CC BY
81
23. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Лекарственная резитентность вирусов гепатита В и иммунодефицита человека и методы ее лабораторной индикации. // Современные достижения азрбайджанской медицины, 2009, N.1, c.29-32
24. Бакулин И.Г. Противовирусная терапия хронического гепатита В: состояние проблемы, алгоритмы лечения. // Современные медицинские технологии, 2010, N4, c.76-79
25. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneve, 2105, 134 p.
26.Мамедов М.К. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В: клинико-патогенетический полиморфизм хронического гепатита В, как причина плюрализма стратегии ведения и лечения больных. // Биомедицина, 2012, N.2, c.3-13
27. Мамедов М.К. Успехи, проблемы и перспективы этиотропной терапии больных хроническим гепатитом В. // Современые достижения азрбайдж. медицины, 2012, N.1, c.3-12
28. Wiersma S., McMahon B., Pawlotsky J. et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection in
resource-constrained settings: expert panel consensus. // Liver International, 2011, v.31, p.755-761
29. Нагиева Н.М., Мамедов М.К. О перспективах преемственного примнения двух стратегий этиотропного лечения больных хроническим гепатитом В.// Биомедицина, 2015, N.4, c.57-58;
30. Lucifora J., Trepo C. Hepatitis: after HCV cure, HBV cure? // Nature Reviews Gastroenterolo-gy & Hepatology, 2015, v.13, p.375-378. SUMMARY
About drug means for chronic viral hepatitis B etiotropic treatment and its therapeutic action realisation mechanisms M.Mamedov, A.Kadyrova
The review is summarized basic information reflected development of views to approaches to antiviral therapy of chronic hepatitis B patients and characterised main advantages and lacks of different antiviral drugs applicated for this purpose during 40 last years.
_Поступила: 25.12.2015
Таргетная терапия рака поджелудочной железы
Д.А. Алиев, Р.С. Зейналов, И.Н. Мусаев
Национальный центр онкологии, г.Баку
Во всём мире рак поджелудочной железы (РПЖ) остается основной причиной смерти от злокачественных опухолей - примерно четверть миллиона людей каждый год умирают от этой болезни. Кроме того, в развитых странах мира заболеваемость ежегодно увеличивается примерно на 2%. При первичной диагностике почти у половины пациентов выявляется метастатическая форма заболевания, у 35%- местно-неоперабельное состояние и только лишь 20% больных имеют потенциально резектабельную форму РПЖ. 5-летняя выживаемость больных с РПЖ составляет менее 5%. Все эти неутешительные статистические данные подчеркивают необходимость поиска более эффективных методов лечения на основе таргетной терапии и стратегий, которые могут улучшить качество жизни пациентов.
К настоящему времени, гемцитабин все еще остается основным цитостатиком для лечения пациентов с распространенным РПЖ. Гемцитабин обеспечивает лишь незначительное преимущество в выживаемости больных. Медиана выживаемости пациентов при использовании гемцитабина составляет 5,5-6 месяцев, с 1-летней выживаемостью менее чем 20%. Эффективность гемцитабина подтверждена и при адъювантном лечении. Основные преимущества этого препарата -простота использования, благоприятный профиль токсичности и улучшение клинических симптомов у четверти пациентов.
За последние 10 лет предпринимались попытки улучшить результаты лечения больных РПЖ путем сочетания гемцитабина с другими цитотоксическими агентами, которые так и не увенчались особым успехом.
Только лишь сочетание гемцитабина с производными платины позволило несколько улучшить результаты лечения.
В настоящее время считается, что оптимальное лечение РПЖ может быть основано на исследованиях, направленных на улучшение понимания генетики и биологии данной опухоли, которые тесно связаны с механизмами туморогенеза и образования метастазов.
Эпоха таргетной терапии породила большой интерес в этой области для пациентов с РПЖ. В конце 1990-х, первоначальные исследования были проведены с такими агентами как ингибиторы фарнезилтрансферазы и матриксных металлопротеиназ. Однако, клинические исследования препаратов на их основе не выявило каких-либо положительных результатов.
