CC BY
63
DISCUSSION
ДИСКУССИЯ
© ГАИСЕНОК О.В., 2020
Применение ингибиторов вирусных РНК-полимераз в сочетании с ингибитором фузии в лечении пациентов с гипотеза
Гайсёнок О.В.
ФГБУ «Объединённая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, 119285, Москва, Россия
В статье рассматриваются возможности комбинированной противовирусной терапии пациентов с COVID-19 на основании анализа механизма действия известных противовирусных препаратов в рамках медицинской гипотезы. Обсуждается потенциальная эффективность совместного применения ингибиторов вирусных РНК-полимераз (рибавирина, риамиловира, фавипиравира) и ингибитора фузии при данной патологии (умифеновира). Проанализирован профиль эффективности и безопасности данных препаратов, в том числе опыт их применения в клинических исследованиях, проведённых в период пандемии COVID-19, а также во время эпидемий SARS и MERS.
Ключевые слова: COVID-19; противовирусные препараты; ингибиторы вирусных РНК-полимераз; ингибитор фузии; рибавирин; риамиловир; фавипиравир; умифеновир. Для цитирования: Гайсёнок О.В. Применение ингибиторов вирусных РНК-полимераз в сочетании с ингибитором фузии в лечении пациентов с COVID-19: гипотеза. Вопросы вирусологии. 2020; 65(3): 167-175. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-3-167-175
Для корреспонденции: Гайсёнок Олег Владимирович, канд. мед. наук, зав. отделением общей кардиологии ФГБУ «Объединённая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, 119285, Москва. E-mail: [email protected]
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 21.05.2020 Принята в печать 09.06.2020
The use of viral RNA polymerase inhibitors in combination with a fusion inhibitor in the treatment of patients with COVID-19: hypothesis
Oleg V. Gaisenok
United Hospital with Outpatient Department Managing Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow, 119285, Russia
This review article considers the possibilities of combined antiviral therapy in the treatment of patients with COVID-19, based on the analysis of the mechanism of action of known antiviral drugs in the framework of the medical hypothesis. The potential effectiveness of the joint use of viral RNA polymerase inhibitors and a fusion inhibitor in this pathology is discussed. The review discusses the main representatives of these groups of drugs - ribavirin, riamilovir, umifenovir, fa-vipiravir. The efficacy and safety profile of these drugs was analyzed, including the experience of their use in clinical trials conducted during the COVID-19 pandemic, as well as earlier work performed during the SARS and MERS epidemics.
Keywords: COVID-19; antiviral drugs; inhibitors of viral RNA polymerases; fusion inhibitor; ribavirin; riamilovir; favipiravir; umifenovir.
For citation: Gaisenok O.V. The use of viral RNA polymerase inhibitors in combination with a fusion inhibitor in the treatment of patients with COVID-19: hypothesis. Voprosy Virusologii (Problems of Virology). 2020; 65(3): 167-175. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-3-167-175
For correspondence: Oleg V. Gaisenok, PhD (Med.), Head of the Department of General Cardiology «United Hospital
with Outpatient Department» Managing Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow, 119285, Russia.
E-mail: [email protected]
Information about the authors:
Gaisenok O.V., https://orcid.org/0000-0002-2379-0450
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The author declare no conflict of interest.
Received 21 May 2020 Accepted 09 June 2020
Введение
Поиск эффективных методов терапии новой корона-вирусной инфекции SARS-CoV-2, вызывающей COVID-19, привёл к внедрению в схемы лечения противовирусных препаратов, применяемых при других заболеваниях, заставил представителей медицинского сообщества во всём мире вспомнить о давно известных препаратах и приступить к изучению новых лекарственных средств [1-4].
SARS-CoV-2, как представитель семейства Сого-паутёав, обладает самым большим РНК-геномом среди РНК-содержащих вирусов. Исходя из взаимоотношений вируса и хозяина, основные задачи для вируса заключаются в проникновении в клетку хозяина и активном размножении в ней, что, в свою очередь, является патогенетически обоснованными направлениями воздействия на вирус и развитие заболевания. Первое направление - препятствие слиянию оболочки вируса и клеточной мембраны клетки хозяина -может быть реализовано применением препаратов, относящихся по механизму действия к ингибиторам слияния (фузии). Второе направление - воздействие на репликацию вируса и торможение синтеза вирусных РНК - может быть реализовано с использованием препаратов, относящихся по механизму действия к ингибиторам РНК-полимераз вирусов. Можно предположить, что оптимальной стратегией должна стать комбинированная терапия препаратами первой и второй группы. В настоящем обзоре проанализированы данные об относящихся к этим группам препаратах российского производства, широко доступных для клинического применения; их можно рассматривать в качестве средств, обладающих потенциалом для комбинированной терапии пациентов с COVID-19.
Рибавирин
Противовирусный препарат рибавирин был синтезирован в 1972 г. Механизм его действия обусловлен влиянием на репликацию вируса путём ингибиро-вания дегидрогеназы инозинмонофосфата и торможения синтеза вирусных ДНК и РНК [5]. Показана эффективность рибавирина против вирусов гриппа, инфекций, вызванных респираторным синцитиаль-ным вирусом, вирусом лихорадки Ласса, а также многих вирусных геморрагических лихорадок [6], но в официальной инструкции к препарату основными нозологиями являются хронический гепатит С и геморрагическая лихорадка с почечным синдромом [7]. В последних исследованиях была подтверждена роль рибавирина в ингибировании репликации вируса парагриппа [8]. Синтезированы новые изостериче-ские аналоги рибавирина, эффективность некоторых из них в отношении вируса гепатита С, простого герпеса и вируса гриппа А сопоставима с рибавирином
[9].
В инструкции указаны ограничения к применению препарата: заболевания сердца, тяжёлые заболевания лёгких (в частности, хроническая обструктив-ная болезнь лёгких), сахарный диабет с приступами
кетоацидоза, нарушения свёртываемости крови, значительное угнетение кроветворной функции костного мозга. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, тяжёлых заболеваниях сердца (включая нестабильные формы), неконтролируемых медикаментозно заболеваниях щитовидной железы, гемоглобинопатиях (в том числе талассемии, серповидно-клеточной анемии), выраженной депрессии, суицидальных мыслях, аутоиммунных заболеваниях, почечной и тяжёлой печёночной недостаточности, декомпенсированном циррозе печени, беременности, кормлении грудью, а также для лиц в возрасте до 18 лет [7].
