CC BY
83
8
DOI: 10.31556/2219-0678.2020.39.1.008-018
Систематический обзор актуальных научных сведений о применении лекарственных препаратов в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19
В.В. Омельяновский123, А.А. Антонов1, Т.П. Безденежных12, Г.Р. Хачатрян12
1 Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России, Москва, Россия
2 Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов РФ, Москва, Россия
3 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия
Цель работы: анализ результатов клинических исследований лекарственных препаратов (ЛП), применяющихся в настоящее время для лечения и профилактики COVID-19, и выявление текущих рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) ЛП для лечения и профилактики COVID-19.
Материалы и методы. Проведен систематический поиск завершенных клинических исследований в базе данных MedLine и в списках литературы найденных статей. Выполнен поиск текущих РКИ в регистре клинических испытаний clinicaltrials.gov; проведен поиск в поисковой системе Google Scholar.
Результаты. Найдено 18 завершенных клинических исследований (КИ) ЛП, которые в настоящее время применяются для лечения COVID-19, при терапии инфекций, вызванных другими коронавирусами и вирусом Эбола, и 15 опубликованных КИ терапии COVID-19. Также приведены описания серий случаев, где фигурирует лекарственная терапия COVID-19. В регистре клинических испытаний найдена 41 запись о текущих РКИ ЛП при терапии и профилактике COVID-19. Наиболее часто изучаются ремдезивир, лопинавир/ритонавир, хлорохин, гидроксихлорохин и фавипиравир. Однако в настоящее время результаты завершенных исследований не позволяют с уверенностью рекомендовать какие-либо ЛП для лечения или профилактики COVID-19.
Заключение. К настоящему моменту отсутствуют убедительные клинические данные в отношении эффективности каких-либо ЛП для лечения или профилактики COVID-19. Однако в ближайшем будущем ожидается завершение большого количества РКИ.
Ключевые слова: лекарственный препарат (ЛП), COVID-19, систематический обзор, коронавирус, коронавирусная инфекция, лекарственная терапия.
Для цитирования: Омельяновский В.В., Антонов А.А., Безденежных Т.П., Хачатрян Г.Р. Систематический обзор актуальных научных сведений о применении лекарственных препаратов в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2020;(1):8-18. DOI: 10.31556/2219-0678.2020.39.1.008-018.
Current Research Data on Drug Therapy for Novel Coronavirus Associated Disease (COVID-19): Systematic Review
V.V. Omelyanovskiy123, A.A. Antonov1, T.P. Bezdenezhnykh12, G.R. Khachatryan12
1 Center of Healthcare Quality Assessment and Control of the Ministry of Health of Russian Federation, Moscow, Russia
2 Financial Research Institute of the Ministry of Finances of Russian Federation, Moscow, Russia
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Moscow, Russia
Objective: to analyze clinical studies of drugs used for COVID-19 prevention and treatment and to identify ongoing randomized controlled trials (RCT) of drugs used for COVID-19 prevention and treatment.
Methods. A systematic search of completed clinical studies was performed in MedLine database and in reference lists of the articles found. Ongoing RCT were looked for in clinicaltrials.gov; also the search was made in Google Scholar.
Result. Drugs that are currently used for COVID-19 were assessed in 18 completed clinical studies of other infections, e.g. other coronaviruses and Ebola virus. 15 completed published studies were devoted to their use for COVID-19. Case series reports where COVID-19 drug therapy is mentioned, are cited as well. 41 RCT of COVID-19 therapy were registered in clinicaltrials.gov. Remdesivir, lopinavir/ritonavir, chloroquine, hydroxychloroquine and favipiravir are studied most often. Still the results of the completed studies cannot justify confidently the recommendation to use any of the drugs for COVID-19 prevention and treatment.
Conclusion. Currently there is no clinical evidence to reliably support any of the drug's efficacy for COVID-19 prevention and treatment. Nevertheless, a lot of RCT are expected to be completed in the nearest future.
KEYWORDS: drug, COVID-19, systematic review, coronavirus, coronavirus infection, pharmacotherapy.
For citation: Omelyanovskiy VV, Antonov AA, Bezdenezhnykh TP, Khachatryan GR. Current Research Data on Drug Therapy for Novel Coronavirus Associated Disease (COVID-19): Systematic Review. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2020;(1):8-18. DOI: 10.31556/22190678.2020.39.1.008-018
Начавшееся в конце декабря 2019 года в Китае распространение заболевания СОУТО-19, вызванного новым типом коронавируса SARS-CoV-2, продолжается до сих пор. Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Тедрос А. Гебреисус 11 марта объявил новую инфекцию пандемией [1]. По состоянию на 07.04.2020 больше всего зараженных выявлено в США: 333 811 случаев; по количеству смертей лидирует Италия: 16 525 случаев. Всего в мире выявлено 1 279 722 случая заражения и зарегистрировано 72 614 случаев смерти [2]. На начало апреля 2020 г. клиническая картина заболевания у взрослых и детей уже хорошо изучена, имеются сведения о течении заболевания у беременных женщин и новорожденных; выявлены факторы повышенного риска заражения, тяжелого течения заболевания, а также летального исхода; разработаны и успешно применяются диагностические методы; введены в действие процедуры контроля распространения вируса [3]. Однако все еще не существует этиотропной лекарственной терапии и профилактики СО'УГО-19 с доказанной эффективностью.
Среди направлений в области оценки и разработки новых ЛП для профилактики и лечения коронавирусной инфекции COVШ-19 можно выделить несколько основных, таких как: иммунотропные ЛП, включая вакцины, препараты, демонстрирующие собственно противовирусную активность в отношении вируса COVШ-19 и ЛП, применяемые для лечения осложнений вируса СО'УТО-19 (в том числе пневмонии и др.).
В основе действия собственно противовирусных препаратов лежит механизм, препятствующий репликации вируса. Препараты можно разделить на 2 группы по способу воздействия на вирус. Первая группа препаратов ингибирует собственные белки вируса, препятствуя их проникновению в клетку или их репликацию при попадании внутрь. Именно так работает ремдезивир - препарат, который в настоящее время проходит клинические испытания для СО'УГО-19 (см. ниже) [4]. Проблема этого подхода заключается в том, что вирусные частицы мутируют и изменяются с течением времени. В будущем ко-ронавирус может эволюционировать, вырабатывая резистентность к таким препаратам, как ремдезивир.
Вторым альтернативным направлением рассматривается механизм блокировки взаимодействия вирусного белка с человеческим белком. Этот подход имеет большее преимущество по сравнению с «отключением» самого вируса, потому что клетка относительно не так изменчива. В этом случае ЛП сохранит свою активность и в случае мутирования вируса.
Поиск препаратов для лечения С0'УГО-2019 направлен на тестирование существующих противовирусных ЛП. Основными кандидатами среди существующих
противовирусных ЛП являются препараты, действующие на инфекции гриппа (фавипиравир), ВИЧ (лопина-вир/ритонавир), гепатита (рибавирин), лихорадку Эбола и Марбурга (рамдезивир). Кроме того, рассматривается ряд химиотерапевтических антибактериальных препаратов, применяемых для лечения малярии (хлорохин и гидроксихлорохин, мефлохин).