В начале 2000-х, с появлением таргетных препаратов второго поколения, первые клинические исследования на основе их сочетания с гемцитабином предомонстрировали обнадеживающие результаты. Основными мишенями этих препаратов были рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). В настоящее время, с углублением изучения механизмов клеточной регуляции, количество мишеней, на которое направлено действие таргетных препаратов, стало значительно больше.
EGFR рецепторы. Семейство рецепторов EGFR состоит из 4 членов: EGFR/ErB1/ HER1, ErbB2/Neu/HER2, ErB3/HER3 и ЕгВ4/ HER4. Экспрессию этих белков в небольших количествах находят на цитоплазматической мембране клеток эпителиального происхождения. В нормальных физиологических условиях активация HER-рецепторов контролируется временной невысокой экспрессией их лигандов. Основными лигандами для EGFR являются EGF и трансформирующий а-фактор роста (TGF-a). Фосфорилирование рецептора при его связывании с лигандами и активации приводит к запуску различных сигнальных путей, включающих фосфатиди-линозитол-3-киназу, Src, МАРК, STAT, которые запускают деление, выживаемость, подвижность, инвазию и метастазирование клеток [43]. При трансформации клеток про-
исходит усиление синтеза этих белков и увеличение количества рецепторов на поверхности клеток (гиперэкспрессия). Кроме того, часто находят изменения в гене EGFR (мутации, делеции и перестановки). Эти изменения приводят к повышению активности рецептора, что может запускать развитие и прогрессирование РПЖ. Экспериментальные исследования позволили выявить, что активация EGFR играет важную роль в усилении пролиферации опухолевых клеток, стимуляции ангиогенеза, метастазирования и резистентности к химиотерапии и лучевой терапии, а также ингибировании апоптоза.
Гиперэкспрессия EGFR и его лиганда EGF часто встречается при РПЖ. Так, гиперэкспрессия EGFR встречается в 55% случаев эндокринного РПЖ [7]. Цитоплазматическая гиперэкспрессия EGFR в инвазивном компоненте опухоли (62%) встречается чаще, чем во внутрипротоковом (25%). Мембранная гиперэкспрессия EGFR, наоборот, встречается во внутрипротоковой части чаще, чем в инвазивной (54% и 14% соответственно) [39]. Кроме того, гиперэкспрессия EGFR значительно чаще встречается при метастатическом РПЖ и ассоциирована с сокращением продолжительности жизни больных РПЖ [37]. Так, по данным Fujita et al., высокая экспрессия EGFR в опухолевой ткани больных РПЖ корреллирует с низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости.
Другим частым молекулярным процессом при РПЖ является активация онкогена Kras, которая встречается более чем в 90% случаев РПЖ. Ген ras кодирует белок, связанный с мембраной клеток, молекулярной массой 21 кДа. Этот белок вовлечен в передачу сигналов от рецептора EGFR внутрь клетки на ядро, которые активируют пролиферацию клеток и повышение миграционных способностей клеток. Активация онкогена Kras — важный молекулярный поцесс при РПЖ. Примерно в 80—90% случаев РПЖ в гене Kras находят точковые мутации кодонов 12, 13 и 61 [2]. Эти мутации приводят к синтезу конститутивно активированной формы белка KRas, который подает внутрь клетки неконтролируемые сигналы, активирующие рост. При РПЖ мутации в гене возникают на ран-
них стадиях канцерогенеза, и выживаемость у таких больных значительно хуже, чем у больных с Kras «дикого типа». Кроме мутаций у больных РПЖ часто встречается амплификация гена Kras.
Цетуксимаб представляет собой химерное антитело, которое связывается с EGFR. Доклинические исследования показали, что це-туксимаб уменьшает клеточную пролиферацию и фосфорилирование EGFR, блокируя связывание белка адаптера Grb2 с EGFR при активации EGF [11]. Morgan et al. сообщили, что цетуксимаб в сочетании с гемцитабином продемонстрировали эффективность на ксе-нографтах РПЖ [23]. Однако, последующие клинические исследования цетуксимаба в сочетании с гемцитабином, или гемцита-бин/цисплатин, не показали реальных улучшений результатов [5,27,28]. Так, по данным SWOG, в III фазе исследования гемцита-бин+цетуксимаб против монотерапии гемци-табином медиана общей выживаемости составила 6,3 мес., а выживаемость без про-грессирования- 3,4 мес. в группе комбинированной терапии, против 5,9 мес. и 3 мес., соответственно, в группе гемцитабина [27]. Кроме того, цетуксимаб был использован в комбинации с капецитабином, лучевой терапией и иксабепилоном во второй фазе клинических исследований. Здесь также не было отмечено очевидного улучшения [3,30]. В настоящее время проводится ряд клинических исследований с использованием комбинаций цетуксимаба+иринотекан или окса-липлатин и цетуксимаб+эверолимус+ капе-цитабин.