В разгар эпидемии COVID-19 представители медицинского научного сообщества предлагали более широко использовать рибавирин в карантинных зонах (зонах самоизоляции) для инфицированных и неин-фицированных людей по следующим причинам: доказанная эффективность в отношении традиционных и новых вирусов; известные механизмы противовирусного действия; ясный и прогнозируемый профиль побочных эффектов; большой клинический опыт применения у разных слоёв населения; доступность и низкая стоимость [10].
В исследовании А. Отгаш и соавт. было подтверждено, что терапия рибавирином и интерфероном аль-фа-2а ассоциирована со значительно лучшей выживаемостью пациентов с тяжёлой формой MERS-CoV-ин-фекции через 14 дней лечения. В это ретроспективное когортное исследование были включены пациенты (в возрасте > 16 лет), госпитализированные в период с 23 октября 2012 г. по 1 мая 2014 г. в военно-медицинский госпиталь (Эр-Рияд, Саудовская Аравия) с лабораторно подтверждённой инфекцией MERS-CoV и пневмонией и нуждающиеся в искусственной вентиляции лёгких (п = 44). Все пациенты получали поддерживающую терапию. Но пациенты, госпитализированные по данным показаниям (п = 20) после 16 сентября 2013 г., также получали перорально рибавирин (дозу, основанную на расчётном клиренсе креатинина, в течение 8-10 дней) и подкожно пегилированный интерферон альфа-2а (180 мкг/нед в течение 2 нед). Поздняя инициация терапии (в среднем через 3 дня после постановки диагноза) не приводила к существенным различиям в долгосрочном прогнозе между группами лечения (рибавирин и интерферон альфа-2а) и сравнения (только поддерживающая терапия) [11].
В исследовании D. Falzaгano и соавт. оценивали влияние интерферона альфа-2Ь и рибавирина на репликацию вируса nCoV hCoV-EMC/2012. Вирус пСо^ЕМС/2012 был чувствителен как к интерферону альфа-2Ь, так и к рибавирину, но только в относительно высоких концентрациях. При комбинированном применении препаратов более низкие концентрации интерферона альфа-2Ь и рибавирина достигали сопоставимых конечных точек. Авторы отметили, что комбинация интерферона альфа-2Ь и рибавирина может рассматриваться как эффективная лекарственная стратегия в случае будущих эпидемических рецидивов коронавирусных инфекций [12].
DISCUSSION
Недавно проведённый систематический обзор/ метаанализ исследований в период эпидемий SARS и MERS посвящён эффективности и безопасности разных вариантов лекарственной терапии COVID-19 [13]. Он был проведён в основных международных базах данных и системах цитирования научной информации: PubMed, EMBASE, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure, China Science and Technology Journal Database (VIP), and WANFANG DATA. В него включены результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проспективных и ретроспективных когортных исследований, которые оценивали разные методы лечения (гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, рибави-рин и др.) при SARS, MERS и COVID-19. Первичными конечными точками в этом исследовании были смертность, эрадикация вируса и клиническое улучшение; вторичными - положительная динамика общего состояния пациента и результатов контрольной томографии/рентгенографии грудной клетки, разрешение симптомов тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС) и применение искусственной вентиляции лёгких, анализ нежелательных явлений. Анализ в подгруппах показал, что комбинация ри-бавирина и кортикостероидов значительно снижала смертность (относительный риск 0,43, 95% доверительный интервал 0,27-0,68). В то же время отмечен недостаточный профиль безопасности рибавирина: он часто вызывал брадикардию, анемию и повышение уровня печёночных трансаминаз. Вероятно, именно из-за неоднозначных данных об эффективности и безопасности рибавирина его стали реже применять в клинической практике. Стоит отметить, что рибавирин входил в список возможных к назначению лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых в первых версиях Временных рекомендаций Минздрава России (1-3), но из последующих версий рекомендаций препарат был исключён [1].
Триазавирин
Триазавирин - противовирусный препарат, который относится к азолоазинам, и, исходя из механизма действия, может также рассматриваться как препарат для лечения коронавирусной инфекции. Активное вещество препарата - метилтионитрооксодигидротри-азолотриазинид натрия - представляет собой синтетический аналог оснований пуриновых нуклеозидов (гуанина) с выраженным противовирусным действием. Препарат обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК-содержащих вирусов. Основным механизмом действия триазави-рина является ингибирование синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов. Противовирусный эффект триазавирина основан, с одной стороны, на конкуренции с «нормальными» нуклеотидами за встраивание в вирусную РНК, а с другой - на им-мунотропном действии, опосредуемом модуляцией цитокинового спектра (через регуляцию синтеза пуриновых нуклеотидов) [14, 15]. В экспериментальном
исследовании на основании компьютерного моделирования и применения метода плазменного резонанса было установлено, что вероятными мишенями действия триазавирина являются вирусный белок гема-гглютинин и фермент протеиндисульфидизомераза, воздействующий на жизненный цикл вирусных белков, содержащих SH-фрагменты цистеина [15].
В исследовании, основанном на модели молекулярной динамики противовирусного эффекта три-азавирина, было показано, что он также влияет на образование амилоидоподобных фибрилл модельного пептида, способен образовывать линейные супра-молекулярные структуры, которые могут действовать как «экраны» и предотвращать взаимодействие мономеров модельного пептида [16]. Препарат был выпущен на российский рынок в 2014 г., а в 2018 г. фармацевтическая субстанция была перерегистрирована под названием «Риамиловир». В настоящее время данные о РКИ по применению данного препарата отсутствуют.
Терапевтическую активность триазавирина в отношении экспериментального гриппа А изучали на мышах-альбиносах, интраназально инфицированных вирусом гриппа A/Chicken/Kurgan/Russia/02/05 (Н5Ш). Исследование показало, что в терапевтической дозе 1 мг/кг триазавирин эффективно защищал опытных животных от смерти при вирусной инфекции. Его защитная терапевтическая эффективность (36,7 ± 1,7%) была близка к показателям осельта-мивира (50,0 ± 0,0%), сравнима с римантадином (38,3 ± 1,7%) и выше, чем у арбидола (11,7 ± 1,7%). В течение всего периода наблюдения (вплоть до терминальной фазы) триазавирин ингибировал накопление вируса гриппа А в лёгких инфицированных мышей-альбиносов более чем на 3 мкг [17].
Триазавирин показал себя как эффективный новый ингибитор вирусов гриппа А и В человека, который подавлял репликацию вируса гриппа в клеточной культуре, в хорион-аллантоисных мембранах кур и защищал мышей от гибели, вызванной вирусами гриппа А и В. Триазавирин эффективен против штамма вируса гриппа, устойчивого к римантадину, и против штаммов вируса птичьего гриппа А (Н5Ш) [14], а также в отношении экспериментального клещевого энцефалита у мышей [18].
