CC BY
77
ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2006
И.И. Балаболкин, О.Ф. Лукина, А.В. Горюнов, А.В. Ляпунов
ПРИМЕНЕНИЕ КРОМОНОВ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
У ДЕТЕЙ
ГУ НЦЗД РАМН НИИ педиатрии, Москва
Патогенетическую основу атопических болезней (АБ) составляют ^Е-опосредуемые аллергические реакции, вызывающие развитие иммунного (аллергического) воспаления в шоковом органе. В связи с этим в лечении АБ важная роль отводится противовоспалительной терапии. Наиболее широкое применение она находит при бронхиальной астме (БА), аллергических ринитах (АР), атопи-ческом дерматите (АД), аллергических конъюнктивитах (АК), гастроинтестинальной аллергии (ГИА). Наибольшей противовоспалительной активностью при АБ обладают топические глюкокор-тикостероиды и кромоны. За последние годы имеет место тенденция к расширению использования топических глюкокортикостероидов, особенно при таких заболеваниях, как БА, АД, но в целом кро-моны (кромогликат натрия и недокромил натрия) сохраняют свои терапевтические позиции.
Противоаллергическое действие кромогликата натрия и недокромила натрия связано с их способностью предупреждать и тормозить развитие ранней, протекающей по немедленному типу, фазы аллергического ответа и уменьшать проявления аллергического воспаления прежде всего за счет торможения притока эозинофилов в шоковый орган и снижения активности эозинофилов [1].
По своему строению кромогликат натрия, представляющий собой двунатриевую соль кро-моглициевой кислоты, состоит из двух ядер мо-нокромона, соединенных между собой алкильным остатком. Кромогликат натрия обладает липофоб-ным и кислотным свойствами, в физиологических условиях рН находится в ионизированном состоянии, в связи с этим он медленно абсорбируется, длительно находится на слизистой оболочке, не проникает внутрь клетки, не метаболизируется и выделяется в неизменном состоянии с мочой и желчью [2].
Структурную основу недокромила натрия составляет двунатриевая соль пиранохинолоновой дикарбоновой кислоты. Недокромил натрия, так же как и кромогликат натрия, представляет собой липофобное, находящееся в ионизированном сос-
тоянии при физиологических значениях рН, высокополярное соединение, не проникающее в клетки. Недокромил натрия характеризуется медленной абсорбцией его из легких. 2/3 введенного ингаляционным путем недокромила натрия выводится в неизменном виде с мочой и 1/3 препарата выводится через желудочно-кишечный тракт [3].
Фармакотерапевтическое действие кромогли-ката натрия и недокромила натрия связано с их способностью блокировать хлоридные каналы тучных клеток, тормозить поступление ионов кальция внутрь этих клеток и ингибировать процесс дегрануляции тучных клеток [4].
Кромогликат натрия тормозит опосредуемую ^Е секрецию гистамина и ПГО2, активацию эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов и других клеток, принимающих участие в развитии поздней фазы аллергического ответа. Кромогликат натрия преду-преждает снижение экспрессии в2-адрено-рецепторов, способствуя тем самым поддержанию чувствительности клеток к в2-адренорецепторам на должном уровне. Наличие у кромогликата натрия способности тормозить развитие острой фазы аллергического ответа и поздней фазы аллергического воспаления способствует обратному развитию клинических проявлений аллергии.
У больных БА кромогликат натрия снижает реактивность бронхов. Ингаляция его в дозах от 2 до 440 мг тормозит развитие вызываемого причинно-значимым аллергеном бронхообструктивного синдрома [2], при этом указанный эффект отмечается через 30 мин и 5 ч после ингаляции препарата, но не сохраняется к 24-му часу. Кромогликат натрия также ингибирует вызванное причинно значимым аллергеном снижение мукоцилиарного клиренса.
По данным постановки провокационного ингаляционного теста с гистамином и пробы с физической нагрузкой у больных БА детей происходит снижение реактивности бронхов после лечения инталом [5].
Накопленный за последние 30 лет опыт широкого применения кромогликата натрия свидетель-
ствует о его терапевтической эффективности при БА, АР, АК и ГИА.
Наиболее широко интал используется в лечении детей, больных БА. При назначении порошка интала в дозе 0,02 г в виде ингаляций 3—4 раза в сутки в течение 3—6 мес благоприятное влияние его на течение БА прослеживается у 90% больных, при этом у 34% больных была достигнута клиническая ремиссия, у 46,6% — уменьшение частоты и более легкое течение обострений болезни, у 10% больных лечение инталом способствовало уменьшению тяжести приступов затрудненного дыхания и только у 10% больных лечение инталом оказалось неэффективным [6]. Терапия инталом снижает необходимость использования р2-аго-нистов короткого действия.