Целью данного систематического обзора стал анализ результатов клинических исследований ЛП, применяющихся в настоящее время для лечения и профилактики COVID-19, и выявление текущих рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) ЛП для лечения и профилактики COVID-19.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Систематический поиск был проведен в следующих источниках:
1. Библиографическая база данных (БД) Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/);
2. Регистр клинических исследований (КИ) clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov/);
Дата осуществления последнего поиска: 05.04.2020.
Поисковой запрос в БД Medline: "COVID-19" [All Fields] OR "C0VID-2019" [All Fields] OR "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" [Supplementary Concept] OR "severe acute respiratory syndrome corona-virus 2" [All Fields] OR "2019-nCoV" [All Fields] OR "SARS-CoV-2" [All Fields] OR "2019nCoV" [All Fields] OR (("Wuhan" [All Fields] AND ("coronavirus" [MeSH Terms] OR "coronavirus" [All Fields])) AND (2019/12[PDAT] OR2020[PDAT])).
Поисковые запросы в регистрах клинических испытаний: «COVID-19», «2019-nCoV», «2019 novel coronavirus» и «SARS-CoV-2».
Кроме того, дополнительно проведен поиск в поисковой системе Google Scholar, а также в списках литературы ранее обнаруженных статей.
Поиск происходил по названиям публикаций; для публикаций, названия которых содержали отсылки к лекарственной терапии, профилактике или наименованиям препаратов, резюме или полный текст статьи подвергались анализу. В данный обзор не включены статьи на языке, отличном от английского, литературные обзоры ЛП при терапии COVID-19, если они не описывали данные из недоступных источников.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего по указанным поисковым запросам было найдено 3 018 ссылки (2 736 ссылки в БД Medline, 282 ссылки в регистре КИ clinicaltrials.gov). Даль-
9
нейший отбор работ происходил следующим образом (рисунок):
• 241 ссылка регистра КИ clinicaltrials.gov исключена (7 исследований завершено досрочно, в 115 объектом исследования не были ЛП, 52 исследования были когортными, 67 еще не начали набор пациентов);
• 2 686 ссылок из БД Medline исключены (230 статей на языке, отличном от английского, 2 370 статей, не касающихся проблемы лекарственной терапии и профилактики COVID-19, 86 дубликатов или литературных обзоров ЛП, не содержащих оригинальной информации).
По данным регистра КИ clinicaltrials.gov, ни для одного из 275 текущих исследований еще не доступны результаты: исследования находятся на стадиях планирования, набора добровольцев или текущие.
По результатам систематического поиска в научной литературе не выявлено ни одного препарата, обладающего доказанной клинической эффективностью против COVID-19, по результатам завершенных КИ, результаты
которых были рецензированы и на основании которых можно было бы сделать однозначные выводы. Всего обнаружено 18 завершенных КИ при терапии заболеваний, вызванных другими коронавирусами, а также вирусом Эбола (пять исследований in vitro, пять - на животных моделях, восемь - на людях) и 15 опубликованных КИ при терапии COVID-19 (три исследования in vitro и 12 исследований на людях).
Исследования, проведенные с участием пациентов с COVID-19, представляют наибольший интерес. Из этих 12 исследований пять являются РКИ с количеством пациентов от 22 до 240 [5-9]. При этом результаты РКИ с наибольшим количеством пациентов (199 и 240) неоднозначны [5, 9], в исследовании [8] не проведена статистическая обработка результатов, и ни в одном из РКИ не было ослепления.
Также найдены семь когортных исследований [10-16] с количеством пациентов от 11 до 244. Исследования данного дизайна отличаются такими методологическими недостатками, как отсутствие рандомизации и ослеп-
10
2 736 работ из базы данных Medline, 282 записи в регистре КИ clinicaltrials.gov
50 работ из базы данных Medline 41 запись в регистре КИ clinicaltrials.gov
- Публикации на языке, отличном от английского (n = 230)
- Публикации и регистровые записи, не относящиеся к проблеме изучения эффективности и безопасности лекарственной терапии при коронавирусной инфекции COVID-19 (n = 2485)
- Публикации и записи в регистре об одних и тех же исследованиях, а также обзоры (n = 86)
- Регистровые записи о прекращенных, еще не начавшихся исследованиях или исследованиях с отсутствием рандомизации (n = 126)
Всего было исключено: 2686 работ из базы данных Medline,
241 запись из регистра КИ clinicaltrials.gov
Рисунок. Отбор работ по оценке эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов в терапии COVID-19: потоковая диаграмма. Источник: составлено авторами.
Figure. Systematic search flowchart: selection of efficacy and safety studies of drugs used for COVID-19 therapy. Source: made by authors.
ления, при этом некоторые из них [12, 14, 16] были проведены без группы контроля. Наконец, ни в одном из 12 вышеупомянутых исследований группы сравнения не были сбалансированы по клинически значимым характеристикам.
Более того, найдены упоминания о трех завершенных КИ, посвященных терапии COVID-19, результаты которых отсутствуют в открытых источниках.
Наибольшее внимание при поиске эффективной терапии и профилактики COVID-19 получили следующие группы ЛП: противовирусные препараты, предназначенные для лечения инфекций, вызванных различными вирусами, противомалярийные препараты, реком-бинантные человеческие интерфероны. Для терапии осложнений в общей популяции рассматриваются мо-ноклональные антитела и кортикостероиды. Кроме того, идет активная разработка и тестирование вакцин.
Далее рассмотрена информация о доказательной базе конкретных ЛП. Дополнительно приведены данные об использовании препаратов в исследованиях дизайна «описание серии случаев».
Противовирусные препараты
Ремдезивир (GS-5734) (англ. remdesivir) - новый препарат, разработанный в США (не зарегистрирован в РФ), потенциально активный против широкого спектра вирусов, включая коронавирусы. Препарат ингиби-рует репликацию вируса с помощью преждевременного прекращения транскрипции его РНК [17].
Исследование препарата ремдезивир против коро-навирусных инфекций SARS-CoV и MERS-CoV показало его эффективность in vitro против обоих вирусов. Данное исследование было продолжено на мышах, зараженных SARS-CoV Препарат ремдезивир был признан эффективным при терапии, а также профилактике SARS-CoV у мышей по сравнению с плацебо [18]. В других исследованиях in vitro препарат ремдезивир также показал свою эффективность против нескольких коронавирусов животного происхождения [19, 20]. Помимо этого, ремдезивир был признан эффективным при терапии и профилактике MERS-CoV у макак-резусов по сравнению с плацебо [21]. Также данный препарат был эффективнее лопинавира/ритонавира в комбинации с интерфероном-бета in vitro, а также на мышиных моделях в профилактике и терапии MERS-CoV. Данное исследование in vitro показало, что время начала противовирусной терапии является критически значимым фактором: применение препарата на пике вирусной нагрузки позволяло уменьшить ее, но не снижало ущерб, который наносится легким вирусной инфекцией [22]. Промежуточные результаты РКИ ремдезивира и трех моноклональных антител для терапии вируса Эбола показали, что ремдезивир сильно уступает по эффективности двум из трех моноклональных антител по критерию выживаемости, поэтому применение ремдезивира было остановлено в данном исследовании [23].