В сравнительном исследовании оценивали влияние противовирусных препаратов (римантадин, рибави-рин и триазавирин) на репликацию вируса гриппа в клеточных культурах человека. Все противовирусные препараты ингибировали синтез вирусных ну-клеопротеинов, но наиболее сильный эффект оказал рибавирин в клетках карциномы лёгкого А-549 и эн-дотелиальных клетках ЕСУ-304 [19].
Клиническое испытание эффективности триазави-рина как противогриппозного препарата было проведено во время эпидемического сезона гриппа 2010 г. Лечение пероральным триазавирином значительно уменьшило продолжительность основных клинических проявлений гриппа (интоксикация, лихорадка, респираторные симптомы), снизило частоту ослож-
нений, связанных с гриппом, и использования симптоматических препаратов. Частота повторного выделения вирусов гриппа A и B была значительно ниже у пациентов, принимавших триазавирин. Анализ клинических данных показал, что оптимальная дозировка препарата составляла 250 мг 3 раза в день [20].
Умифеновир
Умифеновир - российский противовирусный препарат, созданный в 1974 г. и зарегистрированный под названием «Арбидол». Промышленный выпуск арби-дола в России был начат в 1992 г. В 2011 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила этому препарату международное непатентованное наименование «умифеновир» [21]. В настоящее время он производится в России, Белоруссии, Украине, Китае и Нидерландах.
В официальной инструкции к применению указано, что умифеновир эффективен в отношении вируса гриппа А и В, включая высокопатогенные подтипы, риновируса, аденовируса, респираторно-синцитиаль-ного вируса, вируса парагриппа, а также коронавиру-са, ассоциированного с ТОРС [22]. Именно поэтому его активно использовали китайские врачи в период эпидемии COVID-19 в Ухане на основании рекомендаций, указанных в справочнике по профилактике и лечению COVID-19, выпущенном Медицинским факультетом университета Чжэцзян [23].
По механизму противовирусного действия уми-феновир относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействуя с гемагглютинином вируса и препятствуя таким образом слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран [22]. Побочные действия вещества умифеновир в инструкции к применению препарата не описаны, за исключением редко встречающихся аллергических реакций.
Истинная клиническая эффективность данного препарата всегда подвергалась сомнению международным медицинским сообществом в связи с отсутствием данных РКИ. Но в 2019 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования ARBITR (A Study of Arbidol (Umifenovir) for Treatment and Prophylaxis of Influenza and Common Cold (ARBITR)) IV фазы, проведённого с ноября 2011 г. по апрель 2016 г. на базе 15 исследовательских центров.
Пациентов рандомизировали в две группы: пациенты 1-й группы (n = 181) получали умифено-вир 200 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней, пациенты группы сравнения (n = 178) получали плацебо 4 раза в сутки в течение 5 дней. Первичными (основными) конечными точками исследования были общая продолжительность заболевания гриппом/острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), продолжительность и выраженность основных симптомов гриппа/ОРВИ. Вторичной конечной точкой была частота развития осложнений при гриппе/ОРВИ. Результаты исследования показали безопасность уми-феновира и подтвердили его эффективность по сравнению с плацебо в терапии гриппа и других ОРВИ
у взрослых пациентов. Установлено, что противовирусный эффект наиболее выражен в остром периоде заболевания и проявляется в сокращении сроков разрешения всех симптомов болезни и снижении тяжести заболевания [24].
В исследовании J. Haviemik и соавт. приведены данные о том, что умифеновир оказывает микромолярное противовирусное действие. Его полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) варьирует от 10,57 ± 0,74 до 19,16 ± 0,29 мкм в клетках Vero, инфицированных вирусами Зика, лихорадки Западного Нила и клещевого энцефалита, относящимися к семейству Flaviviridae. Интересно, что противовирусные эффекты умифеновира не наблюдались в инфицированных вирусом стабильных клетках почек свиней, клетках нейробластомы и гепатомы человека. Это указывает на то, что противовирусный эффект умифеновира сильно зависит от клеточного типа. Противовирусная активность и приемлемые профили цитотоксичности позволили предположить, что уми-феновир может быть перспективным кандидатом для дальнейшего изучения в качестве потенциального терапевтического агента при селективном лечении фла-вивирусных инфекций [25].
Что касается воздействия на интерлейкины как основные элементы «цитокинового шторма» в развитии повреждения лёгких при ТОРС, то определённый интерес представляют результаты исследования воздействия умифеновира на вирус Коксаки, опубликованные китайскими учеными [26]. Интерлейкин-10 (IL-10) играет решающую роль в течении персисти-рующей вирусной инфекции. Умифеновир является противовирусным препаратом широкого спектра действия на вирусную инфекцию Коксаки. Ранее было показано, что в дополнение к ингибированию инфекции Коксаки умифеновир также снижает уровень IL-10, индуцированный персистирующей вирусной инфекцией in vitro и in vivo. В этом исследовании клетки селезёнки мыши, инфицированные вирусом Коксаки, были использованы в качестве модели для изучения механизма влияния умифеновира на экспрессию IL-10. Установлено, что субклеточная локализация p38 и MAPK-активированной протеинкиназы играет очень важную роль в секреции IL-10, а умифеновир значительно препятствует выходу комплекса p38-MK2 из ядра клетки. Это, в свою очередь, блокирует биологические функции последнего пути и ингибиру-ет высокую экспрессию IL-10, индуцированную вирусом Коксаки.
В другом китайском исследовании оценили противовирусные эффекты и безопасность лопинавира/ ритонавира и умифеновира у пациентов с COVID-19 [27]. 50 пациентов с лабораторно подтверждённым COVID-19 были разделены на две группы: группу ло-пинавира/ритонавира (n = 34) и группу умифеновира (n = 16). Пациенты группы лопинавира/ритонавира получали 400 мг / 100 мг препарата 2 раза в день в течение 1 нед, а группы умифеновира - по 200 мг препарата 3 раза в день. При проведении противовирусной терапии контролировали циклические пороговые зна-
DISCUSSION
чения целевых генов: открытой рамки считывания 1аЬ (ORF1ab) и нуклеокапсидного белка (Ы) - методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-qPCR). Ни у одного пациента не развились тяжёлая пневмония или ТОРС. Между двумя группами не выявлено различий по продолжительности лихорадки (р = 0,61). На 14-е сутки после начала терапии в группе умифеновира вирусная нагрузка не установлена, в то же время она обнаружена у 15 (44,1%) пациентов, получавших лопинавир/ритонавир. В группе уми-феновира отмечена более короткая продолжительность положительного РНК-теста по сравнению с пациентами в группе лопинавира/ритонавира (р < 0,01). Никаких явных побочных эффектов в обеих группах не обнаружено. В заключение исследования авторы указывают на то, что результаты монотерапии умифеновиром (ар-бидолом) могут превосходить таковые с применением лопинавира/ритонавира в лечении COVID-19.
