CC BY
29
ОБЗОРЫ
УДК:616.33-002.44+615.015
ПРИЧИНЫ НЕУДАЧ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Е. С. Абрамова, Г. А. Никитин, Г. Н. Фёдоров1
Кафедра общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии Смоленской государственной
медицинской академии, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 1Центральная научно исследовательская лаборатория Смоленской государственной медицинской академии,
Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
В обзоре литературы выделены основные научные направления изучения вопросов неудач эради-кационной терапии при ЯБ. Рассматриваются пять основных причин: резистентность Heliœbacter pylori (Н. pylori) к антибиотикам, персистирование Н. pylori в полости рта, особенности изменения реактивности макроорганизма, переход Н. pylori в кокковую форму, наличие сопутсвующей вирусной, бактериальной и грибковой флоры слизистой оболочки желудка.
Ключевые слова: язвенная болезнь, Helimbacterpylori, сопутствующая микрофлора, резистентность
CAUSES OF ERADICATIVE THERAPY FAILURE IN GASTRODUODENAL ULCER PATIENTS
E. S. Abramova, G. A. Nikitin, G. N. Fedorov
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskoy str., 28
Principal scientific directions to study eradicative therapy failure in gastroduodenal ulcer disease have been reviewed. 5 principal causes have been considered: Helicobacter pylori resistance to antibiotics, persistence Helicobacter pylori in the oral cavity, features of reactivity chage of a macroorganism, transition in coccal form, presence of concomitant virus, bacterial and fungous flora in the mucous membrane of the stomach.
Keywords: gastroduodenal ulcer disease, Helicobacter pylori, concomitant microflora, resistance
К настоящему времени Международное сообщество выработало общие рекомендации по эрадика-ции H. ру1оп у больных язвенной болезнью (ЯБ). Первые рекомендации были приняты в 1996 г. (Маастрихт-1). Они были дополнены и пересмотрены в 2000 г. (Маастрихт-2), а затем в 2005 г. (Маастрихт-3). Для больных ЯБ, ассоциированной с Н. pylori, открылась возможность полного излечения от этого заболевания. Эрадикация Н. pylori приводит к тому, что у больных исчезают обострения заболевания, постепенно нормализуются кисло-то- и ферментообразующие функции желудка, восстанавливается морфологическая структура СОЖ [13]. Однако, у части больных добиться эрадикации не удается. У некоторых из них отмечается рецидив инфекции или реинфекция. Несмотря на уничтожение Н. pylori и полное заживление язвенного дефекта, в 15-20% случаев излечение не наступает, и больные вновь обращаются за медицинской помощью [7, 12].
Цель работы - обобщить и выделить основные научные направления, изучающие причины неудач эрадикационной терапии у больных ЯБ.
В качестве основной причины неудач эради-кационной терапии при ЯБ рассматривается развитие резистентности Н. pylori к антибиотикам. Связь антибиотикорезистентности и применимости стандартной тройной терапии первой линии рас-
крыта в решениях 3-й Маастрихтской конференции (2005 г.). Одно из положений гласит, что комбинация «ингибитор протонной помпы - кларитроми-цин - амоксициллин или метронидазол» остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к клари-тромицину мене 15-20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема «ингибитор протонной помпы - кларитромицин - метронидазол» [5].
Правилом антибактериальной терапии считается достижении эрадикации при снижении риска селекции резистентных штаммов. С этой целью для повышения эффективности терапии в третьих Маастрихтских рекомендациях продолжительность лечения увеличена с 7 до 14 дней [5]. Исследования показали, что Н. pylori имеет природную резистентность к следующим антибактериальным препаратам: ванкомицин, триметоприм, и полимиксин. Помимо природной, существуют еще первичная и вторичная приобретенная резистентность Н. pylori. Первичная резистентность всегда является следствием предшествующего лечения соответствующим антибиотиком в определенном регионе других нозологий, а вторичная, обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе терапии.
