CC BY
47
И.И.БАЛАБОЛКИН, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор, В.А.БУЛГАКОВА, к.м.н., Е.С.ТЮМЕНЦЕВА, к.м.н., НЦЗД РАМН, Москва
Терапия бронхиальной астмы у детей:
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Согласно классификации МКБ-10 (раздел 345,0) бронхиальная астма является наиболее распространенным аллергическим заболеванием в детском возрасте. Данным недугом страдают от 5 до 12% детского населения. Бронхиальная астма (БА) наиболее распространена в районах с неблагополучной экологической обстановкой [1, 2].
■ Бронхиальная астма у детей—заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима [1].
У 90% пациентов детского возраста диагностируется атопическая форма БА. Неатопиче-ская форма БА, возникновение которой может быть обусловлено бронхиальной инфекцией, непереносимостью неспецифических противовоспалительных средств, изменениями в системе ней-роэндокринной регуляции, воздействием химических поллютантов, у детей наблюдается редко [3].
Существенное значение в развитии БА у детей имеют генетические факторы. Аллергические болезни, в том числе БА, принадлежат к полигенным формам болезней с наследственным предрасположением, развитие которых связано с взаимодействием генетических и средовых факторов.
Перенесенная матерью респираторная вирусная инфекция, воздействие профессиональных вредностей, курение во время беременности, лекарственная терапия относятся к антенатальным факторам риска возникновения БА Химические поллютанты могут индуцировать развитие сенсибилизации к ним самим, а также служить причиной повышения реактивности бронхов. Наличие у ребенка атопического дерматита и аллергического ринита является фактором высокого риска возникновения БА.
^-опосредованные аллергические реакции являются патогенетической основой возникновения атопичес-кой БА у детей. Их развитие обусловлено сенсибилизацией организма к экзогенным аллергенам, причем наиболее частой причиной заболевания являются ингаляционные аллергены. Развитие БА у 80%
детей обусловлено сенсибилизацией к антигенам домашней пыли, аллергенная активность которой связана с наличием в ней антигенов дерматофаго-идных клещей Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae. У 60% больных детей и подростков подтверждается значение клещевой сенсибилизации в развитии БА [2, 4]. Часто у пациентов наблюдается связь между развитием БА и сенсибилизацией к аллергенам плесневых грибов. Так, при проведении аллергологического обследования сенсибилизация к аллергенам грибов Aspergillus, Penicillinum, Candida выявляется, соответственно, у 9,2, 11 и 14,7% обследованных детей с БА [4].
Сенсибилизация к аллергенам домашних животных также может являться причиной возникновения БА и ее последующих обострений у детей. Слюна и перхоть животных обладают выраженной сенсибилизирующей активностью, причем наиболее часто причинно-значимыми в развитии аллергического воспаления дыхательных путей являются аллергены кошки и собаки. Сенсибилизация к животным также может привести к развитию аллергического ринита и конъюнктивита [4].
Сенсибилизация к аллергенам тараканов, которая может служить причиной круглогодичных обострений БА и аллергического ринита, выявляется у 19,3% детей с атопической БА.
В развитии БА у детей значительную роль играет пыльцевая сенсибилизация, которая выявляется у 33% пациентов с БА, но лишь у 6% является единственной причиной болезни. Возникновение пыльцевой астмы в средней полосе РФ обычно связано с развитием сенсибилизации к пыльце деревьев (березы, дуба, ольхи, орешника) и злаковых трав (овсяницы, ржи, тимофеевки, мятлика). В южных регионах РФ пыльцевая БА чаще обусловлена сенсибилизацией к аллергенам пыльцы полыни, лебеды, цик-лахены, амброзии. Обострение пыльцевой БА чаще обусловлено достижением пиковых концентраций
пыльцы в воздушной среде. Одновременно почти у всех больных БА выявляются признаки сезонного аллергического ринита и конъюнктивита [2].
У 15% страдающих БА детей и подростков прослеживается связь обострений данного заболевания с пищевой сенсибилизацией, но только в 2,8% случаев пищевые продукты являются единственной причиной приступов БА [2, 4].