Вероятно, совокупность полученных данных способствовала включению умифеновира во временные клинические рекомендации по лекарственной терапии как самой новой коронавирусной инфекции, так и острых респираторных инфекций в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19 [1, 28].
Фавипиравир
Фавипиравир - противовирусный препарат, обладающий широким спектром действия против РНК-содер-жащих вирусов, включая респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, вирусы гриппа А и В, резистентные к адамантану, осельтамивиру или занамивиру [29-32].
Первая информация об этом экспериментальном противовирусном препарате, который первоначально обозначали индексом Т-705, появилась в 2002 г. [32]. Фавипиравир - производное противотуберкулёзного препарата пиразинкарбоксамида, который был разработан в Японии для лечения гриппа [29] и зарегистрирован под торговым наименованием «Авиган».
Фавипиравир не эффективен против ДНК-содержа-щих вирусов [32] и не оказывает ингибирующего действия на ДНК человека. Принцип действия основан на избирательном ингибировании РНК-зависимой РНК-полимеразы, участвующей в репликации вируса путём терминирования удлинения формирующейся цепи РНК [33]. В клетках фавипиравир метаболизи-руется до активной субстанции рибозилтрифосфат фавипиравира [30]. Ещё один механизм действия фавипиравира основан на том, что он индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, что приводит к гибели вируса [34, 35].
Фавипиравир изучали как потенциальное средство для лечения ряда опасных вирусных инфекций, таких как лихорадка Западного Нила, лихорадка Ласса и геморрагическая лихорадка Эбола [35-38]. Однако к проведённому в Гвинее клиническому исследованию применения фавипиравира при лечении пациентов с вирусом Эбола у медицинского сообщества возникло много вопросов, как в отношении дизайна исследования, так и в интерпретации полученных результатов [38-40].
В последующем были получены данные о том, что фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19): EC50 в клетках Vero E6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл [41]. Эти результаты заставили рассматривать фавипиравир как реальный препарат в борьбе с COVID-19 наряду с другими лекарственными средствами [42].
Q. Cai и соавт. исследовали влияние фавипиравира по сравнению с лопинавиром/ритонавиром для лечения пациентов с COVID-19 в Китае [43]. В исследование были включены 35 пациентов с лаборатор-но подтверждённым COVID-19, которые получали перорально фавипиравир (1-й день: 1600 мг 2 раза в сутки; 2-14-й дни: 600 мг 2 раза в сутки) и интер-ферон-а (5 МЕ 2 раза в сутки). Группу сравнения составили 45 пациентов, которые получали лопинавир/ ритонавир (1-14-й дни: 400 мг/100 мг 2 раза в сутки) и интерферон-а (5 МЕ 2 раза в сутки). Базовые характеристики обеих групп были сопоставимы. Группы сравнивали по динамике изменений при компьютерной томографии органов грудной клетки, клиренсу вируса и безопасности лекарственного средства. Более короткое время вирусного клиренса было в группе фавипиравира по сравнению с контрольной группой (медиана 4 дня (межквартильный диапазон 2,5-9) против 11 дней (8-13), р < 0,001). В группе фавипиравира также отмечена существенно большая положительная динамика при компьютерной томографии органов грудной клетки на фоне лечения по сравнению с контрольной группой (положительная динамика в 91,43% случаев против 62,22% (р = 0,004)). Анализ, проведённый методом многовариантной регрессии Кокса, показал, что применение фавипиравира было независимо связано с более быстрой элиминацией вируса. Кроме того, в группе фавипиравира отмечено меньше нежелательных явлений, чем в группе контроля [43].
Поскольку не было информации о фармакокине-тике фавипиравира у пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии, японские учёные провели клиническое исследование [44]. У пациентов с тяжёлой формой COVID-19, госпитализированных в отделение интенсивной терапии и находившихся на искусственной вентиляции лёгких, определяли концентрацию фавипиравира в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Пациенты получали фавипиравир в дозе 1600 мг 2 раза в сутки в 1-й день исследования, 600 мг 2 раза в сутки со 2-го по 5-й день и далее в той же дозе, если это было необходимо. Суспензию фавипиравира вводили пациентам через назогастральный зонд. В это исследование были включены всего 7 пациентов, от которых получено 49 образцов крови для последующей оценки концентраций фавипиравира. Концентрация препарата (через 8-12 ч) в большинстве случаев была ниже, чем нижний предел количественного определения (1 мкг/ мл) и EC50 (9,7 мкг/мл), который ранее был определён для SARS-CoV-2 в исследовании in vitro. Концентрация фавипиравира у пациентов с COVID-19 в крити-
ческом состоянии была намного ниже, чем у здоровых людей в предыдущем клиническом исследовании. Это вызвало серьёзную обеспокоенность у авторов настоящего исследования. В заключение они отметили, что необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной стратегии лечения пациентов с тяжёлой формой COVID-19 [44].
Действие патентной защиты для оригинального японского препарата фавипиравира «Авиган» истекло в конце 2019 г. В марте 2020 г. наблюдательный совет Российского фонда прямых инвестиций (РФПИ) одобрил создание совместного предприятия с группой компаний «ХимРар» для производства лекарственного препарата фавипиравир в Российской Федерации. В мае 2020 г. компания «ПромоМед» на базе АО «Биохимик» (Россия) начала производство лекарственного средства, содержащего действующее вещество фавипиравир, под торговым наименованием «Арепливир». Другой дженерик фавипиравира, зарегистрированный ООО «Кромис» в Российской Федерации 29.05.2020, получил название «Авифа-вир» (регистрационное удостоверение № ЛП-006225, производитель АО «Исследовательский институт химического разнообразия» (Россия)) [31].
Противопоказания к применению отражены в официальной инструкции препарата: повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому компоненту препарата; печёночная и почечная недостаточность тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин); беременность или планирование беременности; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
В настоящее время фавипиравир активно изучают как препарат для лечения COVID-19, в том числе в России, где проводятся 3 клинических исследования III фазы [45].