Снижение эффективности режимов эрадикации в значительной степени обусловлено первичной
резистентностью микроорганизма к используемым препаратам [5]. В России уровень первичной резистентности к метронидазолу превышает 55%, что делает нецелесообразным его применение в качестве компонента терапии первой линии [8]. Возможным объяснением является, широкое использование этого препарата в России и других странах по другим различным показаниям (лечение инфекций, передающихся половым путем, заболеваний органов малого таза у женщин и т.д.). Бесконтрольное использование антибиотиков в популяции, а также широкое, но неадекватное по дозам и длительности лечения применение производных нитроимидазола в противогеликобактерной терапии, часто без необходимого сочетания с другими препаратами [8, 20].
Большинством ученных признается, что причиной неудач антигеликобактерной терапии является рост антибиотикоустойчивых штаммов микроба, в основном к кларитромицину [23, 25, 26]. В то же время первичная резистентность к кларитроми-цину среди взрослого населения в нашей стране не превышает 14%, даже в регионах с широким использованием макролидных препаратов. Последнее обстоятельство имеет существенное значение, поскольку применение схемы с клари-тромицином и метронидазолом у больных, имеющих Н. pylori-резистентные штаммы к кларитро-мицину, сопровождается падением частоты эради-кации с 87% (в случае чувствительных штаммов) до 13% [5]. Доказано, что в Смоленске наиболее эффективной (96,2%) схемой терапии ЯБ, ассоциированной с Н. pylori, явилась трехкомпонентная, семидневная схема: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кла-ритромицин 500 мг 2 раза в день. Использование эрадикационных схем на основе метронидазо-ла было достоверно менее эффективно (61,7%), что связано с высокой частотой резистентности Н. pylori к нитроимидазолам [4].
Многие зарубежные и отечественные ученые доказали у Н. pylori-инфицированных пациентов присутствие возбудителя в десневых карманах и зарегистрировали тот факт, что полость рта может быть «резервуаром» Н. pylori [1, 15, 21]. Во время реф-люкса происходит заброс желудочного содержимого, а значит и Н. pylori, из желудка, через пищевод в полость рта. Для обнаружения Н. pylori в полости рта применяются методы диагностики, традиционно используемые для выявления микроорганизма в желудке. В научной литературе рассматриваются также вопрос о том, что полость рта может быть источником реинфекции после уничтожения (эради-кации) Н. pylori в желудке.
Возможная роль в достижении результатов лечения принадлежит особенностям макроорганизма. Доказано, что имеется прямая связь между клиническим течением заболевания и степенью обсеменения слизистой оболочки желудка Н. pylori. Чем тяжелее течение заболевания, тем больше снижена реактивность макроорганизма, тем достоверно
выше степень обсеменения слизистой оболочки желудка Н. pylori и чаще не достигается эрадика-ция, а при ее достижении раньше и чаще отмечается реинфекция. В таком случае выбор схем антигели-кобактерной терапии следует проводить согласно клиническим особенностям заболевания. При тяжелом течении заболевания и средней степени тяжести следует использовать четырехкомпонентную терапию. При легком течении достичь эрадикации Н. pylori у большинства больных удается и тройной терапией [9, 13].
Очень значимой проблемой является, способность Н. pylori трансформироваться из спиралевидных в кокковые формы. Переход происходит при различных экзогенных воздействиях, например при аэробиозе, температурных колебаниях, увеличении времени инкубации, действии антибиотиков [19, 20, 27]. В процессе культивирования на питательных средах в условиях ограничения источника питания и при температуре 8 °C для Н. pylori, появляются кокковидные формы бактерий, которые могут реверсировать в исходное культивируемое состояние на питательных средах и вызывать у экспериментальных животных развитие гастрита [24, 25]. Что касается сроков перехода бациллярных или спиралевидных форм Н. pylori в кокковидные, то авторы, изучавшие этот процесс с помощью электронно-микроскопических методов исследований, единодушны в том, что он начинается спустя 48 часов и полностью завершается через одну неделю. Особенно важно то, что при возникновении подходящих условий кокковые формы Н. pylori могут реверсировать в типичные вегетативные формы и быть причиной рецидива инфекции ЯБ [6, 28]. В этой связи становятся понятны неудачи при использовании, казалось бы, самых оптимальных схем эрадикационной терапии [6].