Данные по эффективности ремдезивира при терапии COVID-19 доступны из исследования in vitro, в котором
были протестированы 7 ЛП (ремдезивир, фавипиравир, рибавирин, нитазоксанид, пенцикловир, нафамостат, хлорохин). Хлорохин и ремдезивир (по отдельности) в низкой молярной концентрации быстро блокировали вирус и показали высокий индекс селективности; они были признаны наиболее эффективными in vitro препаратами из набора против COVID-19 [24]. Аналогичные результаты ремдезивир показал в другом исследовании in vitro [25]. Описан случай терапии пациента в США с использованием ремдезивира. На следующий день после получения препарата состояние пациента улучшилось, отпала необходимость в дополнительном кислороде. Однако данный дизайн исследования не позволяет с должной надежностью установить эффективность препарата, так как был пролечен всего один пациент, не известна причина улучшения состояния [26]. В СМИ также описан случай выздоровления пациента в критическом состоянии, которому проводили терапию ремде-зивиром [27]. Более того, завершено когортное проспективное мультицентровое исследование ремдезивира на 61 пациенте (восемь выбыли) с различной степенью тяжести течения заболевания: из 53 пациентов на 18-й день семь скончались, у 36 наблюдалось клиническое улучшение (выписка из стационара или улучшение состояния на 2 балла по модифицированной порядковой шкале состояния пациента). Результаты исследования не позволяют сделать вывод об эффективности препарата [16].
В регистре КИ clinicaltrials.gov обнаружено шесть записей о текущих РКИ с участием ремдезивира при терапии COVID-19 (NCT04292899, NCT04292730, NCT04252664, NCT04315948, NCT04280705, NCT04257656). Также препарат участвует в программе расширенного доступа (пациенты получают препарат в рамках общего мониторинга его эффективности и безопасности) [17].
Лопинавир/ритонавир - противовирусное средство, предназначенное для терапии ВИЧ/СПИД. Препарат ингибирует вирусные протеазы (3CLpro), тем самым тормозит репликацию вируса [28].
Исследование мартышек, зараженных MERS-CoV, показало, что у группы лопинавира/ритонавира, а также у группы интерферона бета-1Ь комбинированные клинические исходы были лучше, чем у группы, не получавшей терапию [29]. Однако описанное ранее исследование [22] показало, что по эффективности лопинавир/ ритонавир уступал ремдезивиру in vitro и на мышиных моделях. В когортном КИ изучалась эффективность лопинавира/ритонавира в комбинации с рибавирином у 41 пациента с SARS-CoV, в сравнении с историческим контролем - группой из 111 пациентов, принимавших только рибавирин. Выявлена статистически значимо лучшая эффективность лопинавира/ритонавира в комбинации с рибавирином по комбинированному исходу -смерть или острый респираторный дистресс-синдром: 2,4% против 28,8%, (р < 0,001). Также в группе пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдалось снижение применения стероидов [30].
Кроме того, обнаружено РКИ, в котором участвовало 199 пациентов с подтвержденным заражением COVID-19
11
12
и пневмонией. Пациенты были распределены в группу лопинавира/ритонавира (99 пациентов) и группу стандартной терапии (100 пациентов). Лопинавир/ритонавир не показал статистически значимо большей эффективности по сравнению со стандартной терапией: отношение угроз для клинического улучшения 1,24, доверительный интервал (ДИ): (0,9; 1,72); разность в летальности -5,8%, ДИ (-17,3; 5,7). Группа лопинавира/ритонавира показала статистически значимо меньшее время до клинического улучшения (15 дней против 16: ОУ 1,39, ДИ (1,00; 1.91)). Лечение лопинавиром/ритонавиром у 13 пациентов пришлось остановить из-за развившихся НЯ [5]. Кроме того, опубликовано ретроспективное когортное исследование, в котором 78 пациентов получали лопинавир/ритонавир, а 42 - стандартную терапию. Изучаемым исходом была длительность присутствия РНК вируса в мазках из носоглотки (по результатам полимеразной цепной реакции, ПЦР). Между группами сравнения наблюдалась статистически значимая разница: медиана 22 дня в группе ло-пинавира/ритонавира и 28,5 дней в группе стандартной терапии (р = 0,02). Более того, только установлено, что ранее применение лопинавира/ритонавира позволяло сократить данное время: у пациентов, которые начали терапию данным препаратом в течение 10 дней после появления симптомов, медианная длительность присутствия РНК вируса составила 19 дней, против 27,5 дней, у пациентов, начавших терапию лопинавиром/ритона-виром после 10 дней с момента появления симптомов (р = 0,001) [10]. Дополнительно найдено упоминание о ретроспективном когортном исследовании, куда вошло 134 пациента: 52 получали лопинавир/ритонавир, 34 - умифеновир, 48 не получали противовирусную терапию; лечение продолжалось в течение семи дней. Все пациенты получали терапию препаратами интерферо-нов. Не наблюдалось статистически значимых различий в клинических исходах между группами на седьмой день терапии [31]. Качество данной публикации определить не удалось, так как оригинал и резюме исследования доступны только на китайском языке.
Лопинавир/ритонавир применялся в клинической практике лечения пациентов в Китае, Сингапуре, Италии, Испании и других стран. Его применение фигурирует в исследованиях описания серии случаев при терапии ТО\ТО-19 в Китае и Сингапуре [32-34].
Также опубликовано когортное исследование эффективности профилактики комбинацией лопинавира/ри-тонавира и рибавирина у медицинских работников, контактировавших с зараженными MERS-CoV 22 участника получали профилактическую терапию, 21 - не получали. Никто из группы профилактики не развил инфекцию, в отличие от шести пациентов из контрольной группы. Разница статистически значима (р = 0,009). Оценивается, что данный режим профилактики позволил на 40% снизить риск развития инфекции. В группе профилактики наблюдались множественные НЯ [35].
На данный момент по всему миру ведутся шесть РКИ лопинавира/ритонавира в терапии СОУТО-19 (N01^4330690, N01^4307693, N0104255017, N01^4315948, N01^2735707, N0104276688).
Фавипиравир (англ. favipiravir) - препарат, разработанный в Японии (не зарегистрирован в РФ), предназначен для лечения широкого спектра вирусных инфекций, но в основном используется для лечения гриппа. Фа-випиравир представляет собой пуриновый нуклеозид, который действует как конкурентный ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Найдено когортное несравнительное проспективное исследование данного препарата: 126 пациентов с вирусом Эбола получали фавипиравир, дизайн исследования не позволяет сделать вывод об эффективности препарата, однако исследователи делают предположение об эффективности фавипиравира у пациентов с малой вирусной нагрузкой и неэффективности - с большой [36].