Другими антителами к EGFR являются панитумумаб, матузумаб и нимотузумаб. Проведено несколько доклинических и клинических исследований с использованием этих антител [15,32,36]. Так, по данным Dan Su et al., клинический эффект при использовании нимотузумаба в сочетании с гемцита-бинов наблюдался в 55,6% случаев с медианой общей выживаемости 9,3 мес. и 1 -летней выживаемостью 38,9%.
HER2/ErbB2 рецепторы. HER2/ErbB2 -член семейства EGFR. Амплификация гена рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) и его гиперэкспрессия выявляются примерно в 20-60% случаев РПЖ
[10,16,29]. Гиперэкспрессия HER2 встречается во внутрипротоковом компоненте опухоли чаще, чем в инвазивном компоненте. У больных с гиперэкспрессией EGFR в цитоплазме чаще определяется III степень злокачественности и короче период до прогресси-рования [39]. Не обнаружено связи гиперэкспрессии HER2 с различными клинико-патологическими характеристиками опухоли (возрастом, полом больных, расположением, размером) [44]. Однако, частота гиперэкспрессии HER2 увеличивается с прогрессиро-ванием стадии болезни [31,44]. Полученные данные свидетельствуют, что дисрегуляция сигнального пути EGFR часто ассоциирована с развитием и прогрессированием РПЖ. Ингибирование сигнальных путей EGFR и его нижележащих эффекторов может играть значительную роль для выбора эффективной терапии РПЖ.
Трастузумаб является гуманизированным антителом к рецепторам HER2. Доклинические исследования с использованием этого антитела показали значительное торможение роста клеточных линий РПЖ. Однако, клинические исследования трастузумаба не привели к улучшению результатов лечения данной патологии. Комбинация трастузумаба с капецитабином при метастатическом РПЖ у 23,5% больных улучшила выживаемость без прогрессирования на 12 недель и медиану общей выживаемости на 7,0 месяцев [9].
Другое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к HER2 пер-тузумаб был также использован для лечения солидных опухолей, в том числе и РПЖ. При использовании пертузумаба у двух больных РПЖ был получен частичный ответ, при этом у одного пациента эффект продержался 15,3 мес [1]. В настоящее время продолжается исследование фазы II с использованием этого антитела вместе с эрлотинибом.
Кроме перечисленных выше 2 основных групп, имеется еще несколько поверхностных и трансмембранных групп рецепторов, оказывающих влияние на регуляцию клеток РПЖ: Death receptor 5, рецептор инсулино-подобного фактора роста (IGF-1R), мезоте-лин, MUC1, РЭА. Эти рецепторы выявлены в последние годы и в настоящее время активно проводятся клинические исследования пер-
вой и второй фазы препаратов, влияющих на данные рецепторы.
Death receptor 5 принадлежит к большому семейству рецепторов фактора некроза опухоли. В настоящее время активными гуманизированными антителами к Death receptor 5, проходящими клинические исследования, являются тигатузумаб (Tigatuzumab), конатумумаб (Conatumumab), апомаб (Apo-mab).
IGF-1R- траснмембранный рецептор ти-розинкиназы, гиперэкспрессия которого выявлена в клетках РПЖ. Cixutumumab - человеческое IgC1 антитело к IGF-1R находится во второй фазе клинических исследовании в сочетании с гемцитабином и эрлотинибом. В стадии преклинических исследований находятся еще 2 препарата из этой группы.
Гуманизированное анти-СЕА антитело лабетузумаб также продемонстрировало эффективность в преклинических испытаниях.