Сочетание бактериальной и вирусной инфекции с Н. pylori в СОЖ рассматривается как важный фактор, затрудняющий лечение больных ЯБ. В ряде исследований показано, что в острую и подострую фазы рецидива заболевания в области язвы выявляется активация микрофлоры, соответствующая 2-4 степени дисбактериоза [17], что позволяет сравнивать язву с инфицированной раной [16]. Причинами активации микрофлоры, по мнению авторов [2, 16], являются нарушение целостности слизистой оболочки, не-кробиотические и некротические процессы, микро-циркуляторные расстройства и снижение активности лизоцима в окружающих язву тканях.
Чем больше глубина и размеры язвенного дефекта, тем чаще определяются условно-патогенные грибы рода Candida в измененной СОЖ и в области язвенных дефектов желудка [11]. В качестве факторов, провоцирующих активизацию условно-патогенных грибов, называют применение антибактериальных препаратов, гипохлоргидрические состояния желудка, злоупотребление алкоголем, трофологическую недостаточность, ослабление иммунной системы, пожилой возраст, длительную госпитализацию, онкологические заболевания.
Можно также предположить, что у части больных с ЯБ и у больных с возвратом клиники после элиминации Н. pylori причиной обострения болезни является вирусная инфекция. Так при обследовании на TORCH-инфекцию у большинства больных с неблагоприятным течением дуоденальной язвы обнаружены высокие титры IgG и IgM к цитомега-ловирусу и вирусу герпеса первого и второго типов. После включения в комплекс антихеликобактерной терапии препаратов антивирусного действия (зови-ракс, герпевир) через 4 недели наблюдалось полное рубцевание язвенного дефекта у 100% больных с часто рецидивирующим течением и 96% больных ЯБ с осложнениями в анамнезе [12]. В то же время проведенные исследования показали, что у детей, имеющих в сыворотки крови повышенный уровень антител к Н+/К+-АТФазе париетальных клеток, достоверно чаще выявляется Н. pylori-инфекция, а также сочетание хронической инфекции ВЭБ и хе-ликобактериоза [3, 14].
Заключение
Таким образом, выдающиеся достижения последних лет в гастроэнтерологии в виде возможности полного излечения больных ЯБ и ХГ реализовать в реальной врачебной практике удается далеко не всегда. Факторами, затрудняющими достижение эрадикации Н. pylori, являются приобретенная резистентность микроорганизма к используемым антибиотикам, его способность трансформироваться в кокковую форму, обеспечивающую устойчивость к неблагоприятным условиям внешней среды. Определенную роль в реинфекции при эрадикационной терапии может вносить наличие Н. pylori в десневых карманах полости рта. Состояние и реактивность макроорганизма также влияют на результаты антибактериальной терапии. В последние годы сочетание бактериальной и вирусной инфекции с Н. pylori в СОЖ изучается как фактор, затрудняющий достижение положительных результатов лечения.
Список литературы
1. Базикян Э. А., Маев И. В., Николаева Е. Н., Лукина Г. И., Мухина Е. В. Сравнение инвазивных и неинвазивных методов выявления Helicobacter pylori в желудке и полости рта у больных с кислотозависимыми заболеваниями // РЖГГК. - 2008. - № 4. - С. 32-37.
2. Базлов С. Н., Чернин В. В., Червинец В. М. Рецидив язвенной болезни и дисбактериоз гастродуоденальной зоны // Эксперимент. и клиническ. гастроэнтерол. - 2004. - № 6. - С. 58-62.
3. Волынец Г. В., Хавкин А. И., Филатова Ф. П. и др. Эпштейн-Барра вирус-ассоциированные заболевания верхних отделов органов пищеварения // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. - М. -
2004. - С. 16-18.
4. Дехнич Н. Н. Оптимизация ведения пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в амбулаторной практике по данным фармакоэпидемиологического анализа // Дисс. ... канд. мед. наук. - Смоленск. -
2005. - 149 с.
5. Захарова Н. В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori // Рос. ж. гастроэнт. гепатолог. колоно-прокт. - 2006. - № 3. - С. 45-51.