Также обнаружено нерецензированная публикация РКИ с участием 240 пациентов старше 18 лет с пневмонией, вызванной СОУ[Э-19: 116 (четыре пациента выбыли) в группе фавипиравира (из них 18 пациентов в критическом состоянии, 42 пациента с сопутствующими заболеваниями) и 120 пациентов в группе умифено-вира (из них девять в критическом состоянии, 35 с сопутствующими заболеваниями). Основным исходом было клиническое выздоровление на седьмой день после начала лечения. В группе фавипиравира выздоровели 61,21% пациентов из всех участвующих в исследовании, в группе умифеновира - 51,67%, разница статистически незначима (р = 0,1396). Однако если исключить из анализа пациентов в тяжелом состоянии, то выздоровело 71,43% из получавщих фавипиравир, и 55,86% из получавших умифеновир, разница статистически значима (р = 0,0199). Среди пациентов в критическом состоянии к седьмому дню в группе фавипиравира выздоровел 1 пациент, а в группе умифеновира - никто. В исследовании также сообщены результаты сравнения групп по улучшению клинических симптомов. Группы отличались по частоте увеличения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, по частоте возникновения других НЯ значимой разницы не наблюдалось [9].
Кроме того, в одном из обзоров упоминается когортное КИ, изучавшее применение фавипиравира (у 35 пациентов) и лопинавира/ритонавира в комбинации с интерфероном альфа-2Ь (у 45 пациентов) при СОУТО-19. В группе фавипиравира среднее время элиминации вируса составило четыре дня против 11 дней в комбинированной группе (р < 0,001), а также наблюдалась большая частота улучшения состояния легких на снимках (91,43% против 62,22%, р = 0,004) [37]. Однако оригинал статьи временно изъят издателем [38].
В регистре клинических исследований dinicaltrials.gov обнаружено одно РКИ фавипиравира (N0104310228).
Умифеновир - противовирусный препарат, разработанный в СССР, предназначен для терапии и профилактики ОРВИ [39].
Найдено когортное клиническое исследование терапии пациентов с СОУЮ-^, развивших пневмонию, но которым не требовалась искусственная вентиляция легких: 16 пациентов получали умифеновир в комбинации с лопинавиром/ритонавиром, 17 пациентов получали
монотерапию лопинавиром/ритонавиром. Комбинированная группа показала статистически значимые улучшения по исходам: отрицательное тестирование на вирус на седьмой и на 14 день, а также улучшение состояния легких, определяемого по снимкам КТ, на седьмой день (р < 0,05) [13]. Также препарат был исследован в публикациях, описанных ранее [9, 31].
Кроме того, препарат применялся в китайской клинической практике и упоминается в исследованиях описания серии случаев при терапии COVID-19 [40, 41].
На данный момент в Китае ведется два РКИ умифе-новира (NCT04255017, NCT04273763).
Осельтамивир - противовирусный препарат, является ингибитором нейроминидазы.
Использование препарата упоминается в исследованиях описания серии случаев при подозрении на ко-ин-фекцию у пациентов с COVID-19 [32, 40, 42].
На сегодняшний день ведутся клинические исследования данного препарата при терапии COVID-19 в Китае (NCT04255017, NCT04261270) и в Австралии (NCT02735707).
Рибавирин - противовирусный препарат, в основном применяемый для лечения гепатита С.
В систематическом обзоре применения рибавирина у пациентов с (SARS)-CoV делается вывод о том, что он может улучшить выживаемость в случае, когда терапия начинается на ранних стадиях заболевания [43]. РКИ с участием 330 пациентов с MERS-CoV показывает, что терапия рибавирином в комбинации с интерферонами не дает улучшения выживаемости по сравнению с отсутствием терапии [44]. В обеих вышеупомянутых публикациях подчеркивается высокая частота НЯ, связанная с применением препарата. Кроме того, рибавирин уменьшает концентрацию гемоглобина в крови, что является нежелательным для пациентов с поражениями легких [4].
Рибавирин в комбинации с интерфероном бета-1Ь участвует в одном РКИ (NCT04276688).
Также в клинических испытаниях изучается комбинация дарунавир/кобицистат (не зарегистрирована в РФ) (NCT04252274), однако дарунавир в монотерапии не проявил активности против SARS-CoV-2 in vitro [25], а также иммуностимулятор сарграмостим (не зарегистрирован в РФ; англ. sargramostim) (NCT04326920).
Противомалярийные препараты
Гидроксихлорохин - показан при малярии, а также ряде аутоиммунных заболеваний, тормозит синтез нуклеиновых кислот в клетках и обладает умеренным имму-носупрессивным и противовоспалительным действием.
Данный препарат показал свою эффективность в испытании in vitro против COVID-19 и большую активность в ингибировании вируса, чем хлорохин [45]. Доступны результаты проведенного во Франции когортного КИ с участием 42 пациентов с подтвержденным заражением COVID-19: 16 пациентов вошли в контрольную группу, 26 пациентов - в группу гидроксихлорохина.
Из группы гидроксихлорохина выбыло шесть пациентов: три переведены в реанимацию, один скончался, двое отказались продолжать лечение; никто не выбыл из контрольной группы. Также группа гидроксихлоро-хина разделена на монотерапию (14 пациентов, получавших только гидроксихлорохин) и комбинированную терапию (6 пациентов, получавших гидроскихлорохин и азитромицин для предотвращения бактериальной ко-инфекции). Первичным исходом было наличие РНК вируса в мазках из носоглотки пациентов, определяемое по ПЦР. На пятый день после начала лечения РНК вируса в материале мазков не было обнаружено ни у кого из пациентов в группе гидроксихлорохина и азитромици-на, у семи из 14 пациентов в группе гидроксихлорохина и у трех из 16 пациентов в контрольной группе. Разница между группами статистически значима (р < 0,001) [11]. Однако в другом когортном проспективном несравнительном исследовании 11 пациентов получали ги-дроксихлорохин и азитромицин в таком же режиме как и в [11], но на шестой день только у двух из 10 пациентов РНК вируса не обнаруживался (один пациент скончался) [12]. Более того, в РКИ с участием 30 пациентов (15 получали гидроксихлорохин, 15 - стандартную терапию) ни по одному из исходов (длительность пребывания в стационаре, время до нормализации температуры тела, улучшение состояния легких и др.) не обнаружено статистически значимых различий между группами (на английском доступно только резюме исследования) [6]. В еще одном РКИ с участием 61 пациента (31 получал гидроксихлорохин, 30 - стандартную терапию) сообщается о меньшем времени до нормализации температуры и избавления от кашля в группе гидроксихлорохина; данные о статистической значимости не приведены [7].
В регистре клинических исследований clinicaltrials. gov обнаружено 6 записей о текущих РКИ данного препарата при терапии COVID-19 (NCT04307693, NCT04315948, NCT04321278, NCT02735707, NCT04261517, NCT04308668) и об одном - при профилактике (NCT04304053).