Для оценки безопасности фавипиравира как потенциального средства для лечения COVID-19 был проведён систематический обзор и анализ данных выполненных к настоящему моменту клинических исследований, размещённых в основных международных научных базах цитирования медицинской информации [46]. 29 исследований были определены как потенциальные источники для получения информации о доказательствах клинической безопасности фавипиравира; шесть из них - исследования II и III фазы, в которых представлены соответствующие данные по профилю безопасности для статистического сравнения. В общей сложности проанализированы данные 4299 пациентов. Препаратами группы сравнения (контроля) были осельтамивир, умифеновир, ло-пинавир/ритонавир или плацебо. Продолжительность исследований варьировала от 5 до 21 дня. В результате фавипиравир продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в отношении всех нежелательных реакций. Однако основные вопросы, связанные с безопасностью применения препарата (гиперури-кемия, тератогенность и пролонгация интервала QT), ещё не изучены должным образом. Фавипиравир может быть безопасным препаратом с хорошей перено-
симостью при кратковременном применении, но для оценки отдалённых последствий лечения необходимы дополнительные доказательства. Их можно получить при проведении специально спланированных РКИ. В заключение данного исследования авторы отметили, что, учитывая ограниченность фактических данных и нерешённые проблемы безопасности, следует проявлять осторожность при широком использовании фавипиравира для лечения пациентов во время пандемии COVID-19 [46].
Заключение
В качестве патогенетически оправданного подхода к лечению пациентов с новой коронавирусной инфекцией стоит рассматривать этиотропную лекарственную терапию. Она препятствует проникновению вируса в клетку и блокирует его репликацию, что может быть реализовано через прямое противовирусное действие препаратов из группы ингибиторов вирусных РНК-полимераз и ингибитора слияния (фузии), взаимодействующего с гемагглютинином вируса. Акцент должен быть сделан именно на комбинированной терапии, обладающей преимуществами над монотерапией препаратом одного механизма действия. Усилить данную терапию позволит добавление препаратов интеферона [3, 12].
При этом эффективность противовирусной терапии зависит от своевременности её начала: как можно раньше, с момента появления первых симптомов (желательно в первые 24 ч заболевания, не позднее 48 ч от его начала). Позднее начало противовирусной терапии, особенно у пациентов в критическом состоянии, не оставляет шансов на положительный прогноз [47].
Перспективными для изучения представляются комбинации умифеновира с рибавирином, триазави-рином (риамиловиром) или фавипиравиром в лечении пациентов с COVID-19, поскольку эти препараты реализуют патогенетически обоснованный механизм действия, производятся в России и доступны для российской клинической практики, однако данная медицинская гипотеза требует уточнения и проведения РКИ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020). Available at: https://static-1. rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/origi-nal/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf
2. Fan H.H., Wang L.Q., Liu W.L., An X.P., Liu Z.D., He X.Q., et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus (2019-nCoV) related coronavirus model. Chin. Med. J. (Engl.). 2020; 133(9): 1051-6. DOI: http://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000797
3. Hung I.F., Lung K.C., Tso E.Y., Liu R., Chung T.W., Chu M.Y., et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritona-vir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020; 395(10238): 1695-704. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
4. Grein J., Ohmagari N., Shin D., Diaz G., Asperges E., Castagna A., et al. Compassionate use of Remdesivir for patients with severe Covid-19. V. Engl. J. Med. 2020; 382(24): 2327-36. DOI: http:// doi.org/10.1056/NEJMoa2007016
DISCUSSION
5. Leyssen P., De Clercq E., Neyts J. The anti-yellow fever virus activity of ribavirin is independent of error-prone replication. Mol. Pharmacol. 2006; 69(4): 1461-7. DOI: http://doi.org/10.1124/ mol.105.020057
6. Crotty S., Cameron C., Andino R. Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis? J. Mol. Med. (Berl). 2002; 80(2): 8695. DOI: http://doi.org/10.1007/s00109-001-0308-0
7. Рибавирин (Ribavirinum): инструкция, применение, противопоказания и формула. Available at: http://www.rlsnet.ru/mnn_in-dex_id_288.htm (Дата обращения: 15.05.2020)
8. Zhurilo N.I., Chudinov M.V., Matveev A.V., Smirnova O.S., Kon-stantinova I.D., Miroshnikov A.I., et al. Isosteric ribavirin analogues: Synthesis and antiviral activities. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018; 28(1): 11-4. DOI: http://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.11.029
9. Uematsu J., Sakai-Sugino K., Kihira-Nakanishi S., Yamamoto H., Hirai K., Kawano M., et al. Inhibitions of human parainfluenza virus type 2 replication by ribavirin and mycophenolate mofetil are restored by guanosine and S-(4-nitrobenzyl)-6-thioinosine. Drug Discov. Ther. 2019; 13(6): 314-21. DOI: http://doi.org/10.5582/ ddt.2019.01084
10. Khalili J.S., Zhu H., Mak N.S.A., Yan Y., Zhu Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for an evaluation concerning COVID-19. J. Med. Virol. 2020; 92(7): 740-6. DOI: http://doi. org/10.1002/jmv.25798
11. Omrani A.S., Saad M.M., Baig K., Bahloul A., Abdul-Matin M., Alaidaroos A.Y., et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 2014; 14(11): 1090-5. DOI: http://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X
12. Falzarano D., de Wit E., Martellaro C., Callison J., Munster V.J., Feldmann H. Inhibition of novel P coronavirus replication by a combination of interferon-a2b and ribavirin. Sci. Rep. 2013; 3: 1686. DOI: http://doi.org/10.1038/srep01686
13. Zhong H., Wang Y., Zhang Z.L., Liu Y.X., Le K.J., Cui M., et al. Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 - lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol. Res. 2020; 157: 104872. DOI: http://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104872
14. Karpenko I., Deev S., Kiselev O., Charushin V., Rusinov V., Ulomsky E., et al. Antiviral properties, metabolism, and pharmacokinetics of a novel azolo-1,2,4-triazine-derived inhibitor of influenza A and B virus replication. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54(5): 2017-22. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01186-09
15. Чупахин О.Н., Киселёв О.И., ред. Триазавирин - противовирусный препарат нового поколения. Екатеринбург; 2016.
