CC BY
15
© М.Ю. Ревтович, 2020
УДК [616.33-006.6:616-089.87]:615.28(476)
РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ ПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРМОХИМИОТЕРАПИИ С АДЪЮВАНТНОЙ СИСТЕМНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА pT4a-bN0-3M0
М.Ю. Ревтович
ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», г. Минск, Республика Беларусь
RESULTS OF USING A COMBINATION OF PERFUSION THERMOCHEMOTHERAPY AND ADJUVANT SYSTEMIC CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH RESECTABLE pT4a-bN0-3M0 GASTRIC CANCER
M.Yu. Reutovich
N.N. Alexandrov National Cancer Center, Minsk, Belarus
Ревтович Михаил Юрьевич — кандидат медицинских наук, доцент, врач-торакальный хирург онкологического отделения гастроэзофагеальной патологии ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», SPIN-код в РИНЦ 1738-0528, ORCID 0000-0001-7202-6902
223040, Республика Беларусь, Минский район, аг. Лесной, тел.: +375 44 771-23-30, +375(17)389-95-32, e-mail: mihail_revtovich@yahoo.com
Reutovich Mikhail Yu. — PhD, Associate Professor, thoracic surgeon of gastroesophageal pathology department of N.N. Alexandrov National Cancer Center, SPIN-code 1738-0528, ORCID 0000-0001-7202-6902
Lesnoy, Minsk District, Republic of Belarus, 223040, tel.: +375 44 771-23-30, +375(17)389-95-32, e-mail: mihail_revtovich@yahoo.com
Реферат
Актуальность. Проведение перфузионной интраоперационной интраперитонеальной термохимиотерапии (ИИТХТ), снижая частоту и риск развития канцероматоза, не оказывает влияние на развитие отдаленных лимфогематогенных метастазов при раке желудка (РЖ), из-за преимущественно ее локорегионарного эффекта. Последнее обусловливает необходимость ее комбинации с системной адъювантной полихимиотерапией (АПХТ). Оценка эффективности и целесообразности подобного подхода и явились целью настоящего исследования.
Материал и методы. Материалом для исследования явились 133 радикально оперированных по поводу РЖ (III-IV тип по R. Bormann) пациентов, которым в период 2008-2016 гг. было проведено: а) комплексное лечение, включающее радикальную операцию+ИИТХТ (цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, 420С, 1 час); б) ИИТХТ в сочетании с АПХТ (оксалипла-тин 100 мг/м2 (1 день курса), капецитабин 1000 мг/м2 или тегафур 10-15 мг/кг (2 раза/сутки, 1-14 день курса), перерыв 7 дней, всего 8 курсов) — группа ИПТХТ+АПХТ; в) радикальное хирургическое лечение. Для оценки отдаленных результатов лечения использованы метод множительных оценок Каплана — Мейера, многофакторный анализ (модель Кокса), анализ конкурирующих рисков.
Результаты. Применение комплексного подхода к лечению РЖ позволило снизить в сравнении с радикальным хирургическим лечением кумулятивную инцидентность метахронной перитонеальной диссеминации (pGray<0,001) и метастазов в печени (pGray=0,001). Отмечено увеличение показателей выживаемости общей (рlog-rank=0,01), канцер-специфической (рlog-rank=0,008), выживаемости, свободной от прогрессирования ^^-^^0,001) и диссеминации ^^-^^0,001), а также безметастатической выживаемости ^^-^^0,001).
Вывод. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности комплексного подхода к лечению РЖ pT4a-4bN0-3M0, требующего помимо выполнения радикальной операции проведения перфузионной термохимиотерапии в сочетании с адъювантной системной полихимиотерапией.
Ключевые слова: рак желудка, интраоперационная интраперитонеальная термохимиотерапия, адъювантная системная полихимиотерапия.
Abstract
Relevance. Intraoperative hyperthermic intraoperitoneal chemotherapy (HIPEC) reduces the frequency and risk of carcinomatosis
but is ineffective in preventing the development of distant lymphogematogenous metastases in gastric cancer (GC) patients due
to its mainly locoregional effect. The latter fact warrants the need to combine it with systemic adjuvant chemotherapy (ACT).
The purpose of this study is to evaluate the efficacy and practicability of such a combined modality approach.