Хлорохин - противомалярийный препарат, тормозит синтез нуклеиновых кислот в клетках и обладает умеренным иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
Данный противомалярийный препарат показал свою эффективность в двух ранее описанных исследованиях in vitro против COVID-19 [24, 45]. Проведено РКИ, включавшее 22 пациента: 10 из них получали хлорохин, 12 - лопинавир/ритонавир. В силу маленькой выборки пациентов статистический анализ не проводился, однако в группе хлорохина улучшение у пациентов наступало немного быстрее (судя по отрицательным результатам ПЦР и улучшению состояния легких), однако среди получавших лопинавир/ритонавир было больше тяжелых пациентов (пять против трех) [8]. Также существует публикация, в которой говорится, что хлорохин показал свою эффективность в исследовании, включавшем 100 пациентов [46], однако само исследование в открытых источниках отсутствует.
13
14
В регистре клинических исследований clinicaltrials.gov обнаружено одно активное РКИ с участием хлорохина при терапии COVID-19 (NCT04323527).
Стоит отметить, что опубликована информация о том, что российские ученые разработали схему терапии COVID-19 на основе препарата другого противомалярийного препарата - мефлохин [47].
Рекомбинантные человеческие
интерфероны
Интерфероны альфа обладают противовирусной активностью и широко применяются при терапии ОРВИ.
Комбинация интерферона альфа-2Ь и рибавирина была признана эффективной по результатам испытаний in vitro и на животных моделях (макак-резусов) против MERS-CoV [48].
Данная группа препаратов применялась в китайской клинической практике, ее упоминание встречается в исследованиях, описывающих серии случаев при терапии COVID-19 [34, 49, 50].
В монотерапии препарат исследуется в одном РКИ в Китае (NCT04273763), а также выступает дополнительным компонентом терапии во многих исследованиях.
Интерфероны бета - группа иммуно-
модулирующих препаратов
Данная группа показала свою эффективность в режиме монотерапии против вирусов MERS-CoV и (SARS)-CoV in vitro [51, 52]. Упомянутая ранее публикация также говорит об эффективности интерферонов бета при терапии мартышек, зараженных MERS-CoV [29].
Сейчас проводятся РКИ применения интерферо-нов бета у пациентов с COVID-19 (NCT04315948, NCT02735707).
Моноклональные антитела
Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6, используется в терапии ревматоидного артрита.
Найдено когортное исследование, включавшее 21 пациента в тяжелом или критическом состоянии с подтвержденным заражением COVID-19. Терапия тоцилизума-бом показала следующие результаты: температура у всех пациентов вернулась к нормальным значениям в первый день терапии, значительно улучшились клинические симптомы, перефирическое насыщение кислородом улучшилось, один пациент был снят с ИВЛ в первый же день, у 15 пациентов был снижен уровень искусственной подачи кислорода, улучшились лабораторные показатели крови. НЯ, связанные с терапией тоцилизумабом, не наблюдались. Никто из пациентов не умер [14]. Результативность терапии может быть связана с ингибированием цитокинового шторма, который является одной из основных причин смерти пациентов с COVID-19 [53].
На данный момент ведется одно РКИ применения тоцилизумаба при терапии пациентов с COVID-19 (NCT04310228).
Кроме того, ведутся РКИ следующих ЛП: сари-лумаб (N0104324073, N0104327388, N0104315298), бевацизумаб (N0104305106), а также препарата те-трандрин (не зарегистрирован в РФ; англ. 1е1гаМппе) (N0104308317), обладающего противовоспалительным действием.
Кортикостероиды. Мета-анализ, включавший в себя результаты лечения 2649 пациентов с тяжелым течением гриппа, выявил, что системное использование кортикостероидов (метилпреднизолона, преднизолона и гидрокортизона) статистически значимо увеличивает продолжительность пребывания в больнице (р < 0,001), вероятность бактериальной суперинфекции (р < 0,001); увеличение смертности было статистически незначимым (р = 0,553) [54]. РКИ с участием 309 пациентов с MERS-CoV, 151 из которых получали кортикостеро-иды (метилпреднизолон, преднизолон, гидрокортизон или дексаметазон) и стандартную терапию, а 158 только стандартную терапию, показало, что в группе корти-костероидов РНК вируса статистически значимо дольше оставалось в крови пациентов (р = 0,005), увеличение 90-дневной смертности было статистически незначимым (р = 0,24) [55].
Доступны результаты ретроспективного когортно-го исследования использования кортикостероидов у пациентов с 00'УТО-19 в критическом состоянии (151 пациент получал кортикостероиды, 93 - не получали). Использование кортикостероидов не влияло на 28-дневную смертность, а также на клинические исходы. Однако было выявлено, что применение кортикостероидов в повышенной дозировке статистически значимо увеличивало риск смертельного исхода (р = 0,003) [15].
На данный момент ведутся РКИ метилпреднизолона (N0104244591, NCT04263402, NCT04273321) и гидрокортизона (N0102735707) при терапии COVID-19.
Вакцины
Клинических данных в отношении эффективности каких-либо вакцин при профилактике 00'УТО-19 на данный момент не существует. В процессе испытаний находится вакцина БЦЖ (N0104328441, NCT04327206). По данным ВОЗ всего в разработке находятся 44 вакцины, которые потенциально могут быть использованы для иммунизации против COVШ-19 [56]. Есть сообщение о том, что в Китае и в Австралии начаты испытания специфических для 00'УТО-19 вакцин у людей [57]. Также в СМИ есть информация, что испытания своей вакцины у людей готова начать российская компания «Вектор» [58].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Главной тенденцией в поиске эффективной и безопасной лекарственной терапии против COVШ-19 является изучение эффективности уже существующих препаратов, показанных для лечения других заболеваний и обладающих потенциальной эффективностью против
новой коронавирусной инфекции. Так, среди упомянутых в данном обзоре присутствуют препараты для лечения малярии, гриппа и ОРВИ, гепатита С, ВИЧ/СПИД, аутоиммунных и прочих заболеваний. В числе исследуемых препаратов есть и новые, однако в условиях отсутствия доказательной базы в отношении данных препаратов, а также практики их применения при терапии СО'УГО-19, они не были рассмотрены в данном обзоре. Кроме того, в данный обзор не включены публикации, посвященные особенностям лекарственной терапии при коморбидных состояниях (диабет, состояние после трансплантации солидных органов, онкологические заболевания и др.).
По результатам анализа представленных публикаций можно сделать вывод о том, что в настоящее время не существует препаратов с достаточно убедительной доказательной базой, чтобы с уверенностью рекомендовать их назначение пациентам с COVID-19. Имеющиеся клинические данные лишь позволяют предположить эффективность или неэффективность тех или иных препаратов. Однако обобщить результаты не представляется возможным, так как результаты многих доступных КИ противоречат друг другу. Тем не менее, в скором будущем ожидается завершение значительного количества крупных РКИ, результаты которых смогут с большей достоверностью определить предпочтительные методы терапии у пациентов с COVID-19.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: статья опубликована без финансовой поддержки.
Статья поступила: 09.04.2020 г. Принято к публикации: 21.04.2020 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO. Declares that Coronavirus Crisis is Now a Pandemic. URL: https://www.snopes.com/ap/2020/03/11/who-declares-that-coronavirus-crisis-is-now-a-pandemic/ (дата обращения: 06.04.2020).