У 6,9% больных детей и подростков отмечаются обострения БА, связанные с приемом медикаментов. Чаще всего причинно-значимыми являются пенициллин и полусинтетические пенициллины, антибиотики тетрациклинового ряда, сульфаниламиды, у-глобу-лин, неспецифические противовоспалительные средства. Лекарственные препараты могут вызывать также развитие системных аллергических реакций.
Возможно участие бактериальной сенсибилизации в патогенезе БА через низм [3, 4].
Обострение БА могут вызывать такие неспецифические триггерные факторы, как инфекционные болезни (острые респираторные инфекции, заболевания носоглотки бактериального и вирусного происхождения, бронхиты), физическое напряжение, стресс.
Ведущую роль в патогенезе БА играют ^Е-опо-средуемые реакции, приводящие к развитию аллергического воспаления [6, 7]. Воспаление дыхательных путей при БА сопровождается структурной перестройкой стенки бронхов, которая сопровождается утолщением их стенки за счет гипертрофии гладких мышц, изменением эпителиальных клеток, под-слизистой оболочки, сосудов, адвентиции. Воспаление носит персистирующий характер и сохраняется в интервалах между обострениями.
Развитие гиперреактивности бронхов и их обструкции обусловливает развивающееся при БА аллергическое воспаление дыхательных путей. Для данного заболевания характерны возникновение рецидивирующей обструкции бронхов, связанной с воздействием как аллергенов, так и неспецифических факторов. Наличие БА подтверждают выявление при обследовании пациентов нарушений вентиляционной функции легких по обструктивному типу, их уменьшение при назначении бронхоспазмоли-тических препаратов, обнаружение признаков гиперреактивности бронхов [4].
■ Большинство исследователей считают, что генетический компонент развития мульти-факториальной патологии, которой является БА, представлен комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызвать болезнь сам по себе, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или пониженную вероятность индивидов заболеть при воздействии соответствующих факторов внешней среды.
Е-опосредуемый меха-
Для обострения БА характерно возникновение обструкции бронхов, наличие экспираторной одышки, сопровождающейся шумным свистящим дыханием, иногда слышным на расстоянии. Во время приступа астмы грудная клетка расширяется, амплитуда дыхания уменьшается. При вдохе отмечается втяжение межреберных промежутков и надключичных ямок. В акте дыхания принимают участие мышцы плечевого пояса, брюшной стенки, спины. На высоте приступа возникает кашель с трудно-отходящей мокротой. Дети старшего возраста и подростки иногда жалуются на ощущение сжатия, сдавле-ния за грудиной. В период приступа БА при осмотре выявляется коробочный оттенок перкуторного звука и опущение нижних границ легких, при аускультации обнаруживается обильное количество свистящих хрипов на фоне удлиненного выдоха.
В период приступа БА у детей старшего возраста и подростков наблюдается нарушение бронхиальной проходимости, обусловленное преимущественно спазмом гладкой мускулатуры бронхов, а у детей раннего возраста может превалировать экссудатив-ный компонент воспаления.
Возникающее нарушение бронхиальной проходимости может проявляться легким, среднетяжелым и тяжелым обострением (приступом) БА. У детей интенсивность развившегося аллергического воспаления бронхов может не совпадать с клиникой и тяжестью течения БА [8, 9].
Персистирующее воспаление дыхательных путей у больных БА может послужить причиной тяжелых обострений заболевания, проявляющихся частыми приступами либо картиной продолжительного, более 6—8 ч, нарушения бронхиальной проходимости в виде астматического состояния с развитием дыхательной недостаточности и нарушением дренажной функции легких. Кашлевый вариант, характеризующийся возникновением спастического кашля, является проявлением БА легкого течения. Снижение функциональной активности коры надпочечников может отмечаться у детей с тяжелой степенью течения болезни. В последнее время тяжелая форма БА чаще регистрируется у подростков, что может быть обусловлено несоблюдением режима базисной противовоспалительной терапии [2, 4, 8].