Materials and methods. The study is based on the management of133 patients with R. Borrmann III-IV type gastric cancer during the
period from 2008 to 2016. Their treatment included (a) radical surgery in combination with HIPEC (cisplatin 50 mg/m2 + doxorubicin
50 mg/m2, 420C for 1 hour) — HIPEC group; (b) radical surgery combined with HIPEC and ACT (oxaliplatin 100 mg/m2 on day 1 of
each cycle and capecitabine 1,000 mg/m2 or tegafur 10-15 mg/kg twice daily on days 1-14 of each cycle with an interval of 7 days,
a total of 8 cycles) — HIPEC+ACT group; and (c) radical surgical treatment — control group. Long-term results of treatment were
evaluated by means of the Kaplan-Meier estimator, the Cox multi-factor model and a competing risks analysis.
Results. Compared with radical surgery alone, this combined modality approach to GC treatment reduced the cumulative
incidence of metachronous peritoneal dissemination (pGray<0.001) and liver metastases (pGray=0.001). There was an increase in
overall survival (plog-rank=0.01), and cancer-specific survival (plog-rank=0.008) free from disease progression (plog-rank<0.001)
and disease dissemination survival (plog-rank<0.001) and also metastasis-free survival (plog-rank<0.001).
Conclusion. The results of the study show potentialities of such a combined modality approach to the treatment of pT4a-bN0-3M0
gastric cancer achieved owing to the synergistic effect of radical surgery, HIPEC and adjuvant systemic chemotherapy.
Key words: gastric cancer, hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, adjuvant systemic chemotherapy.
Введение
Прогрессирование рака желудка (РЖ) в отдаленные сроки после радикальной операции предполагает не только развитие метахронных перитонеальных метастазов, но и системное прогрессирование опухолевого процесса с развитием других отдаленных вариантов метастази-рования, осуществляемого лимфогематогенным путем [1-3]. Перфузионная интраоперацион-ная интраперитонеальная термохимиотерапия (ИИТХТ) рассматривается в качестве одного из возможных вариантов предупреждения мета-хронной перитонеальной диссеминации (МПД) [2, 4-11]. В связи с этим для предотвращения системного прогрессирования РЖ представляется целесообразным комбинировать ИИТХТ и адъювантную полихимиотерапию (АПХТ). Использование подобного комплексного подхода теоретически может улучшить отдаленные результаты лечения РЖ за счет предупреждения различных вариантов прогрессирования опухолевого процесса у радикально оперированных пациентов. Кроме того, применение внутривенного и интраперитонеального путей введения химиотерапевтических лекарственных средств позволяет с одной стороны избежать их химической несовместимости при одновременном интраперитонеальном применении. С другой стороны, возникает возможность воздействия на перитонеальные диссеминаты как со стороны субперитонеальных сосудов, так и со стороны полости брюшины [12, 13]. В частности, в 2006 г.
Уопетига У. et а1. [13] была предложена мульти-модальная стратегия в лечении РЖ с синхронными перитонеальными метастазами, которая предполагала проведение интраперитонеаль-ной и внутривенной химиотерапии в сочетании с индукционной системной полихимиотерапией. О положительном влиянии такого подхода на отдаленные результаты лечения было сообщено в последующем СапЬау et а1. (2014) [13]. Положительный опыт применения ИИТХТ совместно с АПХТ по результатам вышеупомянутых работ зарубежных авторов послужил основанием для проведения собственных исследований.