2. WHO. Situation Report-78 HIGHLIGHTS 07.04.2020. URL: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200407-sitrep-78-covid-19.pdf?sfvrsn=bc43e1b_2 (дата обращения: 08.04.2020).
3. COVID-19 Science Report: Clinical Characteristics As of 17 April 2020. D0I:10.25540/32s7-wc9 p.
4. Martinez M. A. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob. Agents Chemother. 2020. P. AAC.00399-20. D0I:10.1128/AAC.00399-20.
5. Cao B. et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. D0I:10.1056/ nejmoa2001282.
6. CHEN Jun LIU Li, LIU Ping, XU Qingnian, XIA Lu, LING Yun, HUANG Dan, SONG Shuli, ZHANG Dandan, QIAN Zhiping, LI Tao, SHEN Yinzhong, LU Hongzhou L. I.U.D. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science). Vol. 49, № 1. P. 0.
7. Chen Z. et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020. P. 2020.03.22.20040758. DOI:10.1101/2020.03.22.20040758.
8. Huang M. et al. Treating COVID-19 with Chloroquine. J. Mol. Cell Biol. 2020. DOI:10.1093/jmcb/mjaa014.
9. Chen C. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. medRxiv. 2020. P. 2020.03.17.20037432. DOI: 10.1101/2020.03.17.20037432.
10. Yan D. et al. Factors associated with prolonged viral shedding and impact of Lopinavir/Ritonavir treatment in patients with SARS-CoV-2 infection. medRxiv. 2020. P. 2020.03.22.20040832. DOI: 10.1101/ 2020.03.22.20040832.
11. Gautret P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int. J. Antimicrob. Agents. Elsevier, 2020. P. 105949. DOI:10.1016/ j.ijantimicag.2020.105949
12. Molina J.M. et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine Mal. Infect. Elsevier Masson, 2020. DOI:10.1016/J.MEDMAL.2020.03.006
13. Deng L. et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. Journal of Infection. W. B. Saunders, 2020. DOI:10.1016/j.jinf.2020.03.002
14. Xu X. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. ChinaXiv Prepr. 2020
15. Lu X. et al. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv. 2020. P. 2020.04.07.20056390. DOI: 10.1101/2020.04.07.20056390
16. Grein J. et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016.
17. CDC. Therapeutic Options for COVID-19 Patients | CDC. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options. html (дата обращения: 06.04.2020).
18. Sheahan T.P. et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396): eaal3653. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal3653
19. Agostini M.L. et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesi-vir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio. 2018 Mar 6;9(2): e00221-18. DOI:10.1128/ mBio.00221-18
20. Brown A.J. et al. Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Res. Elsevier, 2019. Vol. 169. P. 104541. DOI:10.1016/j.antiviral.2019.104541
21. de Wit E. et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc. Natl. Acad. Sci. 2020. Vol. 117, № 12. P. 6771 LP - 6776. DOI:10.1073/pnas.1922083117
22. Sheahan T.P. et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat. Commun. 2020. Vol. 11, № 1. P. 222. DOI:10.1038/s41467-019-13940-6
23. Mulangu S. et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2019. Vol. 381, № 24. P. 2293-2303. DOI:10.1056/NEJMoa1910993
24. Wang M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. Vol. 30, № 3. P. 269-271. DOI:10.1038/s41422-020-0282-0
25. De Meyer S. et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. medRxiv. 2020. P. 2020.04.03.20052548. DOI:10.1101/2020.04.03.20052548
26. Holshue M.L. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2020. Vol. 382, № 10. P. 929-936. DOI:10.1056/NEJMoa2001191
27. Cohen J. Did an experimental drug help a U.S. coronavirus patient? Science (80-.). American Association for the Advancement of Science (AAAS), 2020. DOI:10.1126/science.abb7243
28. Liu C. et al. Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Cent. Sci. American Chemical Society (ACS), 2020. DOI:10.1021/acscentsci.0c00272
29. Chan J.F.-W. et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-ß1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J. Infect. Dis. 2015. Vol. 212, № 12. P. 1904-1913. DOI:10.1093/infdis/jiv392
30. Chu C.M. et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004. Vol. 59, № 3. P. 252-256. DOI:10.1136/thorax.2003.012658
31. National University of Singapore. COVID-19 Science Report: Therapeutics. NUS Saw Swee Hock Sch. Public Heal. 2020. DOI:10.25540/ qqrk-bpcs
32. Young B.E. et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020. DOI:10.1001/jama.2020.3204
15
16
33. Xu X.W. et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ. 2020. Vol. 368. D01:10.1136/ bmj.m606
34. Wan S. et al. Clinical Features and Treatment of COVID-19 Patients in Northeast Chongqing. J. Med. Virol. 2020. D01:10.1002/jmv.25783
35. Park S.Y. et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J. Hosp. Infect. W. B. Saunders, 2019. Vol. 101, № 1. P. 42-46. D0I:10.1016/j.jhin.2018.09.005
36. Sissoko D. et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea. PLoS Med. Public Library of Science, 2016. Vol. 13, № 3.
37. Lu C.-C., Chen M.-Y., Chang Y.-L. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far. J. Chin. Med. Assoc. Netherlands, 2020. D0I:10.1097/JCMA.0000000000000318
38. Cai Q. et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering. Elsevier, 2020. D0I:10.1016/j.eng.2020.03.007
39. Государственный реестр лекарственных средств. Умифено-вир. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routing Guid=5e2e5b15-0bfb-4784-9f4f-35e1f0b91f06&t=
40. Ni L. et al. Combination of western medicine and Chinese traditional patent medicine in treating a family case of COVID-19 in Wuhan. Front. Med. 2020. D0I:10.1007/s11684-020-0757-x
41. Wang Z. et al. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci. Trends. International Research and Cooperation Association for Bio & Socio-Sciences Advancement (IRCA-BSSA), 2020. Vol. 14, № 1. P. 64-68. D0I:10.5582/bst.2020.01030
42. Wang D. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. Vol. 323, № 11. P. 1061-1069. D0I:10.1001/ jama.2020.1585
43. Momattin H. et al. Therapeutic Options for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) - possible lessons from a systematic review of SARS-CoV therapy. Int. J. Infect. Dis. Elsevier, 2013. Vol. 17, № 10. P. e792-e798. D0I:10.1016/J.IJID.2013.07.002
44. Arabi Y.M. et al. Effect of Ribavirin and Interferon on the Outcome of Critically Ill Patients with MERS. C63. VIRAL RESPIRATORY INFECTIONS. American Thoracic Society, 2017. P. A6067-A6067. DOI: doi:10.1164/ajrccm-conference.2017.195.1_MeetingAbstracts. A6067
45. Yao X. et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Main point: Hydroxychloroquine was found to be more potent than chloroquine at inhibiting SARS-CoV-2 in vit. Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 2. P. 1-25.
46. Gao J., Tian Z., Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci. Trends. International Research and Cooperation Association for Bio & Socio-Sciences Advancement (IRCA-BSSA), 2020. Vol. 14, № 1. P. 72-73. DOI:10.5582/ bst.2020.01047
47. Официальный веб-сайт ФМБА РФ. ФМБА России представило препарат для лечения коронавирусной инфекции - Федеральное медико-биологическое агентство ФМБА России. URL: http:// fmbaros.ru/press-tsentr/novosti/detail/? ELEMENT_ID=38052 (дата обращения: 06.04.2020).