VEGF рецепторы. При РПЖ наблюдается высокая частота экспрессии ангиогенных факторов. Так, экспрессию VEGF находят в 71-89% случаев, основного фактора роста фибробластов (bFGF)- в 61%, тимидинфос-форилазы (ТФ)- в 57% случаев РПЖ [33]. Данные о связи экспрессии ангиогенных факторов с количеством микрососудов в опухоли, клинико-морфологическими особенностями больных и прогнозом заболевания противоречивы. В некоторых работах наблюдается статистически значимая корреляция между экспрессией VEGF (в отличие от bFGF или ТФ) и количеством микрососудов в опухоли [17,24]. В других исследованиях связь между VEGF и количеством микрососудов не обнаружена [18]. Нет статистически значимой корреляции между экспрессией VEGF и клинико-патологическими особенностями опухоли (возраст, пол, уровень СА19-9, размер опухоли, локализация, диф-ференцировка опухоли и стадия болезни) [19]. У больных с высокой экспрессией VEGF и bFGF продолжительность жизни короче, чем у больных с низкой экспрессией. Медиана продолжительности жизни больных с экспрессией VEGF составляет 9,5 мес, а без экспрессии белка- 26,4 мес [12]. В других исследованиях экспрессия VEGF не ассоциировалась с продолжительностью жизни
больных [19]. При многофакторном анализе выявлена связь между гиперэкспрессией VEGF и наличием метастазов в печени. У больных с опухолями, характеризующимися высокой или средней экспрессий VEGF, отмечено статистически значимое уменьшение продолжительности жизни по сравнению с таковой у больных с низкой экспрессией VEGF [33].
Другим важным ангиогенным фактором при РПЖ является циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Существует две основных изоформы цик-лооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2)- фермента, участвующего в синтезе простагландинов, стимуляторов роста клеток [6]. ЦОГ-1- конститутивно синтезируемый фермент, участвующий в некоторых нормальных физиологических процессах. ЦОГ-2, наоборот, является индуцибельным ферментом и обычно отсутствует в большинстве нормальных тканей. Его синтез, как правило, стимулируется цитокинами, факторами роста и другими при воспалительных процессах и канцерогенезе. Экспрессия ЦОГ-2 увеличивается при различных типах опухолей, включая РПЖ.
Иммуногистохимические исследования позволили выявить, что экспрессия ЦОГ-2 встречается при 47-75% РПЖ, и эта экспрессия намного выше, чем в окружающих нормальных тканях [26,42]. Имеется положительная корреляция между мутациями Kras и уровнем ЦОГ-2, так как активированный белок KRas увеличивает стабильность мРНК ЦОГ-2.
Эндокринные опухоли ПЖ с высокой экспрессией ЦОГ-2 обычно большого размера, с выраженным полиморфизмом, с высокой митотической активностью [25]. Эти опухоли чаще экспрессируют гормоны (гастрин, серотонин, кальцитонин). Экспрессия ЦОГ-2 в первичной опухоли является неблагоприятным фактором прогноза появления метастазов [42].
Усиленный ангиогенез и высокая частота экспрессии ангиогенных стимуляторов при РПЖ была одной из причин начала клинических испытаний эффективности ингибиторов ангиогенеза для лечения метастатического РПЖ. Однако они не дали многообещающих результатов.
Бевацизумаб- рекомбинантное монокло-нальное антитело против VEGF, изучен в клинических испытаниях I фазы у 48 больных. Медиана продолжительности жизни составила 15,7 мес, годичная выживаемость-65% без значительного увеличения токсичности. Больные получали гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 28 дней) и бе-вацизумаб (10 мг/кг, после гемцитабина на 1 -й и 15-й дни) [13]. Частичная ремиссия обнаружена у 21% больных и стабилизация болезни- у 46%; 6-месячная выживаемость составила 77%. Медиана общей продолжительности жизни достигала 8,8 мес. Токсичность 3-4-й степени включала гипертензию (19%), тромбозы (13%), перфорацию кишечника (8%) и кровотечения (2%). Однако в исследовании CALGB 80303 при добавлении бевацизумаба к гемцитабину не достигнуто увеличения выживаемости больных метастатическим РПЖ по сравнению с таковой при добавлении плацебо [14].
Использование другого препарата- сора-финиба — ингибитора рецепторов тромбо-цитарного фактора роста (PDGFR) и VEGF-в комбинации с гемцитабином также не позволило увеличить продолжительность жизни больных [41].