Материал и методы
В 2008-2016 гг. в Республиканском научно-практическом центре онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова было проведено проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности адъювантной ИИТХТ у пациентов с РЖ [1]. В рамках данного исследования была произведена рандомизация пациентов в группу ИИТХТ (68 пациентов (мужчин 44, женщин 24), средний возраст 56±8 лет) и группу хирургического контроля (55 пациентов (мужчин 34, женщин 21), средний возраст 56±9 лет). У пациентов группы ИИТХТ после завершения формирования анастомозов и ушивания лапаротомной раны проведена ИИТХТ с помощью аппарата «ТИегтосИет НТ-1000» с использованием цисплатина 50 мг/м2 и доксору-бицина 50 мг/м2 (продолжительность — 1 час,
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 11, №1. 2020
Таблица 1. Характеристика пациентов Table 1. Patient characteristics
Признак Группа контроля, n=55(%) Группа ИИТХТ, n=68(%) Группа ИИТХТ+АПХТ, n=11 (%) Р
Возраст (годы), среднее ±Б0 56±10 56±8 56±7 0,932
Пол 0,408
мужской 18 (32,7) 26 (38,2) 2 (18,2)
женский 37 (67,3) 42 (61,8) 9(81,8)
рТ 0,628
рТ4а 48 (87,3) 55 (80,9) 9(81,8)
рТ4Ь 7 (12,7) 13 (19,1) 2 (18,2)
рЫ 0,455
рЫ0 14 (25,5) 23 (33,8) 5 (45,5)
рЫ1 6 (10,9) 8 (11,8) 3 (27,3)
рЫ2 14 (25,5) 15 (22,1) 1 (9,1)
рЫ3 21 (38,2) 22 (32,4) 2 (18,2)
в 0,192
& 4 (7,3) 6 (8,8) 1 (9,1)
в!! 9 (16,4) 17 (25) 4 (36,4)
в!!! 29 (52,7) 39 (57,4) 6 (54,5)
13 (23,6) 6 (8,8) 0
Примечание: SD — стандартное отклонение Note: SD — standard deviation
температура перитонеального перфузата — 420С) по ранее разработанному способу [1, 14]. У 11 пациентов (возраст 57,4±5,8 лет), не включенных в рандомизированное исследование, комплексное лечение помимо радикального лечения и ИИТХТ включало 8 курсов АПХТ по одной из схем (группа ИИТХТ+АПХТ): а) оксали-платин 100 мг/м2 (внутривенно в 1 день курса), капецитабин 1000 мг/м2 (2 раза/сутки, 1-14 день курса), перерыв между курсами составлял 7 дней [15]; б) оксалиплатин 100 мг/м2 в первый день, те-
гафур 10-15 мг/кг (2 раза/сутки, 1-14 день курса), перерыв между курсами составлял 7 дней [16]. Перечисленные выше группы сравнения были сопоставимы по степени распространенности опухолевого процесса (табл. 1).
При оценке выраженности побочных эффектов ИИТХТ пользовались критериями шкалы СТСАЕ версия 5.0, полная версия размещена на сайте: ИНрБ^Мер.сапсег.доу/ рго1осоМеуе!ортеп1/е!ес1готс_арр!ка1юпБ/ ЬосБ/с1:сае_у5_ quick_reference_5x7.pdf.
В качестве критериев оценки отдаленных результатов были приняты:
1. Общая выживаемость — в качестве события при расчете принимали факт смерти от любой причины в течение всего периода наблюдения;
2. Канцер-специфическая выживаемость — в качестве события при расчете принимали факт смерти от причины, связанной с РЖ.
3. Выживаемость, свободная от прогрессиро-вания — в качестве события при расчете принимали факт регистрации прогрессирования заболевания, а также факт смерти от причины, связанной с основным заболеванием.
4. Выживаемость, свободная от диссемина-ции — в качестве события при расчете принимали факт регистрации диссеминации опухоли по брюшине, а также факт смерти от причины, связанной с основным заболеванием.
5. Безметастическая выживаемость — в качестве события при расчете принимали факт регистрации отдаленного метастаза (при отсутствии метастазов по брюшине), а также факт смерти от причины, связанной с основным заболеванием.
Выживаемость представлена оценкой и ее стандартной ошибкой. Для оценки выживаемости использовали метод множительных оценок Каплана — Мейера, стандартная ошибка (БЕ) рассчитывалась по формуле Гринвуда. Наблюдение кодировалось как «полное», если имелись данные о событии, при отсутствии информации о событии — как «цензурированное». В группах сравнения изучена кумулятивная инцидентность (КИ) прогрессирования РЖ — показатель, характеризующий накопление случаев прогрес-сирования РЖ в динамике наблюдения: а) КИ прогрессирования РЖ с развитием МПД; б) КИ прогрессирования РЖ с развитием отдаленных лимфогематогенных метастазов (ОЛГМ). При оценке инцидентности различных событий использован анализ конкурирующих рисков [17]. Сравнение инцидентности для различных групп осуществлялось с помощью критерия Грея [18]. Для многофакторного анализа использованы модели Кокса [19]. Для выбора наиболее значимых факторов по каждому исходу и во избежание переобучения модели использовался метод пошагового исключения на базе В1С критерия [20]. При анализе нескольких групп оценивалась об-
щая неоднородность, и далее при парных сравнениях учитывалась поправка на множественные сравнения Бонферрони.
Статистический анализ данных выполнялся с использованием статистического пакета RV. 3.1.1 (GPL лицензия) с использованием пакетов survival [21] и cmprsk [22].