У детей БА следует дифференцировать от таких заболеваний, как обструктивный бронхит, бронхио-
лит, рецидивирующий стеноз верхних дыхательных путей, гастроэзофагеальный рефлюкс, туберкулезный бронхоаденит, опухоли, ларинготрахеомаля-ции, бронхолегочные дисплазии, муковисцидоз, об-литерирующий бронхиолит, отек легких, пороки развития сосудов, хламидийная инфекция, инородное тело в бронхах.
Терапия при БА должна быть направлена на устранение симптомов острой фазы заболевания, уменьшение частоты и тяжести обострений, достижение устойчивой клинико-функциональной ремиссии болезни, максимальное улучшение легочных функций, обеспечение нормального развития ребенка и обеспечение должного качества жизни.
При лечении детей, страдающих БА, важно контролировать окружающую больного среду. Необходимо принимать комплексные меры, направленные на предотвращение контакта с причинно-значимыми аллергенами, снижение концентрации аэроаллергенов в жилых помещениях, предупреждение воздействия неспецифических, вызывающих обострение болезни факторов [2, 5].
У детей терапию острой БА проводят с учетом выраженности нарушений бронхиальной проходимости и его продолжительности. Определение максимальной объемной скорости (МОС) выдоха дает объективную информацию о выраженности бронхиальной обструкции, причем снижение этого показателя находится в прямой корреляционной зависимости от тяжести развернувшегося обострения БА. Если величина МОС выдоха составляет от 50 до 80% от должных значений, то это свидетельствует о наличии умеренно выраженных или легкой степени нарушений бронхиальной проходимости. Показатели МОС выдоха менее 50% от нормальных величин указывают на развитие тяжелого обострения БА. Об этом же свидетельствует снижение насыщения кислородом крови менее 92%, а также недостаточная эффективность использования симпатоми-метических препаратов.
В случаях развития тяжелых обострений болезни необходимо проводить рентгенографическое исследование легких, при котором в ряде случаев выявляется ателектаз, сопутствующий воспалительный процесс в легких.
Для снятия обострения БА наиболее эффективно применять ингаляционные р2-агонисты (сальбута-мол, беротек), обладающие значительной бронхос-пазмолитической активностью и оказывающие те-
■ Дети, родители которых курят, больше болеют респираторными вирусными заболеваниями, у них чаще развивается БА. 75% детей, больных БА, являются пассивными курильщиками, причем у каждого 4—5 из них выявляется сенсибилизация к экстракту табака, входящего в состав сигарет, которые курят их родители.
рапевтический эффект через 10—20 мин после ингаляции. Данные препараты можно вводить с помощью портативных дозированных ингаляторов, спейсеров, небулайзеров. У детей применяют три типа устройств: дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом (ДАИ, активируемые вдохом), небулайзеры и порошковые ингаляторы (ПИ). Рекомендации по выбору ингаляционного устройства у детей приведены в таблице.
У детей с 7 лет, способных в полной мере овладеть техникой пользования ингалятором, наиболее эффективна ингаляция сальбутамола или беротека с помощью дозированных ингаляторов. У детей до 7 лет и у больных с тяжелым обострением БА эффективно применение ингаляционных р2-агонистов с помощью спейсеров и небу-лайзеров. Терапия с помощью небулайзеров проводится растворами бронхос-пазмолитиков (вентолина, беротека, беродуала) [2, 4].
Для того чтобы решить проблему синхронизации маневра вдоха и ингаляции, разработаны ДАИ, активируемые вдохом (например, ингалятор «Легкое Дыхание»). Для активации этого ингалятора достаточно объемной скорости вдоха — 10—25 л/мин. Это делает его использование доступным для большинства больных БА даже при тяжелой обструкции дыхательных путей. Ингалятор «Легкое Дыхание» можно применять у детей с трехлетнего возраста как для базисной терапии (беклазон Эко «Легкое Дыхание»), так и для неотложной терапии (саламол Эко «Легкое Дыхание»), так как техника ингаляции проста, а для активации устройства необходима низкая минимальная скорость вдоха.