Малые молекулы ингибиторы тиро-зинкиназы. В клетках РПЖ в активном состоянии обнаружено большое количество киназ, включая рецепторные тирозинкиназы и нерецепторные киназы. Ингибирование этих киназ с использованием малых молекул в настоящее время является важным подходом в лечении РПЖ. Многие ингибиторы тирозинкиназы в сочетании с другими препаратами были протестированы в ходе различных исследований.
Эрлотиниб (малая синтетическая молекула- ингибитор EGFR) является наиболее изученной в лечении РПЖ малой молекулой. Наиболее интересными оказались результаты исследования III фазы с использованием комбинации эрлотиниб+гемцитабин против монотерапии гемцитабином у 569 пациентов с неоперабельным, местно-распространен-ным или метастатическим РПЖ. Медиана выживаемости в группе комбинированной терапии была 6,2 мес. против 5,9 мес. в группе гемцитабина. В первой группе 1 -
летняя выживаемость и выживаемость без прогрессирования была 23% и 3,7 мес. во второй группе 17% и 3,5 мес., соответственно [22]. Эрлотиниб в сочетании с гемцитаби-ном значительно улучшил общую выживаемость для пациентов моложе 65 лет [40]. У пациентов с выраженными проявлениями кожной сыпи во время лечения эрлотинибом общая выживаемость оказалась выше [20,21].
Сочетание эрлотиниба с капецитабином не привело к существенному улучшению результатов лечения [4]. Комбинация эрлотиниб (150 мг в день) + бевацизумаб (15 мг/кг каждые 21 дней) не продемонстрировала особого клинического эффекта у больных гемцитабином-резистентным РПЖ.
Добавление гефитиниба (малой синтетической молекулы- ингибитора EGFR) к гем-цитабину увеличивала общую продолжительность жизни, выживаемость без прогрес-сирования и годичную выживаемость больных по сравнению с применением гемцита-бина самостоятельно (медиана продолжительности жизни 6,24 мес по сравнению с 5,91 мес; р=0,038; время до прогрессирова-ния 3,75 и 3,55 мес; р=0,004; годичная выживаемость 23 и 17%; р=0,03). Результаты исследования II фазы подтвердили, что добавление гефитиниба к гемцитабину также увеличивает медиану продолжительности жизни и годичную выживаемость [8].
Ингибитор VEGFR пазопаниб вместе с паклитакселом был включен в I фазу исследований. Из 26 пациентов, включенных в исследование (17 пациентов получили пазопа-ниб 800 мг в день с еженедельным паклитак-селом в дозе 80 мг/м2), у 6(23%) пациентов был частичный ответ, а у 15(58%) стабилизация заболевания [38]. Другой ингибитор VEGFR акситиниб в сочетании с гемцитабином во II фазе исследования на 103 больных неоперабельных, локально- распространенным или метастатическим РПЖ показал незначительное различие в медиане общей выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином (6,9 мес. против 5,6 мес.). Этот препарат в настоящее время тестируется в исследовании III фазы [34].
Иматиниб (400 мг в день), ингибитор PDGFR, в рамках I фазы клинических иссле-
довании применялся в сочетании с гемцита-бином и оксалиплатином. В исследование были включены 26 пациентов метастатическим РПЖ. У 2 из 26 пациентов отмечался частичный ответ и у 11 была стабилизация заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 4,6 и 5,7 месяцев, соответственно [35].
mTOR ингибиторы, ингибиторы каскада Raf/MEK/ERK, мультикиназные ингибиторы находятся на различных этапах предклини-ческих и клинических исследований при лечении РПЖ.
Еще одним перспективным направлением является изучение процессов, происходящих в строме поджелудочной железы, создание препаратов, нацеленных на строму опухоли и изучение их клинической эффективности.