16. Shvetsov A.V., Zabrodskaya Y.A., Nekrasov P.A., Egorov V.V. Tri-azavirine supramolecular complexes as modifiers of the peptide oligomeric structure. J. Biomol. Struct. Dyn. 2018; 36(10): 2694-8. DOI: http://doi.org/10.1080/07391102.2017.1367329
17. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Котовская С.К., Русинов В.Л. и др. Лечебная эффективность нового отечественного химиопрепарата Триазавирин в отношении возбудителя гриппа A (H5N1). Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56(1-2): 10-2.
18. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Чупакин О.Н. и др. Изучение лечебной эффективности триазавирина в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей. Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60(7-8): 11-3.
19. Смирнова Т.Д., Даниленко Д.М., Еропкин М.Ю., Деева Е.Г., Кисилев О.И. Изучение влияния ремантадина, рибавирина и триазавирина на репродукцию вирусов гриппа А в монослой-ных и лимфобластоидных линиях человеческого происхождения. Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56(11-12): 11-6.
20. Киселев О.И., Деева Е.Г., Мельникова Т.И., Козелетская К.Н., Киселев А.С., Русинов В.Л. и др. Новый отечественный препарат триазавирин. Результаты II фазы клинического испытания. Вопросы вирусологии. 2012; 57(6): 9-12.
21. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). WHO Drug Information. 2011; 25(1). Available at: https:// www.who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/Re-cList65_final.pdf (Accessed 15.04.2020)
22. Умифеновир (Umifenovirum): инструкция, применение, противопоказания и формула. Available at: https://www.rlsnet.ru/ mnn_index_id_6264.htm (Дата обращения: 15.04.2020)
23. Ligen Y. Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment; 2020. Available at: https://www.researchgate.net/publication/339998871_ Handbook_of_COVID-19_Prevention_and_Treatment (Accessed 15.04.2020)
24. Пшеничная Н.Ю., Булгакова В.А., Львов Н.И., Поромов А.А., Селелкова Е.П., Грекова А.И. и др. Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование АРБИТР). Терапевтический архив. 2019; 91(3): 56-63. DOI: http://doi.org/10. 26442/00403660.2019.03.000127
25. Haviernik J., Stefánik M., Fojtíková M., Kali S., Tordo N., Rudolf I., et al. Arbidol (Umifenovir): A broad-spectrum antiviral drug that inhibits medically important arthropod-borne flaviviruses. Viruses. 2018; 10(4): 184. DOI: http://doi.org/10.3390/v10040184
26. Zhang S., Zhi C., Li H., Huang D., Fan Q., Cui J., Umifenovir effectively inhibits IL-10 dependent persistent Coxsackie B4 virus infection. Antiviral. Res. 2017; 141: 165-73. DOI: http://doi. org/10.1016/j.antiviral.2017.02.018
27. Zhu Z., Lu Z., Xu T., Chen C., Yang G., Zha T., et al. Arbidol monother-apy is superior to Lopinavir/ritonavir in treating COVID-19. J. Infect. 2020; 81(1): e21-3. DOI: http://doi.org/10.1016/jjinf.2020.03.060
28. Временные методические рекомендации. Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19. Версия 1 (12.04.2020). М.; 2020. Available at: https://static-3.rosminzdrav. ru/system/attachments/attaches/000/049/991/original/RESP_REC_ V1.pdf (Дата обращения: 15.04.2020)
29. Du Y.X., Chen X.P. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin. Pharmacol. Ther. 2020. DOI: http://doi.org/10.1002/cpt.1844
30. Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ri-bofuranosyl 5'-Triphosphate towards influenza a virus polymerase. PLoS One. 2013; 8(7): e68347. DOI: http://doi.org/10.1371/journal. pone.0068347
31. Справочник лекарств Medum.ru. АВИФАВИР - инструкция но применению. Available at: http://medum.ru/avifavir (Дата обращения: 06.06.2020)
32. Furuta Y., Takahashi K., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama T., Kozaki K., et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46(4): 977-81. DOI: http://doi.org/10.1128/aac.46A977-981.2002
33. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol. Ther. 2020; 209: 107512. DOI: http://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512
34. Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G., et al. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro. J. Virol. 2013; 87(7): 3741-51. DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.02346-12
35. Escribano-Romero E., Jiménez de Oya N., Domingo E., Saiz J.C. Extinction of West Nile virus by favipiravir through lethal muta-genesis. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(11): e01400-17. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01400-17
36. Rosenke K., Feldmann H., Westover J.B., Hanley P.W., Martellaro C., Feldmann F., et al. Use of favipiravir to treat Lassa virus infection in macaques. Emerg. Infect. Dis. 2018; 24(9): 1696-9. DOI: http://doi.org/10.3201/eid2409.180233
37. Mendenhall M., Russell A., Smee D.F., Hall J.O., Skirpstunas R., Furuta Y., et al. Effective oral favipiravir (T-705) therapy initiated after the onset of clinical disease in a model of arenavirus hemor-rhagic Fever. PLoSNegl. Trop. Dis. 2011; 5(10): e1342. DOI: http:// doi.org/10.1371/journal.pntd.0001342
38. Kerber R., Lorenz E., Duraffour S., Sissoko D., Rudolf M., Jaeger A., et al. Laboratory findings, compassionate use of favipiravir, and outcome in patients with Ebola virus disease, Guinea, 2015-A retrospective observational study. J. Infect. Dis. 2019; 220(2): 195-202. DOI: http://doi.org/10.1093/infdis/jiz078
39. Cohen J. Results from encouraging Ebola trial scrutinized. Science. 2015. DOI: http://doi.org/doi:10.1126/science.aaa7912 Available at: https://www.sciencemag.org/news/2015/02/results-encourag-ing-ebola-trial-scrutinized (Accessed 06.06.2020)
40. Nguyen T.H., Guedj J., Anglaret X., Laouénan C., Madelain V., Taburet A.M., et al. JIKI study group. Favipiravir pharmacokinetics in Ebola-Infected patients of the JIKI trial reveals concentrations lower than targeted. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017; 11(2): e0005389. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005389
41. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., et al. Remde-sivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30(3): 269-271. DOI: http://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
42. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat. Rev. DrugDiscov. 2020; 19(3): 149-50. DOI: http://doi.org/10.1038/d41573-020-00016-0
43. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study. Engineering (Beijing). 2020. DOI: http://doi.org/10.1016/j. eng.2020.03.007
44. Irie K., Nakagawa A., Fujita H., Tamura R., Eto M., Ikesue H., et al. Pharmacokinetics of favipiravir in critically ill patients with COVID-19. Clin. Transl. Sci. 2020. DOI: http://doi.org/10.1111/cts.12827
45. Реестр разрешений на проведение клинических исследований: ЛП Фавипиравир. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/CiPer-mitionReg.aspx?PermYear=0&DateInc=&NumInc=&DateBeg=&-DateEnd=&Protocol=&RegNm=&Statement=&ProtoNum=&id-CIStatementCh=&Qualifier=&CiPhase=&RangeOfApp=&T-org=%d0%a4%d0%b0%d0%b2%d0%b8%d0%bf%d0%b8%d1%8 0%d0%b0%d0%b2%d0%b8%d1%80&LFDos=&Producer=&Re-cearcher=&sponsorCountry=&MedBaseCount=&CiType=&Pa-tientCount=&OrgDocOut=2&Status=&NotInReg=0&All=0&Pag-eSize=8&order=date_perm&orderType=desc&pagenum=1 (Дата обращения: 06.06.2020)
46. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir - a potential treatment in the COVID-19 pandemic? J. Virus. Erad. 2020; 6(2): 45-51.