У детей в возрасте 2 лет удобно применять аэрозоль для ингаляций саламола Эко (действующее вещество — сальбутамол), назначаемого при развитии приступа БА, а также для предотвращения приступов БА, связанных с воздействием аллергена или физической нагрузкой.
Пероральное назначение бронхоспазмолитиков (вентолина, бриканила, тербуталина, эуфиллина, ас-карила) возможно при нетяжелых приступах БА.
При тяжелых приступах БА назначают комбинированную терапию ингаляционными бронхос-пазмолитиками и глюкокортикоидами.
Небулайзерная терапия пульмикортом (будесо-нидом), парентеральное введение глюкокортикос-тероидов, короткий, в течение 3—5 дней, курс лечения преднизолоном перорально являются методами
Таблица. Выбор устройства для ингаляций у детей [1] 1
Возрастная группа Предпочтительное устройство Альтернативное устройство
Младше 4 лет ДАИ и соответствующий спейсер с лицевой маской Небулайзер с лицевой маской
4—5 лет ДАИ и соответствующий спейсер с мундштуком (лицевой маской) Небулайзер с мундштуком (лицевой маской)
Старше 5 лет ПИ, или ДАИ, активируемый вдохом, или ДАИ со спейсером или Джет-системой Небулайзер с мундштуком
выбора глюкокортикостероидной терапии. При комбинированной небулайзерной терапии бронхо-спазмолитиками и пульмикортом вначале проводят ингаляцию бронхоспазмолитического средства в виде аэрозоля, а затем пульмикорта. Парентеральное (внутримышечное или внутривенное) введение глюкокортикостероидов — преднизолона или ме-тилпреднизолона, или дексаметазона может быть альтернативой ингаляционному введению пульми-корта [10].
При астматическом состоянии проводят небу-лайзерную терапию ингаляционными р2-агониста-ми в сочетании с ингаляционным введением пуль-микорта или парентеральным введением глюкокор-тикостероидов. Инфузионную терапию эуфилли-ном и глюкокортикостероидами (преднизолоном, метилпреднизолоном, гидрокортизоном, дексаме-тазоном) осуществляют при недостаточной эффективности указанной терапии или отсутствии возможности проводить небулайзерную терапию. Длительную инфузионную терапию эуфиллином целесообразно осуществлять под контролем определения концентрации теофиллина в сыворотке крови, что позволяет поддерживать оптимальные терапевтические концентрации теофиллина в крови и избежать возникновения побочных явлений. Инфузи-онную терапию эуфиллином и глюкокортикосте-роидами проводят до выведения больного из астматического состояния.
При развитии тяжелых и продолжительных обострений БА проводят короткий, в течение 5—7 дней, курс пероральной терапии преднизолоном в дозе 1—2 мг/кг/сут.
При развитии выраженной дыхательной недостаточности, сопровождающейся вовлечением в акт дыхания вспомогательной мускулатуры, гиперинфляцией грудной клетки, появлением парадоксального пульса, применяют более частые (каждый час) ингаляции р2-агонистов, а в случае быстрого нарастания дыхательной недостаточности ингаляции р2-агонистов проводят троекратно через 15—20 мин. Вместо ингаляций р2-агонистов можно вводить подкожно троекратно через 15—20 мин 0,1% раствор адреналина (0,1—0,3 мл). Одновременно боль-
ному проводят кислородотерапию. При неэффективности проведения указанной терапии и возникновении угрозы асфиксии больных детей переводят на искусственную вентиляцию легких.
Наблюдающаяся при обострении БА обструкция бронхов в значительной мере обусловлена скоплением в просвете бронхов плохо отходящей густой вязкой мокроты. В связи с этим необходимо проводить лечебные мероприятия, направленные на улучшение отхождения мокроты из дыхательных путей, например, вибрационный массаж, ингаляцию 2—4 мл физиологического раствора, муколитических препаратов (амброксола) через небулайзер до 4 раз в день. Лечебная бронхоскопия с проведением промывания бронхов физиологическим раствором и последующим ее отсасыванием назначается в крайнем случае при невозможности самостоятельного от-хождения мокроты из бронхов. Достаточное поступление в организм жидкости способствует разжижению мокроты и ее отхождению.