Результаты
При оценке побочных реакций АПХТ чаще регистрировалась гематологическая и метаболическая токсичность, причем случаев токсичности III-V степени (согласно CTCAE версия 5.0) отмечено не было. Оценка частоты прогрессирования РЖ в группах сравнения продемонстрировала, что наиболее частым вариантом возврата болезни у радикально оперированных пациентов (при отсутствии адъювантного компонента), была метахронная перитонеальная диссемина-ция. Применение адъювантной перфузионной ИИТХТ (в том числе и при сочетании ее с АПХТ) привело к статистически значимому снижению МПД (табл. 2).
В группе ИИТХТ наряду со снижением частоты МПД, было отмечено увеличение частоты ОЛГМ главным образом за счет увеличения количества случаев прогрессирования с метастатическим поражением печени (табл. 2). Это же было характерно и для КИ рассматриваемых вариантов про-грессирования. После проведения комплексного лечения с ИИТХТ было отмечено увеличение КИ отдаленных лимфогематогенных метастазов, главным образом, КИ метастазов в печени на фоне снижения КИ метахронной перитонеаль-ной диссеминации (табл. 3).
Использование мультимодального подхода, включающего помимо радикальной операции, перфузионную ИИТХТ и АПХТ, позволило статистически значимо снизить частоту и КИ мета-хронного канцероматоза и метастазов в печени, при этом частота отдаленных метастазов другой локализации (кроме брюшины и печени) оказалась сопоставимой — р=0,329 (табл. 3).
Согласно ранее опубликованным нами данным у пациентов, в лечении которых была использована ИИТХТ, несмотря на снижение относительного риска (ОР) метахронного канце-роматоза (ОР 0,2 (95% ДИ 0,11 - 0,37), p<0,001), отмечено увеличение риска развития экстрапе-
Таблица 2. Структура прогрессирования рака желудка в группах сравнения Table 2. Structure of gastric cancer progression in comparison groups
Варианты прогрессирования рака желудка Группа n (%) р
Прогрессирование (включая перитонеальную диссеминацию) Контрольная 45 (81,8) <0,001
ИИТХТ 37 (54,4)
ИИТХТ+АПХТ 1 (9,1)
Метахронная перитонеальная диссеминация* Контрольная 40 (72,7) <0,001
ИИТХТ 16 (23,5)
ИИТХТ+АПХТ 0
Отдаленные лимфогематогенные метастазы:
Метастазы в печени** Контрольная 6 (10,9) <0,001
ИИТХТ 14 (20,6)
ИИТХТ+АПХТ 0
Метастазы в нерегионарных лимфоузлах*** Контрольная 7 (12,7) 0,942
ИИТХТ 8 (11,8)
ИИТХТ+АПХТ 1 (9,1)
Другие отдаленные метастазы Контрольная 7 (12,7) 0,604
ИИТХТ 5 (7,4)
ИИТХТ+АПХТ 1 (9,1)
Примечание: * — учитывались случаи с наличием МПД даже при наличии других отдаленных метастазов; ** — учитывались случаи наличия метастазов в печени, в том числе и при наличии метастазов в других органах, кроме брюшины; *** — учитывались случаи наличия метастазов в нерегионарных лимфоузлах, в том числе и при наличии метастазов в других органах, кроме брюшины Note: * — cases with the presence of MPD were taken into account even in the presence of other distant metastases; ** — cases of the presence of metastases in the liver were taken into account, including in the presence of metastases in other organs except the peritoneum; *** — cases of the presence of metastases in non-regional lymph nodes, including in the presence of metastases in other organs except the peritoneum, were taken into account
ритонеальных метастазов (то есть ОЛГМ) — ОР 7,5 (95% ДИ 2,2 - 25,0), р=0,001 [1, 14]. Именно этот последний факт и явился основанием для проведения адъювантного лечения, позволяющего реализовать двунаправленный механизм предупреждения прогрессирования опухолевого процесса при РЖ, то есть позволяющий предупредить развитие не только МПД, но и ОЛГМ. Анализ результатов применения подобного мультимодального подхода продемонстрировал его целесообразность. В частности, было отмечено снижение частоты и КИ как МПД, так и ОЛГМ, включая снижение частоты и кумулятивной инцидентности метастазов в печени (табл. 2, 3). Последнее создало предпосылки для увеличения показателей выживаемости (табл. 4).