47. Al-Tawfiq J.A., Momattin H., Dib J., Memish Z.A. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus: an observational study. Int. J. Infect. Dis. 2014; 20: 42-6. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.003
REFERENCES
1. Temporary methodical recommendations prevention, diagnostics and treatment of new coronaviral infection (COVID-19). Version 6 (28.04.2020). http://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/ attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_ COVID-19_v6.pdf (in Russian)
2. Fan H.H., Wang L.Q., Liu W.L., An X.P., Liu Z.D., He X.Q., et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus (2019-nCoV) related coronavirus model. Chin. Med. J. (Engl.). 2020; 133(9): 1051-6. DOI: http://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000797
3. Hung I.F., Lung K.C., Tso E.Y., Liu R., Chung T.W., Chu M.Y., et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritona-vir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020; 395(10238): 1695-704. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
4. Grein J., Ohmagari N., Shin D., Diaz G., Asperges E., Castagna A., et al. Compassionate use of Remdesivir for patients with severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020; 382(24): 2327-36. DOI: http:// doi.org/10.1056/NEJMoa2007016
5. Leyssen P., De Clercq E., Neyts J. The anti-yellow fever virus activity of ribavirin is independent of error-prone replication. Mol. Pharmacol. 2006; 69(4): 1461-7. DOI: http://doi.org/10.1124/ mol.105.020057
6. Crotty S., Cameron C., Andino R. Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis? J. Mol. Med. (Berl). 2002; 80(2): 8695. DOI: http://doi.org/10.1007/s00109-001-0308-0
7. Ribavirin (Ribavirinum): instruction, use, contraindications, and formula. Available at: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_288.htm (Accessed 15.05.2020) (in Russian)
8. Zhurilo N.I., Chudinov M.V., Matveev A.V., Smirnova O.S., Kon-stantinova I.D., Miroshnikov A.I., et al. Isosteric ribavirin analogues: Synthesis and antiviral activities. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018; 28(1): 11-4. DOI: http://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.11.029
9. Uematsu J., Sakai-Sugino K., Kihira-Nakanishi S., Yamamoto H., Hirai K., Kawano M., et al. Inhibitions of human parainfluenza virus type 2 replication by ribavirin and mycophenolate mofetil are restored by guanosine and S-(4-nitrobenzyl)-6-thioinosine. Drug Discov. Ther. 2019; 13(6): 314-21. DOI: http://doi.org/10.5582/ ddt.2019.01084
10. Khalili J.S., Zhu H., Mak N.S.A., Yan Y., Zhu Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for an evaluation concerning COVID-19. J. Med.. Virol. 2020; 92(7): 740-6. DOI: http://doi. org/10.1002/jmv.25798
11. Omrani A.S., Saad M.M., Baig K., Bahloul A., Abdul-Matin M., Alaidaroos A.Y., et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 2014; 14(11): 1090-5. DOI: http://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70920-X
12. Falzarano D., de Wit E., Martellaro C., Callison J., Munster V.J., Feldmann H. Inhibition of novel ß coronavirus replication by a combination of interferon-a2b and ribavirin. Sci. Rep. 2013; 3: 1686. DOI: http://doi.org/10.1038/srep01686
13. Zhong H., Wang Y., Zhang Z.L., Liu Y.X., Le K.J., Cui M., et al. Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 -lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol. Res. 2020; 157: 104872. DOI: http://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104872
14. Karpenko I., Deev S., Kiselev O., Charushin V., Rusinov V., Ulomsky E., et al. Antiviral properties, metabolism, and pharmacokinetics of a novel azolo-1,2,4-triazine-derived inhibitor of influenza A and B virus replication. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54(5): 2017-22. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01186-09
15. Chupakhin O.N., Kiselev O.I., eds. Triazavirin - a New Generation Antiviral Drug [Triazavirin - protivovirusnyy preparat novogo pok-oleniya]. Ekaterinburg; 2016. (in Russian)
16. Shvetsov A.V., Zabrodskaya Y.A., Nekrasov P.A., Egorov V.V. Tri-azavirine supramolecular complexes as modifiers of the peptide oligomeric structure. J. Biomol. Struct. Dyn. 2018; 36(10): 2694-8. DOI: http://doi.org/10.1080/07391102.2017.1367329
17. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Maksimov V.A., Bondarev V.P., Ko-tovskaya S.K., Rusinov V.L., et al. Therapeutic efficacy of Triazavirin, a novel Russian chemotherapeutic, against influenza virus A (H5N1). Antibiotiki i khimioterapiya. 2011; 56(1-2): 10-2. (in Russian)
18. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Rusinov V.L., Ulomskiy E.N., Charushin V.N., Chupakin O.N., et al. Investigation of therapeutic efficacy of Triazavirin against experimental forest-spring encephalitis on albino mice. Antibiotiki i khimioterapiya. 2015; 60(7-8): 11-3. (in Russian)
19. Smirnova T.D., Danilenko D.M., Eropkin M.Yu., Deeva E.G., Ki-silev O.I. Influence of Rimantadine, Ribavirine and Triazavirine on influenza A virus replication in human monolayer and lympho-blastoid cell lines. Antibiotiki i khimioterapiya. 2011; 56(11-12): 11-6. (in Russian)
20. Kiselev O.I., Deeva E.G., Mel'nikova T.I., Kozeletskaya K.N., Kiselev A.S., Rusinov V.L., et al. A new antiviral drug Triazavirin: results of phase II clinical trial. Voprosy virusologii. 2012; 57(6): 9-12. (in Russian)
21. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). WHO Drug Information. 2011; 25(1). Available at: https:// www.who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/Re-cList65_final.pdf (Accessed 15.04.2020)
22. Umifenovir (Umifenovirum): instruction, use, contraindications and formula. Available at: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6264. htm (Accessed 15.04.2020) (in Russian)