Лечение инталом позволяет достичь клинико-функциональной ремиссии БА или более легкого ее течения в случаях болезни, вызванных сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли, Dermatophagoides р1егопу8в1пив, Dermatophagoides farinae, аллергенам плесневых грибов, эпидер-мальным аллергенам. У таких больных отмечалось урежение приступов затрудненного дыхания при пребывании дома, в ночные часы.
Терапия инталом детей, больных БА, способствовала снижению неспецифической гиперактивности бронхов, что проявлялось повышением толерантности у них к физической нагрузке, снижением частоты приступов затрудненного дыхания в зимний период времени при вдыхании холодного воздуха.
Достаточно эффективно лечение инталом у детей при пыльцевой БА. Назначение его таким больным способствует либо достижению клинической ремиссии болезни, либо урежению и более легкому течению приступов затрудненного дыхания в период цветения причинно-значимых растений.
Отмечаемое под влиянием лечения инталом улучшение клинического состояния детей, больных БА, сопровождается улучшением бронхиальной проходимости. В табл. 1 представлена динамика средних показателей бронхиальной проходимости после лечения инталом по 0,02 г в виде ингаляций 4 раза в день в течение 2 мес [6].
Кроме капсул, содержащих 0,02 г кромогли-ката натрия, ингалируемого с помощью спинхале-
Таблица1
Средние показатели кривой поток—объем у детей, больных бронхиальной астмой, при лечении инталом
ра, в лечении больных БА детей могут быть также применены содержащие интал дозированные ингаляторы, одна аэрозольная доза которых составляет в одних упаковках 1 мг, в других — 5 мг кро-могликата натрия.
Препарат Кропоз представляет собой суспензию кромогликата натрия, выпускается в виде дозированных аэрозольных упаковок. Каждая аэрозольная доза этого препарата содержит 5 мг кро-могликата натрия.
Интал, выпускаемый в виде аэрозольных упаковок, обычно назначают по 10 мг 4 раза в сутки. Детям в возрасте до 4 лет дозированные аэрозоли Интала могут вводиться с помощью спейсера.
Е. November и соавт. [7] сообщают об использовании содержащих интал дозированных ингаляторов с 5 мг препарата в одной аэрозольной дозе для лечения больных БА детей в возрасте от 3 до 7 лет. Интал назначали по 10 мг (2 аэрозольные дозы) 4 раза в сутки с использованием спейсеров. Авторы отметили значительное уменьшение кашля в дневные и ночные часы, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение бронхиальной проходимости через 2 недели от начала лечения.
Кроме указанных лекарственных форм, интал выпускается в виде 1% раствора в пластиковых флаконах, содержащих 20 мг (2 мл) кромогликата натрия (кромогексал). Этот препарат ингалирует-ся через небулайзер. Его назначают детям старше 2 лет по 2 мл (20 мг) 4 раза в день. Небулайзерная терапия раствором кромогексала показана прежде всего детям до 4 лет, которые не могут осуществлять ингаляцию интала через спинхалер или дозированный ингалятор.
Терапевтическое действие интала может проявляться на 2—3-й день от начала лечения и достигает максимума через 2—3 недели его применения. В среднем продолжительность лечения инталом составляет 3—6 месяцев. В литературе имеются сообщения о хорошей терапевтической эффективности длительного, от 3 до 5 лет и более, лечения инталом при БА у детей [8], при этом у детей отмечалось значительное улучшение функционального состояния легких, не было необходимости в назначении больным ингаляционных глюко-кортикостероидов.
При нестабильном состоянии, характеризуемом периодическим возникновением нетяжелых проявлений бронхиальной обструкции в виде кашля, рассеянных сухих хрипов в легких, выраженных нарушений вентиляционной функции легких по обструктивному типу, лечение может проводиться сочетанным назначением интала и р2-аго-нистов короткого действия. К таким комбинированным препаратам относятся дитэк и интал плюс.
Дитэк представляет собой дозированный аэрозоль для ингаляций, содержащий беротек (фено-терол) и кромогликат натрия. Одна ингаляцион-
Показатели, %от должных величин До лечения После лечения
ОФВ1 96,5 111,6
МОС25 86,2 107,6
МОС50 78,1 103,6
МОС75 68,4 96,3
ная доза дитэка содержит 1,0 мг кромогликата натрия и 0,05 мг беротека. Детям 4—6 лет, больным БА, препарат назначают по 1 ингаляционной дозе 4 раза в сутки, детям 6—14 лет — по 2 ингаляционные дозы 4 раза в сутки. По выраженности бронхоспазмолитического действия 2 ингаляционные дозы дитэка соответствуют 1 ингаляционной дозе беротека 100 или сальбутамола. В связи с этим возможно использование дитэка и для купирования приступов БА.