Как следует из данных, представленных в таблице 4, использование комплексного лечения, включающего как ИИТХТ, так и комбинацию ИИТХТ с системной АПХТ обладает несомненными преимуществами перед радикальным хирургическим лечением. Многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса продемонстрировал увеличение риска развития прогрессирования РЖ в отдаленные сроки после радикальной операции при: 1) наличии метастатического поражения регионарного лимфоколлектора любой степени, что подтверждает данные литературы о том, что наличие метастазов в регионарных лимфоузлах является неблагоприятным фактором, оказывающим влияние на результаты лечения
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION Vol. 11, no. 1. 2020
Таблица 3. Кумулятивная инцидентность (КИ) вариантов прогрессирования рака желудка в группах сравнения
Table 3. Cumulative incidence (CI) of gastric cancer progression in comparison groups
Кумулятивная инцидентность Контрольная группа, КИ±ББ Группа ИИТХТ, КИ±ББ Группа ИИТХТ+АПХТ, КИ±ББ р (критерий Грея)
Метахронная перитоне-альная диссеминация 72,8±6,4 24,0±5,5 0 <0,001
Метастазы в печени 3,6±2,6 19,3±5,1 0 0,019
Другие отдаленные метастазы 4,0±2,9 9,6±3,8 9,1±9,1 0,329
местнораспространенного РЖ [23]; 2) отсутствии комплексного лечения, включающего помимо радикальной операции перфузионную термохимиотерапию, в том числе при сочетании ее с системной АПХТ (табл. 5).
При этом, как следует из таблицы 5, комбинация перфузионной термохимиотерапии с АПХТ явилась наиболее эффективным вариантом адъ-ювантного лечения из использованных нами у радикально оперированных по поводу РЖ пациентов.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности комплексного подхода с дополнением радикальной операции перфузионной термохимиотерапией в сочетании с АПХТ (или без таковой) при местнораспро-страненном РЖ рТ4а-ЬЫ0-3М0. Использование подобного мультимодального подхода позволяет снизить риск прогрессирования РЖ в отдаленные сроки после радикальной операции, при этом наиболее выраженное влияние на от-
Таблица 4. Показатели 4-летней выживаемости в группах сравнения (%±SE) Table 4. 4-year survival rates in comparison groups
Выживаемость Контрольная группа Группа ИИТХТ Группа ИИТХТ+АПХТ р1од-гапк
Общая выживаемость 34,6±6,6 47,1±6,1 90,9±8,7 0,01*
Канцер-специфическая выживаемость 36,7±6,9 51,8±6,3 90,9±8,7 0,008*
Выживаемость, свободная от прогрессирования 19,6±5,6 47,1±6,3 90,9±8,7 <0,001&
Выживаемость, свободная от диссеминации 22,7±6,0 51,9±6,3 90,9±8,7 <0,001§
Безметастатическая выживаемость 31,1±6,5 42,6±6,0 90,9±8,7 <0,001*
Примечания: * — статистическая значимость (p<0,05) между группами ИИТХТ+АПХТ и контрольной, ИИТХТ+АПХТ и ИИТХТ с поправкой Бонферрони; # — статистическая значимость (p<0,05) между группами ИИТХТ+АПХТ и контрольной с поправкой Бонферрони; & — статистическая значимость (p<0,05) между всеми парными группами с поправкой Бонферрони; § — статистическая значимость (p<0,05) между группами ИИТХТ и контрольной, ИИТХТ+АПХТ и контрольной с поправкой Бонферрони Notes: * — statistical significance (p<0.05) between the groups of HIPEC+ACT and the control, HIPEC+ACT and HIPEC with Bonferroni correction; # — statistical significance (p <0.05) between HIPEC+ACT group and the control group with Bonferroni correction; & — statistical significance (p<0.05) between all paired groups with Bonferroni correction; § — statistical significance (p<0.05) between the HIPEC and control groups, HIPEC+ACT and the control group with Bonferroni correction
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 11, №1. 2020
Таблица 5. Факторы, ассоциированные с прогрессированием рака желудка (модель Кокса) Table 5. Factors associated with gastric cancer progression (Cox model)
Факторы, ассоциированные с прогрессированием рака желудка b ОР (95% ДИ) Р
рЫ1-2 против рЫ0 0,86 2,4 (1,2 - 4,5) 0,009
рЫ3 против рЫ0 1,63 5,1 (2,7 - 9,7) <0,001
Хирургическое лечение против Хирургическое лечение+ИИТХТ 0,71 2,0 (1,3 - 3,2) 0,002
Хирургическое лечение против Хирургическое лечение+ИИТХТ+АПХТ 2,6 13,6 (1,9 - 98,7) 0,01
даленные результаты лечения наблюдается при применении комбинации перфузионной термохимиотерапии и АПХТ.