Кроме того, в настоящее время большое внимание уделяется исследованиям, направленным на преодоление лекарственной резистентности (TMS1 demethylation agent, Notch signal pathway inhibitors), иммунотерапии и генной терапии РПЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Несмотря на прогресс в лечении большинства солидных опухолей, успехи лекарственной терапии РПЖ в настоящее время остаются весьма скромными. Химиотерапия достигла своего плато и на сегодняшний день ни один из химиотера-певтических режимов не является эталоном в лечении местно-распространенного и метастатического РПЖ. За последние годы было оценено более 33 рандомизированных исследований с участием 6026 больных. Сравнение симптоматического лечения и химиотерапии выявило преимущество последней с точки зрения продолжительности жизни: риск смерти снизился на 36%. Из препаратов таргетной терапии для лечения РПЖ в настоящее время обосновано только применение эрлотиниба. Комбинация гемцита-бина с эрлотинибом приводит к незначительному увеличению сроков жизни, но при этом существенно возрастает стоимость лечения и усиливается токсичность.
Невывсокие результаты приведенных выше исследований по комбинированию гемцитабина с таргетными агентами подтверждают теорию о сложности канцероге-
неза РПЖ. По-видимому, для реализации противоопухолевого эффекта недостаточно подавления только одного звена патогенетического пути. Усилия, направленные на блокирование преобладающей мутации, и использование одного препарата у всех пациентов скорее всего не приведут к получению хорошего ответа в общей когорте больных. Знания, основанные на множественности генетических мутаций, приводящих к развитию опухоли, должны стать стимулом для создания многоцелевых таргетных препаратов. Необходимо разрабатывать мультимо-дальный подход к лечению этого заболевания. Наиболее перспективным направлением целевой терапии РПЖ следует считать изучение эффективности PARP-ингибиторов, ингибиторов сигнального пути PI3K-Akt, выявление мишеней и антагонистов к ним в микроокружении опухоли. При этом необходимо учитывать экономическую доступность терапии, оценивая сопоставимость финансовых затрат на лечение и получаемый клинический эффект. ЛИТЕРАТУРА
1. Agus D.B., Gordon M.S., Taylor C. et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimeri-zation inhibitor, in patients with advanced cancer // J. Clin. Oncol., 2005, v.23, p.2534-43.
2. Almoguera C., Shibata D., Forrester K. et al. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes // Cell, 1988, v. 53, p.549-554.
3. Berlin J., Catalano P., Feng Y. et al. ECOG 2204: An intergroup randomized phase II study of cetuximab (Ce) or bevacizumab (B) in combination with gemcitabine (G) and in combination with cape-citabine (Ca) and radiation (XRT) as adjuvant therapy (Adj Tx) for patients (pts) with completely resected pancreatic adenocarcinoma (PC) // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
4. Boeck S.H., Vehling-Kaiser U., Waldshmidt D. et al. Gemcitabine plus erlotinib (GE) followed by capecitabine (C) versus capecitabine plus erlotinib (CE) followed by gemcitabine (G) in advanced pancreatic cancer (APC): A randomized, cross-over phase III trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
5. Cascinu S., Berardi R., Labianca R. et al. Ce-tuximab plus gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone in patients with advanced pancreatic cancer: a randomised, multicentre, phase II trial // Lancet Oncol., 2008, v.9, p.39-44.
6. Demaria S., Pikarsky E., Karin M. et al. Cancer and inflammation: promise for biologic therapy // J. Immunother., 2010, v. 33, N 4, p.335-351.
7. Fjallskog M. L., Lejonklou M. H., Oberg K. E. et al. Expression of molecular targets for tyrosine kinase receptor antagonists in malignant endocrine pancreatic tumors // Clin. Cancer Res., 2003, v. 9. N 4, p.1469-1473.
8. Fountzilas G., Murray S., Xiros N. et al. Gem-citabine (G) combined with Gefitinib in patients with inoperable or metastatic pancreatic cancer. A phase II trial // J. Clin. Oncol., 2007, v.25, N 18. p. 15-16.
9. Geissler M., Hofheinz R., Meoehler M.H. et al. Trastuzumab and capecitabine in patients with HER2-expressing metastatic pancreatic cancer: A multicenter phase II study of the German AIO Pancreatic Cancer Group (AIO PK-0204) // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
10.Hermanova M., Lukas Z., Nenutil R. et al. Amplification and overexpression of HER-2/neu in invasive ductal carcinomas of the pancreas and pancreatic intraepithelial neoplasms and the relationship to the expression of p21(WAF1/CIP1) // Neoplasma., 2004, v.51. N 2, p. 77-83.
