence and poor prognosis after curative resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas / Niedergethmann M., Hildenbrand R., Wostbrock B., Hartel M., Sturm J. W., Richter A., Post S. // Pancreas. — 2002. — Vol. 25. — N 2. — P. 122—129.
56. Angiogenesis and cathepsin expression are prognostic factors in pancreatic adenocarcinoma after curative resection / Niedergeth-mann M., Hildenbrand R., Wolf G., Verbeke C. S., Richter A., Post S. // Int. J. Pancreatol. — 2000. — Vol. 28. — N 1. — P. 31—39.
57. Angiogenesis as a prognostic indicator in pancreatic ductal adenocarcinoma / Stipa F., Lucandri G., Limiti M. R., Bartolucci P., Caval-lini M., Di Carlo V., D'Amato A., Ribotta G., Stipa S. // Anticancer Res. —
2002. — Vol. 22. — N 1A. — P. 445—449.
58. Angiogenesis in pancreatic carcinoma: thymidine phosphory-lase expression in stromal cells and intratumoral microvessel density as independent predictors of overall and relapse-free survival / Fujioka S., Yoshida K., Yanagisawa S., Kawakami M., Aoki T., Yamazaki Y. // Cancer. — 2001. — Vol. 92. — N 7. — P. 1788—1797.
59. Localization of vascular endothelial growth factor and its receptors in digestive endocrine tumors: correlation with microvessel density and clinicopathologic features / La Rosa S., Uccella S., Finzi G., Albarel-lo L., Sessa F., Capella C. // Hum. Pathol. — 2003. — Vol. 34. — N 1. — P. 18—27.
60. Prognostic value of VEGF in human pancreatic ductal adenocarcinoma / Lim Y. J., Lee J. K., Park C. K., Song S. Y., Jang W. Y., Ha H. Y., Park D. I., Lee K. T., Paik S. W., Yoo B. C., Rhee J. C. // Korean J. Intern. Med. — 2004. — Vol. 19. — N 1. — P. 10—14.
61. The association of K-ras gene mutation and vascular endothelial growth factor gene expression in pancreatic carcinoma / Ikeda N., Na-kajima Y., Sho M., Adachi M., Huang C. L., Iki K., Kanehiro H., Hisana-ga M., Nakano H., Miyake M. // Cancer. — 2001. — Vol. 92. — N 3. — P. 488—499.
62. High expression of vascular endothelial growth factor is associated with liver metastasis and a poor prognosis for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma / Seo Y., Baba H., Fukuda T., Takashima M., Sugimachi K. // Cancer. — 2000. — Vol. 88. — P. 2239—2245.
63. Cancer and inflammation: promise for biologic therapy / Demaria S., Pikarsky E., Karin M., Coussens L. M., Chen Y. C., El-Omar E. M., Trinchieri G., Dubinett S. M., Mao J. T., Szabo E., Krieg A., Weiner G. J., Fox B. A., Coukos G., Wang E., Abraham R. T., Carbone M., Lotze M. T. // J. Immunother. — 2010. — Vol. 33. — N 4. — P. 335—351.
64. Overexpression of cyclooxygenase-2 in carcinoma of the pancreas / Okami J., Yamamoto H., Fujiwara Y., Tsujie M., Kondo M., Noura S., Oshima S., Nagano H., Dono K., Umeshita K., Ishikawa O., Sakon M., Matsuura N., Nakamori S., Monden M. // Clin. Cancer Res. — 1999. — N 5. — P. 2018—2024.
65. Wang H. X., Chen Q. K. Expression and significance of cyclo-oxygenase-2 in human pancreatic carcinomas // Ai. Zheng. — 2003. — Vol. 22. — N 6. — P. 649—652.
66. Ohike N., Morohoshi T. Immunohistochemical analysis of cyclo-oxygenase (COX)-2 expression in pancreatic endocrine tumors: association with tumor progression and proliferation // Pathol. Int. — 2001. — Vol. 51. — N 10. — P. 770—777.
67. Predictive biomarkers for personalised anti-cancer drug use: discovery to clinical implementation / Alymani N. A., Smith M. D., Williams D. J., Petty R. D. // Eur. J. Cancer. — 2010. — Vol. 46. — N 5. — P. 869—879.
68. Abbruzzese J. L. New applications of gemcitabine and future directions in the management of pancreatic cancer // Cancer. — 2002. — Vol. 95. — P. 941—945.
69. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial / Burris H. A., Moore M. J., Andersen J., Green M. R., Rothen-berg M. L., Modiano M. R., Cripps M. C., Portenoy R. K., Storniolo A. M., Tarassoff P., Nelson R., Dorr F. A., Stephens C. D., Von Hoff D. D. // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — P. 2403—2413.
70. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate / Rocha Lima C. M., Green M. R., Rotche R., Miller W. H. Jr., Jeffrey G. M., Cisar L. A., Morganti A., Orlando N., Gruia G., Miller L. L. // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P. 3776—3783.
71. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial / Louvet C., Labianca R., Hammel P., Lledo G., Zampino M. G., Andre T., Zaniboni A., Ducreux M., Aitini E., Taieb J., Faroux R., Lepere C., de Gramont A. // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 3509—3516.
72. Pancreatic cancer: Progress in cancer therapy / Pierantoni C., Pa-gliacci A., Scartozzi M., Berardi R., Bianconi M., Cascinu S. // Critical Rev. Oncol. Hematol. — 2008. — Vol. 67. — P. 27—38.
73. Danovi S. A., Wong H. H., Lemoine N. R. Targeted therapies for pancreatic cancer // Br. Med. Bull. — 2008. — Vol. 87. — P. 97 —130.
74. Chua Y. J., Zalcberg J. R. Pancreatic cancer—is the wall crumbling? // Ann. Oncol. — 2008. — Vol. 19. — P. 1224—1230.
75. Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer / Kindler H. L., Friberg G., Singh D. A., Locker G., Nattam S., Kozloff M. // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — N 31. — P. 8033—8040.
76. A double blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcitabine plus placebo
(P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC): a preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 80303. / Kindler H. L., Niedzwiecki D., Hollis D., Oraefo E., Schrag D., Hurwitz H., McLeod H. L., Mulcahy M. F., Schilsky R. L., Goldberg R. M., Cancer and Leukemia Group B // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — N 18. — P. 4508.
77. Sorafenib (S) plus gemcitabine (G) for advanced pancreatic cancer (PC): a phase II trial of the University of Chicago Phase II Consortium. / Wallace J. A., Locker G., Nattam S., Kasza K., Wade-Oliver K., Stadler W. M., Vokes E. E., Kindler H. L. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — N 18. — P. 4608.
78. Phase III study of gemcitabine (G) plus cetuximab versus gem-citabine alone in patients (pts) with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma (P): SWOGs0205 study / Philip P. A., Benedet-ti J., Fenoglio-Preiser C., Zalupski M., Lenz H., O'Reilly E., Wong R., Atkins J., Abruzzese J., Blanke C. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — N 18. — P. 4509.
79. Cetuximab plus gemcitabine/oxaliplatin (GEMOXCET) in first-line metastatic pancreatic cancer: a multicentre phase II study / Kull-
mann F., Hollerbach S., Dollinger M. M., Harder J., Fuchs M., Mess-mann H., Trojan J., Gabele E., Hinke A., Hollerbach C., Endlicher E. // Br. J. Cancer. — 2009. — Vol. 100. — N 7. — P. 1032—1036.
80. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / Moore M. J., Goldes-tein D., Hamm J., Figer A., Hecht J. R., Gallinger S., Au H. J., Murawa P., Walde D., Wolff R. A., Campos D., Lim R., Ding K., Clark G., Voskoglou-Nomikos T., Ptasynski M., Paruleka W. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 1960—1966.
81. Gemcitabine (G) combined with Gefitinib in patients with inoperable or metastatic pancreatic cancer. A phase II trial / Fountzilas G., Murray S., Xiros N., Karayannopoulou G., Dafni U., Linardou H., Kalo-gera-Fountzila A., Bobos M., Koumarianou A., Kosmidis P. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — N 18. — P. 15 016.
Поступила 20.01.2011
Evgenia Vladislavovna Stepanova1, Igor Alexandrovich Fineshtein2
MOLECULAR BIOLOGICAL MARKERS OF PANCREATIC CANCER. SIGNIFICANCE IN CLINICAL PRACTICE
1 MD, PhD, DSc, Leading Researcher, Tumor Experimental Diagnosis and Bio therapy Laboratory,
Tumor Experimental Diagnosis and Therapy Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoe sh., Moscow, 115478, RF)
2 MD, PhD, Leading Researcher, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Institute,
N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoe sh., Moscow, 115478, RF)
Address for correspondence: Stepanova Evgenia Vladislavovna, Tumor Experimental Diagnosis and Biotherapy Laboratory, Tumor Experimental Diagnosis and Therapy Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoe sh., Moscow, 115478, RF; e-mail: e_stepanova@nm.ru
This overview discusses advances in study of molecular biological markers for the diagnosis, prognosis and choice of chemotherapy regimens in patients with pancreatic cancer.
Key words: pancreatic cancer, molecular biological markers, prognosis of disease course.