Пероральное назначение муколитических и отхаркивающих препаратов: флуи-форта, бронхолитина, бром-гексина способствует улучшению дренажной функции легких при затрудненном отхождении мокроты. Амб-роксол, который является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий эффект, относится к муколитичес-ким препаратам нового поколения. В отличие от производных ацетилцистеина, амброксол не провоцирует бронхоспазм. Также доказана его способность снижать гиперреактивность бронхов. Амб-роксол является действующим веществом препарата флавамед (раствор от кашля), удобного для применения в педиатрической практике.
Антибактериальная терапия проводится в случаях выявления при обострении БА очагов инфекции в дыхательных путях, ЛОР-органах и со стороны
■ Достижению контроля над симптомами бронхиальной астмы способствует повышение уровня знаний родителей и пациентов о течении и лечении астмы, осуществление контроля течения болезни, проведение адекватной фармакотерапии и ал-лергенспецифической иммунотерапии.
других органов. Для этих целей чаще всего используют макролиды (рокситромицин, азитромицин (сумамед), спирамицин), назначение которых показано больным, у которых обострение БА связано с микоплазменной и хламидийной инфекциями.
У детей терапия астматического статуса проводится в условиях реанимационного отделения. Больные с тяжелыми обострениями БА, протекавшими в виде тяжелого приступа БА или астматического статуса, после восстановления у них бронхиальной проходимости переводятся на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, продолжительность которого должна быть не менее 3 месяцев.
Достижение клинико-функциональной ремиссии болезни за счет снятия аллергического воспаления дыхательных путей и предупреждения его возникновения является целью базисной (противовоспалительной) терапии.
При БА противовоспалительный эффект оказывают кромогликат натрия (интал), недокромил натрия (тайлед), ингаляционные глюкокортикостеро-иды, антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
Противовоспалительную терапию у детей с легким персистирующим течением БА можно проводить инталом, вводимым в виде пудры с помощью спинхалера, или аэрозоля, доставляемого в дыхательные пути дозирующим ингалятором, а также в виде раствора кромогексала через небулайзер, или с использованием тайледа. Отметим, что у значительного числа больных атопической БА легкой степени тяжести показана достаточная эффективность лечения кромонами.
При неэффективности проведения нестероидной противовоспалительной терапии среднетяже-лой астмы назначают ингаляционные глюкокор-тикостероиды (беклометазона дипропионат, буде-сонид, флутиказона пропионат) в течение 3—6 месяцев.
Базисная терапия ингаляциями глюкокортикос-тероидов (будесонидом, флутиказона пропиона-том), обладающими наибольшей противовоспалительной активностью, проводится у детей со средне-тяжелым и тяжелым течением БА. При необходимости их можно применять в течение более продолжительного времени. Такая терапия способствует достижению и поддержанию клинической ремиссии болезни. При недостаточной эффективности проводимой терапии назначают пролонгированные р2-агонисты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (аколат, сингуляр), дюрантные теофилли-ны [2, 4, 10]. При неконтролируемой БА лечение целесообразно начинать с назначения средних и высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов, что позволит быстрее улучшить состояние больных. После достижения клинической ремиссии дозу ин-
галяционных глюкокортикостероидов снижают. Детям с неконтролируемой БА желательно сразу назначить лечение комбинированными препаратами, содержащими глюкокортикостероиды и дюрантные р2-агонисты (серетид, симбикорт), что позволит быстрее достичь терапевтического эффекта и применять низкие дозы ингаляционных глюкокортико-стероидов. Применение спейсеров способствует увеличению поступления последних в легкие, уменьшению частоты развития кандидозной инфекции в глотке и гортани, иногда возникающей как осложнение при лечении ингаляционными глюкокор-тикостероидами, а также снижает риск развития системного действия глюкокортикостероидов.
Предметом для дискуссии остается вопрос о целесообразности лечения детей с легким течением БА ингаляционными глюкокортикостероидами [10]. Альтернативой является лечение монтелукастом натрия и небулизированным кромогексалом [11].