Интал плюс представляет собой дозированный аэрозоль, 1 ингаляционная доза которого содержит 1 мг кромогликата натрия и 0,12 мг сальбутамола. Детям интал плюс назначают по 2 ингаляции 4 раза в сутки.
Продолжительность курса лечения дитэком и инталом плюс составляет в среднем 1—2 месяца. При необходимости оно может проводиться и более продолжительное время.
В настоящее время кромогликат натрия используется в основном при БА легкого и среднетя-желого течения. При легкой и средней степени тяжести БА кромогликат натрия может иметь эффективность, сходную с таковой беклометазона дипропионата в дозах по 100 мкг [2].
У детей с тяжелым течением БА, получающих лечение ингаляционными глюкокортикостероида-ми, назначение кромогликата натрия при отмене их может предотвратить развитие синдрома отмены глюкокортикостероидов в виде обострения БА.
При проведении продолжительной терапии кромогликатом натрия больным БА детям целесообразно постепенное осуществление его отмены на завершающей стадии лечения за счет снижения суточной дозы препарата.
Кромогликат натрия применяется в лечении детей, страдающих АР. Созданный на основе кро-моглициевой кислоты, препарат кромогексал в виде спрея назального 2% используется для лечения сезонного (интермиттирующего) и круглогодичного (персистирующего) АР. Его назначают детям по 1 дозе (2,8 мг) в каждую ноздрю 4 раза в сутки. Продолжительность терапии этим препаратом устанавливается индивидуально и колеблется от 2 до 6 месяцев. Терапевтический эффект эндо-назального спрея кромогексала проявляется в полной мере на 2—3-й неделе от начала лечения. Эндоназальное применение кромогексала способствует обратному развитию симптомов АР, наиболее эффективно оно при сезонном (интермиттиру-ющем) АР. Терапевтическая эффективность кро-могексала в виде 2% назального спрея выше у больных с легким и среднетяжелым АР по сравнению с тяжелым течением болезни.
Разработанные на основе кромоглициевой кислоты препараты для лечения АБ глаз оказались достаточно эффективными при острых и хронических аллергических кератоконъюнктивитах. В детской аллергологической и офтальмологичес-
кой практике наиболее широкое применение нашли такие препараты кромоглициевой кислоты в виде глазных капель, как кромогексал, лекролен, хайкром. Указанные препараты рекомендуются закапывать по 1 капле в нижний конъюнктиваль-ный мешок каждого глаза 4 раза в сутки. Терапевтическое действие их проявляется уже через 7—
14 дней от начала лечения. Длительность лечения препаратами кромоглициевой кислоты при острых и хронических кератоконъюнктивитах определяется индивидуально. При аллергических ке-ратоконъюнктивитах, вызываемых пыльцевой сенсибилизацией, оно осуществляется на протяжении всего периода цветения причинно значимых растений. Применение препаратов кромогли-циевой кислоты при аллергических кератоконъю-нктивитах способствует достижению либо клинической ремиссии болезни, либо уменьшению их проявлений [9].
Кромогликат натрия используется в лечении пищевой аллергии и связанных с ней АБ. Налкром — пероральная форма интала, обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью тормозить высвобождение медиаторов аллергического воспаления; препарат может ингибировать развитие аллергического воспаления в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта при экспозиции к пищевым аллергенам [10]. Клинические наблюдения свидетельствуют о терапевтической эффективности налкрома при ГИА у детей [11]. Под наблюдением авторов находились 48 детей в возрасте от 1 года 2 мес до 12 лет (30 больных АД и 17 — с дерморес-пираторным синдромом), страдающих гастроин-тестинальной пищевой аллергией, по поводу которой было проведено лечение налкромом из расчета 40 мг/кг массы тела в сутки в течение 3—8 недель. Препарат назначали внутрь 3—4 раза в день за
15 мин до еды в капсулах (каждая капсула содержит 0,1 г препарата), либо содержимое капсулы до приема растворяли в небольшом количестве горячей воды, затем разбавляли холодной водой.