48. Falzarano D. et al. Treatment with interferon-a2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat. Med.
2013. Vol. 19, № 10. P. 1313-1317. DOI:10.1038/nm.3362
49. Wang Z. et al. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020. DOI:10.1093/cid/ ciaa272
50. An P. et al. CT manifestations of novel coronavirus pneumonia: a case report. Balkan Med. J. 2020.
51. Cinatl J. et al. Treatment of SARS with human interferons. Lancet. Elsevier, 2003. Vol. 362, № 9380. P. 293-294. DOI:10.1016/S0140-6736(03)13973-6
52. Hart B.J. et al. Interferon-p and mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J. Gen. Virol. 2013/12/09. Society for General Microbiology,
2014. Vol. 95, № Pt 3. P. 571-577. DOI: 10.1099/vir.0.061911-0
53. Ruan Q. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020. DOI:10.1007/s00134-020-05991-x
54. Lee N. et al. Neuraminidase inhibitors, superinfection and corticosteroids affect survival of influenza patients. Eur. Respir. J. 2015. Vol. 45, № 6. P. 1642 LP - 1652. D01:10.1183/09031936.00169714
55. Arabi Y.M. et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. American Thoracic Society - AJRCCM, 2017. Vol. 197, № 6. P. 757767. D0I:10.1164/rccm.201706-11720C
56. WHO. DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines - 20 March 2020. 2020. URL: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf?ua=1 (дата обращения: 06.04.2020).
57. Cohen J. Vaccine designers take first shots at COVID-19 // Science (80-.). 2020. Vol. 368, № 6486. P. 14 LP - 16. D0I:10.1126/ science.368.6486.14
58. «Вектор» сообщил о готовности испытать вакцину от COVID-19 на людях в мае. РБК. URL: https://www.rbc.ru/rbcfreenews/5e8cd1e 19a7947b4791432c6 (дата обращения: 17.04.2020).
REFERENCES
1. WHO Declares that Coronavirus Crisis is Now a Pandemic. URL: https://www.snopes.com/ap/2020/03/11/who-declares-that-coronavi-rus-crisis-is-now-a-pandemic/ (accessed: 06.04.2020).
2. WHO. Situation Report-78 HIGHLIGHTS07.04.2020. URL: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200407-sitrep-78-covid- 19.pdf?sfvrsn=bc43e1b_2 (accessed: 08.04.2020).
3. COVID-19 Science Report: Clinical Characteristics As of 17 April 2020. DOI: 10.25540/32s7-wc9p
4. Martinez M. A. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob. Agents Chemother. 2020. P. AAC.00399-20. DOI: 10.1128/AAC.00399-20
5. Cao B. et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. DOI: 10.1056/ nejmoa2001282
6. CHEN Jun LIU Li, LIU Ping, XU Qingnian, XIA Lu, LING Yun, HUANG Dan, SONG Shuli, ZHANG Dandan, QIAN Zhiping, LI Tao, SHEN Yinzhong, LU Hongzhou L. I.U.D. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science). Vol. 49, № 1. P. 0
7. Chen Z. et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with CO-VID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020. P. 2020.03.22.20040758. DOI: 10.1101/2020.03.22.20040758
8. Huang M. et al. Treating COVID-19 with Chloroquine. J. Mol. Cell Biol. 2020. DOI: 10.1093/jmcb/mjaa014
9. Chen C. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. medRxiv. 2020. P. 2020.03.17.20037432. DOI: 10.1101/2020.03.17.20037432
10. Yan D. et al. Factors associated with prolonged viral shedding and impact of Lopinavir/Ritonavir treatment in patients with SARS-CoV-2 infection // medRxiv. 2020. P. 2020.03.22.20040832. DOI: 10.1101/ 2020.03.22.20040832.
11. Gautret P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int. J. Antimicrob. Agents. Elsevier, 2020. P. 105949. DOI: 10.1016/ j.ijantimicag.2020.105949
12. Molina J.M. et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine Mal. Infect. Elsevier Masson, 2020. DOI: 10.1016/J.MED-MAL.2020.03.006
13. Deng L. et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. Journal of Infection. W. B. Saunders, 2020. DOI: 10.1016/jjinf.2020.03.002
14. Xu X. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. ChinaXiv Prepr. 2020.
15. Lu X. et al. Adjuvant corticosteroid therapy for critically ill patients with COVID-19. medRxiv. 2020. P. 2020.04.07.20056390. DOI:10.1101/2020.04.07.20056390
16. Grein J. et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2020. DOI:10.1056/NEJMoa2007016
17. CDC. Therapeutic Options for COVID-19 Patients | CDC. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options. html (accessed: 06.04.2020).
18. Sheahan T.P. et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci. Transl. Med. 2017. Vol. 9, № 396. P. eaal3653. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal3653
19. Agostini M.L. et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remde-sivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio. 2018. Vol. 9, № 2. DOI: 10.1128/ mBio.00221-18
20. Brown A.J. et al. Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Res. Elsevier, 2019. Vol. 169. P. 104541. DOI: 10.1016/j.antiviral.2019.104541
21. de Wit E. et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc. Natl. Acad. Sci. 2020. Vol. 117, № 12. P. 6771 LP - 6776. DOI: 10.1073/pnas.1922083117
22. Sheahan T.P. et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat. Commun. 2020. Vol. 11, № 1. P. 222. DOI: 10.1038/s41467-019-13940-6
23. Mulangu S. et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2019. Vol. 381, № 24. P. 2293-2303. DOI: 10.1056/NEJMoa1910993
24. Wang M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. Vol. 30, № 3. P. 269-271. DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0
25. De Meyer S. et al. Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2. medRxiv. 2020. P. 2020.04.03.20052548. DOI: 10.1101/2020.04.03.20052548
26. Holshue M.L. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2020. Vol. 382, № 10. P. 929-936. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191
27. Cohen J. Did an experimental drug help a U.S. coronavirus patient? Science (80-.). American Association for the Advancement of Science (AAAS), 2020. DOI: 10.1126/science.abb7243
28. Liu C. et al. Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Cent. Sci. American Chemical Society (ACS), 2020. DOI: 10.1021/acscentsci.0c00272
29. Chan J.F.-W. et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-ß1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J. Infect. Dis. 2015. Vol. 212, № 12. P. 1904-1913. DOI: 10.1093/infdis/jiv392
30. Chu C.M. et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004. Vol. 59, № 3. P. 252-256. DOI: 10.1136/thorax.2003.012658
31. National University of Singapore. COVID-19 Science Report: Therapeutics. NUS Saw Swee Hock Sch. Public Heal. 2020. DOI: 10.25540/ qqrk-bpcs
32. Young B.E. et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.3204
33. Xu X.W. et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ. 2020. Vol. 368. DOI: 10.1136/bmj.m606
34. Wan S. et al. Clinical Features and Treatment of COVID-19 Patients in Northeast Chongqing. J. Med. Virol. 2020. DOI:10.1002/jmv.25783
35. Park S.Y. et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J. Hosp. Infect. W. B. Saunders, 2019. Vol. 101, № 1. P. 42-46. DOI: 10.1016/j.jhin.2018.09.005