В ряде исследований также описана и подчеркивается перспективность подобного подхода, подразумевающего сочетание интраперитоне-альной химиотерапии в одном из ее вариантов с системной полихимиотерапией: а) периопераци-онной [24]; б) послеоперационной [25-27]; в) ин-траоперационной [28].
В нашем исследовании в качестве АПХТ была использована комбинация пероральных фтор-пиримидинов (капецитабина или тегафура) и оксалиплатина. Основанием для выбора данной комбинации при сочетании АПХТ с перфузион-ной термохимиотерапией послужили следующие факты.
Во-первых, в ряде исследований было сообщено о низком профиле токсичности данной комбинации как при лечении колоректального рака [29, 30], так и РЖ [31-33]. По мнению некоторых исследователей, токсичность проводимого лечения является важной составляющей, обеспечивающей приемлемое качество жизни пациента, и сопоставима по своей важности с отдаленными результатами противоопухолевого лечения [34].
Во-вторых, использованная нами комбинация оксалиплатина и пероральных фторпиримиди-нов ранее положительно зарекомендовала себя в исследованиях, посвященных оценке эффективности АПХТ (без сочетания с перфузионной термохимиотерапией) при местнораспростра-ненном раке желудка [35-37].
Принимая во внимание необходимость комбинации АПХТ с перфузионной термохимиотерапией, которая сама по себе может сопровождаться токсическими осложнениями, для улучшения переносимости комплексного лечения в целом нами была проведена редукция дозы оксалипла-тина до 100 мг/м2 в сравнении с аналогичными исследованиями, в которых оксалиплатин использовался в дозе 130 мг/м2 [36, 38]. Снижение дозы оксалиплатина не привело к уменьшению онкологической эффективности предложенной схемы АПХТ, о чем свидетельствуют полученные нами удовлетворительные показатели выживаемости (табл. 5) и позволило получить приемлемый профиль токсичности с отсутствием токсических осложнений !У-У степени по СТСАЕ V. 5.0. В дополнение к представленным выше преимуществам схемы мультимодального лечения следует указать метрономный характер проводимой полихимиотерапии, которая начинается непосредственно во время операции (перфузи-онная ИИТХТ) и в последующем продолжается в течение не менее 6 мес. (7-8 курсов системной АПХТ). Согласно литературным данным метро-номный характер проводимого лечения позволяет подавить рост субклинических отдаленных метастазов и улучшить результаты лечения за счет предупреждения прогрессирования РЖ [35, 37].
Таким образом, проведенное исследование с одной стороны подтвердило данные литературы о безопасности и онкологической целесообразности использования сочетания пероральных фторпиримидинов (капецитабина или тегафура)
с оксалиплатином в адъювантном режиме у пациентов, страдающих местнораспространенным РЖ pT4a-bN0-3M0. С другой стороны, нами продемонстрирована возможность безопасного сочетания указанного выше режима системной АПХТ и перфузионной ИИТХТ без ухудшения профиля токсичности проводимого лечения при одновременном статистически значимом увеличении показателей выживаемости.
Выводы
1. Дополнение радикального хирургического лечения перфузионной термохимиотерапией в сочетании с 8 курсами адъювантной полихимиотерапии, включающей оксалиплатин 100 мг/м2 (в первый день курса) в сочетании с капецитаби-ном 1000 мг/м2 два раза в сутки или тегафуром 10-15 мг/кг два раза в сутки (1-14 день курса, перерыв 7 дней), характеризуется удовлетворительной переносимостью, отсутствием токсических осложнений III-V степени (согласно CTCAE версия 5.0) и позволяет предотвратить прогрес-сирование заболевания, увеличивая показатели 4-летней выживаемости: общей — с 34,6±6,6% до 90,9±8,7%; канцер-специфической — с 36,7±6,9% до 90,9±8,7%; выживаемости, свободной от про-грессирования — с 19,6±5,6% до 90,9±8,7%; выживаемости, свободной от диссеминации — с 22,7±6,0% до 90,9±8,7%; безметастатической выживаемости — с 31,1±6,5% до 90,9±8,7%.