У 46 (95,8%) леченных налкромом детей наблюдалась положительная динамика кожных проявлений аллергии. Уменьшение воспаления кожи и зуда отмечалось уже к концу 1-й недели от начала лечения налкромом. К концу курса лечения у больных оставались лишь небольшое покраснение и сухость кожи в местах локализации АД. Одновременно отмечалось уменьшение симптомов ГИА, в дальнейшем исчезали боли в животе, тошнота, рвота, отрыжка, нормализовался стул. Повторное эндоскопическое исследование у 7 из 8 больных, леченных налкромом, выявило нормализацию эндоскопической картины слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, особенно желудка. Благоприятное влияние налкрома на течение АД и ГИА сопровождается существенно значимым снижением содержа-
Таблица 2
Динамика содержания гистамина и серотонина в периферической крови у детей с гастроинтестинальной пищевой аллергией при лечении налкромом
p<0,05: 1) при сравнении показателей у больных и здоровых детей, 2) при сравнении показателей у больных до и после лечения.
ния гистамина и серотонина в периферической крови, при этом после окончания курса лечения налкромом была отмечена нормализация уровня серотонина (табл. 2).
Лечение налкромом детей с ГИА способствовало снижению желудочной гиперсекреции соляной кислоты, которое имеет место при этой патологии у детей раннего возраста, и повышению исходно сниженного уровня соляной кислоты у детей школьного возраста.
Фармакологическое действие недокромила натрия (тайлед) связано со стабилизирующим воздействием его на мембраны тучных клеток. Препарат ингибирует высвобождение гистамина, лейко-триенов и других биологических активных соединений из тучных клеток, альвеолярных макрофагов, эозинофилов, моноцитов. Недокромил натрия обладает способностью тормозить активацию тромбоцитов у больных с аспириновой БА [12]. При топическом применении на уровне бронхов препарат оказывает специфическое противовоспалительное действие. При постановке провокационного ингаляционного теста с причинно-значимым аллергеном недокромил натрия тормозит развитие ранней и поздней стадии астматической реакции [13]. Полагают, что по терапевтической активности 4 мг не-докромила натрия эквивалентны 100 мкг бекломе-тазона дипропионата. Недокромил натрия снижает неспецифическую гиперактивность бронхов, предупреждая возникновение бронхообструктивного синдрома при воздействии физической нагрузки, двуокисью серы, холодным воздухом [14—16].
Недокромил натрия (тайлед) выпускается в виде аэрозольных алюминиевых баллонов с клапаном дозирующего действия. Одна ингаляционная доза тайледа содержит 2 мг недокромила натрия. Детям старше 2 лет недокромил натрия назначается по 2 ингаляционные дозы 4 раза в сутки.
Лечение тайледом при БА у детей является достаточно высокоэффективным. Применение его в течение 3 мес позволяет достичь клинико-функ-циональной ремиссии, либо уменьшения частоты и выраженности обострений у 80% больных БА детей, при этом наиболее эффективна терапия тайле-дом у больных БА, обусловленной клещевой и пыльцевой сенсибилизацией [6]. Лечение тайле-дом способствовало уменьшению количества используемых р2-агонистов короткого действия, снижению у 67% леченных больных бронхиальной гиперактивности на метахолин и уменьшению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у 58% больных. Способность тайледа снижать уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и степень бронхиальной гиперактивности свидетельствует о наличии у него значительной противовоспалительной активности. Наиболее эффективна терапия тайледом у детей с легким и среднетяжелым течением БА.
Терапия тайледом (по 4 мг 4 раза в сутки) вызывает значительное уменьшение симптомов БА, уменьшает тяжесть ее течения и позволяет в 2 раза уменьшить количество используемых ингаляционных р2-агонистов [17, 18].
При 2-месячном лечении тайледом (по 4 мг 4 раза в сутки) у страдающих амброзийной БА детей, помимо уменьшения общего числа симптомов болезни, наблюдается значительное уменьшение проявлений ее в утренние, дневные и ночные часы, снижается необходимость в использовании ингаляционных р2-агонистов [19].
Терапевтическое действие недокромила натрия начинает проявляться на 1—3-й день лечения уменьшением кашля; в 1-ю неделю лечения тай-ледом отмечается уменьшение частоты возникновения хрипов в дневные и ночные часы. Указанная положительная динамика БА отмечается в 1-ю неделю лечения тайделом у 70% больных, а через месяц положительный результат лечения регистрируется у 80% детей. Под влиянием терапии недокромилом натрия отмечается улучшение показателей бронхиальной проходимости (рис. 1), снижение уровня оксида азота в выдыхаемом воздуха (рис. 2) [20]. У больных, леченных тайледом, имеет место уменьшение гиперактивности бронхов по данным ингаляционного теста с дистиллированной водой и метахолином [21].
Средняя продолжительность курсового лечения недокромилом натрия составляет 3—6 месяцев. Лечение тайледом у детей до 4 лет осуществляется с помощью спейсера.