11.Huang Z., Buchsbaum D.J, Raisch K.P. et al. Differential responses by pancreatic carcinoma cell lines to prolonged exposure to Erbitux (IMC-C225) anti-EGFR antibody // J Surg Res., 2003, v.111, p.274-83.
12. Ikeda N., Na-kajima Y., Sho M. et al. The association of K-ras gene mutation and vascular endothelial growth factor gene expression in pancreatic carcinoma // Cancer, 2001, v. 92. N 3, p. 488-499.
13. Kindler H. L., Friberg G., Singh D. A. et al. Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer // J. Clin. Oncol., 2005, v.23, N 31, p.8033-8040.
14. Kindler H. L., Niedzwiecki D., Hollis D. et al. Cancer and Leukemia Group B A double blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gem-citabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcita-bine plus placebo (P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC): a preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 80303 // J. Clin. Oncol., 2007, v. 25, N18, p.4508.
15. Kleespies A., Ischenko I., Eichhorn M.E. et al. Matuzumab short-term therapy in experimental pancreatic cancer: prolonged antitumor activity in combination with gemcitabine // Clin Cancer Res., 2008, v.14, p.5426-36.
16. Koka V., Potti A., Koch M. et al. Role of im-munohistochemical identification of Her-2/neu and detection of variability in overexpression in pancre-
atic carcinoma // Anticancer Res., 2002, v.22, N 3, p.1593-1597.
17. Kuwahara K., Sasaki T., Kuwada Y. et al. Expressions of angiogenic factors in pancreatic ductal carcinoma: a correlative study with clinicopatholog-ic parameters and patient survival // Pancreas, 2003, v.26, N 4, p.344-349.
18. La Rosa S., Uccella S., Finzi G. et al. Localization of vascular endothelial growth factor and its receptors in digestive endocrine tumors: correlation with microvessel density and clinicopathologic features // Hum. Pathol., 2003, v.34, N 1, p.18-27.
19. Lim Y. J., Lee J. K., Park C. K. et al. Prognostic value of VEGF in human pancreatic ductal adenocarcinoma // Korean J. Intern. Med.,2004, v. 19, N 1, p.10-14.
20. Manzano J., Rivera F., Galan M. et al. A phase II, open label study to evaluate the relationship between skin rash and survival in patients with unre-sectable and/or metastatic pancreatic cancer treated with erlotinib combined with gemcitabine // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
21. Milella M., Vaccaro V., Sperduti I. et al. Phase II study of erlotinib (E) combined with fixed doserate gemcitabine (FDR-Gem) as first-line treatment for advanced adenocarcinoma of the pancreas (PDAC) // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
22. Moore M.J., Goldstein D., Hamm J. et al. Erlo-tinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group // J. Clin. Oncol., 2007, v.25, p.1960-6.
23. Morgan M.A., Parsels L.A., Kollar LE. et al. The combination of epidermal growth factor receptor inhibitors with gemcitabine and radiation in pancreatic cancer // Clin Cancer Res., 2008, v.14 p.5142-9.
24.Niedergethmann M., Hildenbrand R., Wost-brock B. et al. High expression of vascular endothe-lial growth factor predicts early recurrence and poor prognosis after curative resection for ductal adeno-carcinoma of the pancreas // Pancreas. 2002, v.25, N 2, p.122-129.
25. Ohike N., Morohoshi T. Immunohistochemical analysis of cyclo-oxygenase (COX)-2 expression in pancreatic endocrine tumors: association with tumor progression and proliferation // Pathol. Int., 2001, v. 51, N 10. p. 770-777.
26. Okami J., Yamamoto H., Fujiwara Y. et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in carcinoma of the pancreas // Clin. Cancer Res., 1999, N 5, p.2018-2024.
27. Philip P.A., Benedetti J., Corless CL. et al. Phase III study comparing gemcitabine plus cetuxi-mab versus gemcitabine in patients with advanced
pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205 // J Clin Oncol., 2010, v.28, p.3605-10.
28. Philip P.A., Goldman B.H., Ramanathan R.K. et al. SWOG S0727: A randomized phase II trial of combination gemcitabine plus erlotinib plus IMC-A12 (cixutumumab) versus gemcitabine plus erlotinib as first-line treatment in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer // J Clin Oncol., 2010, v.28
29. Potti A., Ganti A. K., Tendulkar K. et al. HER-2/neu and CD117 (C-kit) overexpression in hepatocellular and pancreatic carcinom // Anticancer Res., 2003, v. 23, N 3B, p. 2671-2674.