2. Риск прогрессирования рака желудка в отдаленные сроки после радикальной операции повышается при отсутствии комплексного лечения, включающего радикальную операцию в сочетании с перфузионной термохимиотерапией (ОР 2,0 (95% ДИ 1,3-3,2), р=0,002, а также при отсутствии комплексного лечения, включающего радикальную операцию в комбинации с перфузионной термохимиотерапией и адъювантной системной полихимиотерапией — ОР 13,6 (95% ДИ 1,9-98,7), р=0,01.
Литература
1. Reutovich M.Yu., Krasko O.V., Sukonko O.G.
Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in
serosa-invasive gastric cancer patients // Eur. J. Surg.
Oncol. — 2019. — Vol. 45, №12. — P. 2405-2411.
2. Ревтович М.Ю., Шмак А.И., Красько О.В., и др.
Прогностическое значение метилирования гена
Reprimo у пациентов с резектабельным раком желудка // Вес. Нац. акад. навук Беларусь Сер. мед. на-вук. — 2017. — №1. — С. 66-77.
3. Ревтович М.Ю. Прогностическое значение статуса метилирования гена RECK у пациентов с резектабельным раком желудка // Инновац. технологии в медицине. — 2016. — Т. 4, №3-4. — С. 154-166.
4. Seshadri A., Glehen O. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer // World J. Gastroenterol. — 2016. — Vol. 22, №3. — Р. 1114-1130.
5. Coccolini F., Catena F., Glehen O., и др. Complete versus incomplete cytoreduction in peritoneal carcinosis from gastric cancer, with consideration to PCI cut-off. Systematic review and meta-analysis // Eur. J. Surg. Oncol. — 2015. — Vol. 41, №7. — P. 911-919.
6. Ji Zh.-H., Peng K.-W., Yu Y., et al. Current status and future prospects of clinical trials on CRS + HIPEC for gastric cancer peritoneal metastases // Int. J. Hyperthermia. — 2017. — Vol. 33, №5. — P. 562-570.
7. Koga S., Hamazoe R., Maeta M., et al. Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by continuous hyperthermic peritoneal perfusion with mitomycin C // Cancer. — 1988. — Vol. 61. — P. 232-237.
8. Hamazoe R., Maeta M., Kaibara N. Intraperitoneal thermochemotherapy for prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer. Final results of a randomized controlled study // Cancer. — 1994. — Vol. 73. — P. 2048-2052.
9. Ikeguchi M., Kondou A., Oka A., et al. Effects of continuous hyperthermic peritoneal perfusion on prognosis of gastric cancer with serosal invasion // Eur. J. Surg. — 1995. — Vol. 161. — P. 581-586.
10. Fujimoto S., Takahashi M., Mutou T., Kobayashi K., Toyosawa T. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma // Cancer. — 1999. — Vol. 85. — P. 529-534.
11. Yonemura Y., de Aretxabala X., Fujimura T., et al. Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer: final results of a randomized controlled study // Hepatogastroenterology. — 2001. — Vol. 48. — P. 1776-1782.
12. Yonemura Y., Bandou E., Sawa T., et al. Neoadjuvant treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination // Eur. J. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 32. — P. 661-665.
13. Canbay E., Mizumoto A., Ichinose M., et al. Outcome data of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric origin treated by a strategy of bidirectional chemotherapy prior to cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in a single specialized center in Japan // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — Vol. 21. — P. 1147-1152.
14. Ревтович М.Ю., Шмак А.И., Красько О.В. Эффективность интраоперационной интраперитонеальной термохимиотерапии при резектабельном раке желудка pT4a-bN0-3M0 // Здравоохранение. — 2018. — №7. — С. 55-60.
15. Пат. 21777 Республика Беларусь. Способ комплексного лечения рака желудка при инвазии опухолью серозной оболочки / М.Ю. Ревтович, А.И. Шмак, В.Т. Малькевич, Н.Б. Ермаков, М.Я. Прусская. Опубл. 30.04.2018. Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр штэлектуал. уласнасц №2.
16. Пат. 22385 Республика Беларусь. Способ комплексного лечения рака желудка / А.И. Шмак, М.Ю. Ревтович. Опубл. 28.02.2019. Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр штэлектуал. уласнасц №1.
17. Kalbfleisch J.D., Prentice R.L. The Statistical Analysis of Failure Time Data. — New York: John Wiley and Sons; 1980. — 321 p.
18. Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk // Ann. Statistics. — 1988. — Vol. 16. — P. 1141-1154.
19. Lee E.T. Statistical methods for survival data analysis / E.T. Lee, J.W. Wang. — 3rd ed. — New York: John Wiley & Sons, 2003. — 521 p.