Противовоспалительная терапия у детей с БА может проводиться препаратом тайлед-минт. Больным до 5 лет стандартный дозированный аэрозоль этого препарата вводят через спейсер, у детей старше 5 лет рекомендуется применение препарата с синхронером.
Переносимость кромогликата натрия и недо-кромила натрия у большинства больных хорошая.
Группы исследуемых детей Гистамин, мг/мл Серотонин, мг/мл
Больные до лечения налкромом (п=12) 296,4±12,31)2) 34,9±2,51)
Больные после лечения налкромом (п=12) 131,8±10,21) 23,9±1,5
Здоровые 44,8±3,4 18,1±1,5
м к № 90
80
н ч 70 /
ф я 60 /
и 3 50
м % 40
ч о 30
ч Е-| 20 /
о 10 /
/ /
ОФВ! мос2 б мос50 мос75
Рис. 1. Динамика показателей бронхиальной проходимости на фоне лечении тайледом детей с БА. 1-й столбик — до лечения, 2-й столбик — после лечения.
При БА у некоторых детей на начальном этапе отмечается возникновение першения в горле, кашля, проходящего затем самостоятельно. При длительном лечении инталом в виде порошка у отдельных больных БА могут возникать проявления фарингита. В единичных случаях отмечается непереносимость интала и тайледа, которая проявляется возникновением бронхообструктивного синдрома. Улучшению переносимости их у боль-
Рис. 2. Динамика уровня NOexh на фоне лечения тайледом детей с БА.
1 — до лечения, 2 — после лечения.
ных БА способствует применение спейсеров.
Таким образом, препараты кромонового ряда являются терапевтически достаточно эффективными при АБ у детей. Наличие у кромогликата натрия и недокромила натрия значительной противовоспалительной активности позволяет рекомендовать их для применения в детской аллерго-логической практике в целях достижения клинической ремиссии АБ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Martin K.,Sohei Makino. // Allergy. / Eds. S.T. Holgate, M.K. Church, L.M. Lichtenstein. - London, 2001. - P. 353-371.
2. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармокологический контроль. - М., 1999. - С. 207-222.
3. Erdy R.P., N orris A.A. // Allergy and Allergic Diseases. / Ed. A.B. Kay. - Oxford, 1997. - Vol. 1. - P. 584-595.
4. Reinsprecht M., Pecht I., Schindler H. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 188. -P. 957-963.
5. Балаболкин ИИ., Ширяева И.С., Реутова B.C., Ксензова Л.Д. // Актуальные вопросы педиатрии. -Нальчик, 1997. - С. 20-22.
6. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей.
- М., 2003. - С. 199-224.
7. November E.,Frongia G.,Vereruso G.,Vierucci A. // Pediatric Allergy ImmuMl. - 1994. - Vol. 5. - P. 107-110.
8. Konig P., Shaffer J. // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149. - P. 210-212.
9. Ковалевский Е.И., Калугина О.Л., Балаболкин И.И., Котешенова Г.И. // Вестн. офтальмологии. -1990, №5. - С. 68-76.
10. Busincol L., Cantani P. // Ann. Allergy. - 1993.
- Vol. 51. - P. 47-49.
11. Балаболкин И.И.,Гребенюк B.H. Атопический дерматит у детей. - М., 1999. - С. 184-190.
12. Marquette C.H.,Joseph M.,Tonnel A.B. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1990. - Vol. 29. - P. 525-531.
13. Brogden R.,Sorkin E. // Drugs. - 1993. - Vol. 45. - P. 693-715.
14. Boner A.L., Vallone G., Bennati D. // Ann. Allergy. - 1989. - Vol. 62. - P. 38-41.
15. Dixom C.M.S., Tuller R.N., Barnes F.Y. // Thorax. - 1987. - Vol. 42. - P. 41--48.
16. Juniper E.F., Kline PA., Morris M.M. // Clin. Allergy. - 1987. - Vol. 17. - P. 523-528.
17. Armenio L., Baldini G., Bodare M. // Arch. Dis. Child. - 1993. - Vol. 339. - P. 1493-1497.
18. Жерносек В.Ф., Василевский И.В. Бронхиальная астма у детей. - Минск, 1999. - С. 199-196.
19. Harris J., Bukstein D., Chervinsky P. // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149. - P. 351-353.
20. Ляпунов A.B. Обоснование противорецивидной терапии бронхиальной астмы у детей и подростков: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2003. - С. 97-100.
21. Holgate S. // Respiratory Medicine. - 1996. -Vol. 90. - P. 391-394.