30. Rocha Lima C.S., Lin E.H., Kim G. et al. Phase II trial of ixabepilone (IXA) plus cetuximab (C) as first-line therapy for advanced pancreatic carcinoma (PC) // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
31. Safran H., Steinhoff M., Mangray S. et al. Overexpression of the HER-2/neu oncogene in pancreatic adenocarcinoma // Am. J. Clin. Oncol., 2001, v. 24,N 5, p. 496-499.
32. Saif M.W., Peccerillo J., Potter V. Successful re-challenge with panitumumab in patients who developed hypersensitivity reactions to cetuximab: report of three cases and review of literature // Cancer Chemother Pharmacol., 2009, v. 63, p.1017-22.
33. Seo Y., Baba H., Fukuda T. et al. High expression of vascular endothelial growth factor is associated with liver metastasis and a poor prognosis for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma // Cancer, 2000, v. 88, p.2239-2245.
34. Spano J.P., Chodkiewicz C., Maurel J. et al. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study // Lancet, 2008, v.371, p.2101-8.
35. Starling N., Hawkes E.A., Chau I. et al. A dose-escalation study of gemcitabine (Gem) plus oxali-platin (Ox) in combination with imatinib in patients (pts) with gemcitabine-refractory advanced pancreatic adenocarcinoma (PC) // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
36. Strumberg D., Schultheis B., Scheulen M.E. et al. Phase II study of nimotuzumab, a humanized monoclonal anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody, in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Invest New Drugs. 2010
37. Talar-Wojnarowska R., Malecka-Panas E. Molecular pathogenesis of pancreatic adenocarcinoma: potential clinical implications // Med. Sci. Monit., 2006, N 2, p 186-193.
38. Tan A.R., Dowlati A., Jones S.F. et al. Phase I study of pazopanib in combination with weekly paclitaxel in patients with advanced solid tumors // Oncologist., 2010, v.15, p.1253-61.
39. Ueda S., Ogata S., Tsuda H.et al. The correlation between cytoplasmic overexpression of epidermal growth factor receptor and tumor aggressiveness: poor prognosis in pa-tients with pancreatic ductal adenocarcinoma // Pancreas. 2004, v.29, N 1, p.1-8.
40.Vickers M.M., Powell E.D., Asmis T.R. et al. Comorbidity and overall survival (OS) in patients with advanced pancreatic cancer (APC): Results from NCIC CTG PA.3-A phase III trial of erlotinib plus gemcitabine (E+G) versus gemcitabine (G) alone // J. Clin. Oncol., 2010, v.28
41. Wallace J. A., Locker G., Nattam S. et al. So-rafenib (S) plus gemcitabine (G) for advanced pancreatic cancer (PC): a phase II trial of the University of Chicago Phase II Consortium // J. Clin. Oncol., 2007, v. 25, N 18, p.4608.
42.Wang H. X., Chen Q. K. Expression and significance of cyclo-oxygenase-2 in human pancreatic carcinomas // Ai. Zheng., 2003, v. 22, N 6, p. 649652.
43.Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer signalling mechanisms and therapeutic opportunities // Eur. J. Cancer, 2001, v.37, N 4, p.3-8.
44.Zhang L., Yuan S. Z. Expression of c-erbB-2 oncogene protein, epidermal growth factor receptor, and TGF-beta1 in human pancreatic ductal adeno-carcinoma // Hepatobil. Pancreat. Dis. Int., 2002, v. 1, N 4, p.620-623.
SUMMARY
Targeted therapy pancreatic cancer J.A. Aliyev, R.S. Zeynalov, I.N. Musayev
National Center of Oncology, Baku
Worldwide, pancreatic cancer (PCa) remains the leading cause of death from malignant tumors - about a quarter of a million people die each year from this disease. Also, in the developed world increases yearly incidence of about 2%. These disappointing statistics underline needed-Bridges search for more effective methods of treatment based on targeted therapies, and strategies that can improve the quality of life of patients.
_Поступила: 15.01.2016