20. Kuk D., Varadhan R. Model selection in competing risks regression // Statistics Med. — 2013. — Vol. 32, №18. — P. 3077-3088.
21. R Core Team (2014). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, URL http://www.R-project.org/. (accessed 01.11.2014).
22. Gray B. (2014). cmprsk: Subdistribution Analysis of Competing Risks. R package version 2.2-7. Mode of access: http://CRAN.R-project.org/ package=cmprsk. — Date of access: 18.08.2017.
23. Gholami S., Janson L., Worhunsky D.J. Number of lymph nodes removed and survival after gastric cancer resection: an analysis from the US gastric cancer collaborative // J. Amer. Coll. Surg. — 2015. — Vol. 221, №2. — P. 291-299.
24. Costa W.L.Jr., Coimbra F.J., Ribeiro H.S., et al. Safety and preliminary results of perioperative chemotherapy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
(HIPEC) for high-risk gastric cancer patients // World J. Surg. Oncol. — 2012. — Vol. 10. — P. 195.
25. Xue S.L., Su H.F., Hu X.Q., et al. Adjuvant combined systemic chemotherapy and intraperitoneal chemotherapy for locally advanced gastric cancer // Oncol. Lett. — 2012. — Vol. 4. — P. 1309-1314.
26. Zuo Y., Xu M., Shen D., et al. Postoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion combined with intravenous chemotherapy for 82 advanced gastric cancer patients [abstract] // Zhonghua Zhong Liu ZaZhi. — 2004. — Vol. 26, №4. — P. 247-249.
27. Shi C., Yang B., Chen Q., et al. Retrospective analysis of adjuvant intraperitoneal chemotherapy effect prognosis of resectable gastric cancer // Oncology. — 2011. — Vol. 80, №5-6. — P. 289-295.
28. Glehen O., Passot G., Villeneuve L., et al. GASTRICHIP: D2 resection and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in locally advanced gastric carcinoma: a randomized and multicenter phase III study // BMC Cancer. — 2014. — Vol. 14. — P. 183.
29. Porschen R., Arkenau H.T., Kubicka S., et al. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the AIO Colorectal Study Group // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25, №27. — P. 4217-4223.
30. Diaz-Rubio E., Tabernero J., Gomez-Espana A., et al. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish cooperative group for the treatment of digestive tumors trial // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25, №27. — P. 4224-4230.
31. Evans T.R.J., Pentheroudakis G., Paul J., et al. A phase
I and pharmacokinetic study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with inoperable oesophago-gastric adenocarcinoma // Ann. Oncol. — 2002. — Vol. 13, №19. — P. 1469-1478.
32. Cho E.K., Lee W.K., Im S.-A., et al. A phase II study of epirubicin, cisplatin and capecitabine combination chemotherapy in patients with metastatic or advanced gastric cancer // Oncology. — 2005. — Vol. 68, №4/6. — P. 333-340.
33. Leary A., Assersohn L., Cunningham D., et al. A phase
II trial evaluating capecitabine and irinotecan as second line treatment in patients with oesophago-gastric cancer who have progressed on, or within 3 months of platinum-based chemotherapy // Cancer
Chemotherapy and Pharmacology. — 2009. — Vol. 64, №3. — P. 455-462.
34. Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова В.А. Изучение эффективности и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы // Сибир. онколог. журн. — 2009. — Т. 35, №5. — С. 56-59.
35. Kim I.H., Park S.S., Lee C.M., et al. Efficacy of adjuvant S-1 versus XELOX chemotherapy for patients with gastric cancer after D2 lymph node dissection: a retrospective, multi-center observational study // Ann. Surg. Oncol. — 2018. — Vol. 25, №5. — P. 1176-1183.
36. Bang Y.-J., Kim Y.W., Yang H.K., et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial // The Lancet. — 2012. — Vol. 379, №9813. — P. 315-321.
37. Fuse N., Bando H., Chin K., et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin after D2 gastrectomy in Japanese patients with gastric cancer: a phase II study // Gastric Cancer. — 2017. — Vol. 20, №2. — P. 332-340.
38. Kim G.M., Jeung H.C., Rha S.Y., et al. A randomized phase II trial of S-1-oxaliplatin versus capecitabine-oxaliplatin in advanced gastric cancer // Eur. J. Cancer. — 2012. — Vol. 48, №4. — P. 518-526.