36. Sissoko D. et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea. PLoS Med. Public Library of Science, 2016. Vol. 13, № 3
37. Lu C.-C., Chen M.-Y., Chang Y.-L. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far. J. Chin. Med. Assoc. Netherlands, 2020. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000318
38. Cai Q. et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COV-ID-19: An Open-Label Control Study. Engineering. Elsevier, 2020. DOI: 10.1016/j.eng.2020.03.007
39. State drugs registry. Umifenovir. URL: https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5e2e5b15-0bfb-4784-9f4f-35e1f0b91f06&t=
40. Ni L. et al. Combination of western medicine and Chinese traditional patent medicine in treating a family case of COVID-19 in Wuhan. Front. Med. 2020. DOI: 10.1007/s11684-020-0757-x
41. Wang Z. et al. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci. Trends. International Research and Cooperation Association for Bio & Socio-Sciences Advancement (IRCA-BSSA), 2020. Vol. 14, № 1. P. 64-68. DOI: 10.5582/bst.2020.01030
42. Wang D. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. Vol. 323, № 11. P. 1061-1069. DOI: 10.1001/ jama.2020.1585
43. Momattin H. et al. Therapeutic Options for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) - possible lessons from a systematic review of SARS-CoV therapy. Int. J. Infect. Dis. Elsevier, 2013. Vol. 17, № 10. P. e792-e798. DOI: 10.1016/ J.IJID.2013.07.002
44. Arabi Y.M. et al. Effect of Ribavirin and Interferon on the Outcome of Critically Ill Patients with MERS. C63. VIRAL RESPIRATORY INFECTIONS. American Thoracic Society, 2017. P. A6067-A6067. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2017.195.1_MeetingAbstracts. A6067
45. Yao X. et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Main point: Hydroxychloroquine was found to be more potent than chloroquine at inhibiting SARS-CoV-2 in vit. Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 2. P. 1-25
46. Gao J., Tian Z., Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci. Trends. International Research and Cooperation Association for Bio & Socio-Sciences Advancement (IRCA-BSSA), 2020. Vol. 14, № 1. P. 72-73. DOI: 10.5582/ bst.2020.01047
47. Official web-page of Russian Federal Medical-Biological Agency (FMBA). FMBA has presented a new drug for treatment of coronavi-rus. URL: http://fmbaros.ru/press-tsentr/novosti/detail/? ELEMENT_ ID=38052 (accessed: 06.04.2020).
48. Falzarano D. et al. Treatment with interferon-a2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. Nat. Med.
2013. Vol. 19, № 10. P. 1313-1317. DOI: 10.1038/nm.3362
49. Wang Z. et al. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020. DOI: 10.1093/ cid/ciaa272
50. An P. et al. CT manifestations of novel coronavirus pneumonia: a case report. Balkan Med. J. 2020
51. Cinatl J. et al. Treatment of SARS with human interferons. Lancet. Elsevier, 2003. Vol. 362, № 9380. P. 293-294. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)13973-6
52. Hart B.J. et al. Interferon-p and mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J. Gen. Virol. 2013/12/09. Society for General Microbiology,
2014. Vol. 95, № Pt 3. P. 571-577. DOI: 10.1099/vir.0.061911-0
53. Ruan Q. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020. DOI: 10.1007/s00134-020-05991-x
54. Lee N. et al. Neuraminidase inhibitors, superinfection and corticoste-roids affect survival of influenza patients. Eur. Respir. J. 2015. Vol. 45, № 6. P. 1642 LP - 1652. DOI: 10.1183/09031936.00169714
55. Arabi Y.M. et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. American Thoracic Society - AJRCCM, 2017. Vol. 197, № 6. P. 757767. DOI: 10.1164/rccm.201706-1172OC
56. WHO. DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines -20 March 2020. 2020. URL: https://www.who.int/blueprint/ priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov. pdf?ua=1 (accessed: 06.04.2020).
57. Cohen J. Vaccine designers take first shots at COVID-19. Science (80-.). 2020. Vol. 368, № 6486. P. 14 LP - 16. DOI: 10.1126/ science.368.6486.14
58. «Vector» has announced its' readiness to start new COVID-19 vaccine human trial in May. RBC. URL: https://www.rbc.ru/rbcfreenews/5e8c d1e19a7947b4791432c6 (accessed: 17.04.2020).
17
Сведения об авторах:
Омельяновский Виталий Владимирович
Генеральный директор Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России, руководитель Центра финансов здравоохранения Научно-исследовательского финансового института Минфина России, заведующий кафедрой экономики, управления и оценки технологий здравоохранения Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России д-р мед. наук, профессор
Антонов Артем Алексеевич
Ведущий специалист отдела методологического обеспечения проведения комплексной оценки технологий в здравоохранении Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России
Безденежных Татьяна Павловна
Ведущий специалист отдела методологического обеспечения проведения комплексной оценки технологий в здравоохранении Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России, младший научный сотрудник Центра финансов здравоохранения Научно-исследовательского финансового института Минфина России
Хачатрян Георгий Рубенович
Начальник отдела методологического обеспечения проведения комплексной оценки технологий в здравоохранении Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России, младший научный сотрудник Центра финансов здравоохранения Научно-исследовательского финансового института Минфина России
Адрес для переписки:
Хохловский переулок, вл. 10, стр. 5, Москва 109028,
Российская Федерация
Тел.: +7 (495) 783-19-05 (доб. 225),
E-mail: [email protected]
Authors:
Omelyanovskiy Vitaly Vladimirovich
General director of the Center of Healthcare Quality Assessment and Control of Ministry of Health of the Russian Federation; Head of the Center for Healthcare Funding of the Financial Research Institute of the Ministry of Finances of Russian Federation; Head of the Chair of Healthcare Economics, Management and Technology Assessment, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Doctor of Medical sciences, Professor
Antonov Artem Alekseevich
Lead specialist, Center of Healthcare Quality Assessment and Control of the Ministry of Health of Russian Federation
Bezdenezhnykh Tatiana Pavlovna
Lead specialist of Methodological Support of Comprehensive HTA Department of the Center of Healthcare Quality Assessment and Control of the Ministry of Health of Russian Federation; Junior Researcher of the Center for Healthcare Funding of the Financial Research Institute of the Ministry of Finances of Russian Federation
Khachatryan Georgii Rubenovich
Head of Methodological Support of Comprehensive HTA Department of the Center of Healthcare Quality Assessment and Control of the Ministry of Health of Russian Federation; Junior Researcher of the Center for Healthcare Funding of the Financial Research Institute of the Ministry of Finances of Russian Federation
Correspondence address:
Khokhlovsky lane 10, bldg 5, Moscow 109028, Russian Federation
Tel.: +7 (495) 783-19-05 (extension 225), E-mail: [email protected]
18