Эффективным методом лечения, благодаря которому удается достичь длительной и устойчивой ремиссии БА, является использование аллерген-специфической иммунотерапии. Ее назначают детям и подросткам с атопической БА, у которых причинная значимость аллергенов в развитии обострений болезни четко доказана. При БА аллерген-специфическая иммунотерапия проводится аллергенами домашней пыли, микроклещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermato-phagoides farinae), а также пыльцевыми, бактериальными аллергенами и аллергенами грибов. Помимо достижения клинической ремиссии болезни, аллергенспецифическая иммунотерапия улучшает функциональное состояние легких, способствует обратному развитию воспаления дыхательных путей, снижает бронхиальную гиперреактивность. При ее длительном (в течение 3—4 лет) проведении уменьшается гиперпродукция общего и специфических ^Е. Эффективным является как проведение парентеральной терапии, так и использование неинвазивных методов аллергенспецифической иммунотерапии (эндоназального, сублингвально-го). Аллергенспецифическую иммунотерапию можно проводить на фоне базисной (противовоспалительной) терапии [2], а также использовать ускоренные схемы аллергенспецифической иммунотерапии и сочетать их с применением терапевтической бактериальной вакцины (иммуновака ВП-4), синтетических иммуномодуляторов (полиокси-дония) [11]. При атопической БА, обусловленной моновалентной сенсибилизацией, проведение ал-лергенспецифической иммунотерапии более эффективно. При поллинозах назначение данной терапии может повышать толерантность организма к непереносимым ранее перекрестным пищевым антигенам.
медицинскии
MC совет №1-2 2010
При длительном, в течение 2—3 месяцев, лечении препаратами, обладающими широким спектром противоаллергического действия (кетотифе-ном, димефосфоном, ксидифоном), отмечено уре-жение возникновения приступов БА и их более легкое течение.
Использование немедикаментозных методов (лечебной физкультуры, лазеротерапии, гипобари-ческой оксигенации, галотерапии) позволяет до-
биться улучшения состояния больных с нетяжелым течением БА. Благоприятное действие на течение БА у детей оказывает горный климат, проведение сеансов психотерапии. В лечении неконтролируемой БА у детей перспективным является проведение анти ^Е-терапии с помощью препарата ксолар (ома-лизумаб) [12].
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд., испр. и доп. — М.: Издательский дом «Атмосфера»», 2008. — 108 с.
2. Детская аллергология. Под редакцией А.А.Баранова, И.И.Балаболки-на. — М.: Гэотар-Медиа, 2006. — 687 с.
3. Лусс Л.В., Арипова Т.У., Ильина Н.И., Лысикова И.В. Распространенность симптомов бронхиальной астмы (результаты программы ISAAC). // Астма. — 2000, № 1 (10). — С. 52—58.
4. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. // М.: Медицина. — 2003. — 320 с.
5. Holgate S., Puddicombe S., Mullings R., et al. New insights into asthma pathogenesis // Allergy Clin. Immunol. Int. — 2004, 16(5) — P. 196—201.
6. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Юхтина Н.В. и др. Воспаление дыхательных путей как патогенетическая основа бронхиальной астмы у детей. // Российский педиатрический журнал. — 2000, №5. — С. 17—19.
7. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Булгакова В.А. и др. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей. // Иммуноло-
гия, аллергология, инфектология. — 2006. — №1. — С. 26—35.
8. Ляпунов А.В., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е. и др. Биологические маркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей. // Российский аллергологический журнал. — 2004, №1. — С. 62—68.
9. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Бабкина О.Ю. и др. Воспаление — узловая проблема в понимании этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы. // Российский аллергологический журнал. — 2007, №6. — С. 8—14.
10. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Козлик О.В. и др. Эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами детей с бронхиальной астмой. // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2005, №6 (3). — С. 49—57.
11. Булгакова В.А. Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой. Автореф. ... докт. мед. наук. М.: — 2009. — 50 с.
12. Намазова-Баранова Л.С. Неконтролируемая бронхиальная астма у детей. // Педиатрическая фармакология. — 2009, — том 6, № 4. — С. 106—111.