23. Ligen Y. Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment; 2020. Available at: https://www.researchgate.net/publication/339998871_ Handbook_of_COVID-19_Prevention_and_Treatment (Accessed 15.04.2020)
24. Pshenichnaya N.Yu., Bulgakova V.A., L'vov N.I., Poromov A.A., Selelkova E.P., Grekova A.I., et al. Clinical efficacy of Umifenovir in influenza and ARVI (study ARBITR). Terapevticheskiy arkhiv. 2019; 91(3): 56-63. DOI: http://doi.org/10.26442/00403660.2019. 03.000127 (in Russian)
25. Haviernik J., Stefânik M., Fojtikovâ M., Kali S., Tordo N., Rudolf I., et al. Arbidol (Umifenovir): A broad-spectrum antiviral drug that inhibits medically important arthropod-borne flaviviruses. Viruses. 2018; 10(4): 184. DOI: http://doi.org/10.3390/v10040184
26. Zhang S., Zhi C., Li H., Huang D., Fan Q., Cui J., Umifenovir effectively inhibits IL-10 dependent persistent Coxsackie B4 virus infection. Antiviral. Res. 2017; 141: 165-73. DOI: http://doi. org/10.1016/j.antiviral.2017.02.018
27. Zhu Z., Lu Z., Xu T., Chen C., Yang G., Zha T., et al. Arbidol monotherapy is superior to Lopinavir/ritonavir in treating COVID-19. J. Infect. 2020; 81(1): e21-3. DOI: http://doi.org/10.1016/). jinf.2020.03.060
DISCUSSION
28. Temporary methodical recommendations. Drug therapy of acute respiratory viral infections in out-patient practice during COVID-19 epidemic. Version 1 (12.04.2020). Moscow; 2020. Available at: https://static-3.rosminzdrav.ru/system/attachments/ attaches/000/049/991/original/RESP_REC_V1.pdf (Accessed 15.04.2020) (in Russian)
29. Du Y.X., Chen X.P. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin. Pharmacol. Ther. 2020. DOI: http://doi.org/10.1002/cpt.1844
30. Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ri-bofuranosyl 5'-Triphosphate towards influenza a virus polymerase. PLoS One. 2013; 8(7): e68347. DOI: http://doi.org/10.1371/journal. pone.0068347
31. Handbook of drugs Medum.ru. AVIFAVIR - instructions for use. Available at: https://medum.ru/avifavir (Accessed 06.06.2020) (in Russian)
32. Furuta Y., Takahashi K., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama T., Kozaki K., et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46(4): 977-81. DOI: http://doi.org/10.1128/aac.464.977-981.2002
33. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol. Ther. 2020; 209: 107512. DOI: http://doi.org/10.1016/j.pharmthera. 2020.107512
34. Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G., et al. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro. J. Virol. 2013; 87(7): 3741-51. DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.02346-12
35. Escribano-Romero E., Jiménez de Oya N., Domingo E., Saiz J.C. Extinction of West Nile virus by favipiravir through lethal mutagenesis. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(11): e01400-17. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01400-17
36. Rosenke K., Feldmann H., Westover J.B., Hanley P.W., Martellaro C., Feldmann F., et al. Use of favipiravir to treat Lassa virus infection in macaques. Emerg. Infect. Dis. 2018; 24(9): 1696-9. DOI: http://doi.org/10.3201/eid2409.180233
37. Mendenhall M., Russell A., Smee D.F., Hall J.O., Skirpstunas R., Furuta Y., et al. Effective oral favipiravir (T-705) therapy initiated after the onset of clinical disease in a model of arenavirus hemor-rhagic Fever. PLoS Negl. Trop. Dis. 2011; 5(10): e1342. DOI: http:// doi.org/10.1371/journal.pntd.0001342
38. Kerber R., Lorenz E., Duraffour S., Sissoko D., Rudolf M., Jaeger A., et al. Laboratory findings, compassionate use of favipiravir, and
outcome in patients with Ebola virus disease, Guinea, 2015-A retrospective observational study. J. Infect. Dis. 2019; 220(2): 195-202. DOI: http://doi.org/10.1093/infdis/jiz078
39. Cohen J. Results from encouraging Ebola trial scrutinized. Science. 2015. DOI: http://doi.org/doi:10.1126/science.aaa7912 Available at: https://www.sciencemag.org/news/2015/02/results-encourag-ing-ebola-trial-scrutinized (Accessed 06.06.2020)
40. Nguyen T.H., Guedj J., Anglaret X., Laouénan C., Madelain V., Taburet A.M., et al. JIKI study group. Favipiravir pharmacokinetics in Ebola-Infected patients of the JIKI trial reveals concentrations lower than targeted. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017; 11(2): e0005389. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005389
41. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., et al. Remde-sivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30(3): 269-271. DOI: http://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
42. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat. Rev. DrugDiscov. 2020; 19(3): 149-50. DOI: http://doi.org/10.1038/d41573-020-00016-0
43. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study. Engineering (Beijing). 2020. DOI: http://doi.org/10.1016/j. eng.2020.03.007
44. Irie K., Nakagawa A., Fujita H., Tamura R., Eto M., Ikesue H., et al. Pharmacokinetics of favipiravir in critically ill patients with COVID-19. Clin. Transl. Sci. 2020. DOI: http://doi.org/10.1111/cts.12827
45. Register ofapprovals for clinical trials: Favipiravir. Available at: https:// grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?PermYear=0&DateInc =&NumInc=&DateBeg=&DateEnd=&Protocol=&RegN-m=&Statement=&ProtoNum=&idCIStatementCh=&Qualifi-er=&CiPhase=&RangeOfApp=&Torg=%d0%a4%d0%b0%d0% b2%d0%b8%d0%bf%d0%b8%d1%80%d0%b0%d0%b2%d0% b8%d1%80&LFDos=&Producer=&Recearcher=&sponsorCoun-try=&MedBaseCount=&CiType=&PatientCount=&OrgDo-cOut=2&Status=&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=date_ perm&orderType=desc&pagenum=1 (Accessed 06.06.2020) (in Russian)
46. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir - a potential treatment in the COVID-19 pandemic? J. Virus. Erad. 2020; 6(2): 45-51.
47. Al-Tawfiq J.A., Momattin H., Dib J., Memish Z.A. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus: an observational study. Int. J. Infect. Dis. 2014; 20: 42-6. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.003