6. Китаева Л. В., Михайлова И. А., Сёмов Д. М., и др. Мукоциты с микроядрами и обсеменённость кокковыми формами Helicobacter pylori в СОЖ человека // Цитология. - Т.50, № 2. - С. 160-164.
7. Кононов А. В. Воспаление как основа Helicobacter pylori-ассоциированных болезней // Арх. патол. - 2006. -№ 5. - С. 3-10.
8. Кудрявцева Л. В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2003. - № 3. - С. 7-8.
9. Никитин Г. А., Руссиянов В. В. Тактика ведения больных язвенной болезнью в поликлинических условиях // Методические рекомендации для практического здравоохранения по внедрении в практику. - Смоленск. -2007. - 20 с.
10. Никитин Г. А., Руссиянов В. В. Оптимизация фармакотерапии у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, на терапевтическом участке // Фарматека. - 2008. - № 10. - С. 65-68.
11. Панкова Л. Ю., Осипенко М. Ф., Вергазов В. М. Факторы риска присоединения условно-патогенных грибов к дефектам слизистой оболочки желудка при язвенной болезни // Рос. ж. гастроэнт. гепатол. колонопрокт. - 2007. -№ 1. - С. 32-37.
12. Решетилов Ю. И., Олейник А. И. Диагностика и лечение дуоденальных язв с неблагоприятным течением, ассоциированных с TORCH-инфекцией // Сучасна гастроентеролопя. - 2003. - № 4 (14). - С. 44-46.
13. Руссиянов В. В. Оптимизация тактики ведения больных язвенной болезнью при диспансеризации на терапевтическом участке// Дисс. ... канд. мед. наук. - Смоленск. - 2006. - 163 с.
14. Ткаченко Е. И., Новикова В. П., Абдул Сатар Ш., и др. Хроническая вирусная инфекция Эпштейна-Барра у детей, имеющих высокий уровень антител к Н+/К+ АТФазе париетальных клеток желудка в сыворотке крови // Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. - 2005. - № 4. - С. 78-80.
15. Цимбалистов А. В., Робакидзе Н. С. Влияние стоматологического статуса больных язвенной болезнью на инфи-цированность полости рта и слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori // Клинич. стоматология. - 2000. -№ 3. - С.16-18.
16. Чернин В. В., Червинец В. М., Бондаренко М. В. Пути совершенствования антихеликобактерной терапии при лечении рецидива язвенной болезни // Альманах клин. мед. - 2006. - № 14. - С.157-160.
17. Чернин В. В., Бондаренко М. В., Червинец В. М., Базлов С. Н. Дисбактериоз мукозной микрофлоры гастродуоденальной зоны при воспалительно-язвенных поражениях, его диагностика и классификация // Тер. архив. - 2008. -№ 2. - С. 21-25.
18. Щербинина М. Б. Континуум хеликобактерной инфекции как научное обоснование принятия клинических решений // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2005. - № 4. - С. 20-26.
19. Arabski M., Klupinska G., Chojnacki J. et al. DNA damage and repair in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa cells // Mutat. Res. - 2005. - N570. - P. 129-135.
20. Brenciaglia M. I., Fornara A. M., Scaltrito M. M., Dubini F. Helicobacter pylori: cultivability and antibiotic susceptibility of coccoid forms // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2000. - N13. - P. 237-241.
21. Gebara E. C., Faria C. M., Pannti C. et al. Persistence of Helicobacter pylori in the oral cavity after systemic eradication therapy // J. Clin. Periodontal. - 2006. - V.33, N5. - Р. 329-333.
22. Gisbert J. P., Gonzales L., Calvet X. Systematic review and meta-analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. - 2005. - V.10, N3. - P. 157
23. Kim J. M. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolated from Korean patients // Korean J. Gastroenterol. - 2006. -V.47, N5. - P. 337-349.
24. Liu Z. F., Chen С. Y, Tang W., Zhang J. Y. et al. Gene-expression profiles in gastric epithelial cells stimulated with spiral and coccoid Helicobacter pylori // J. Med. Microbiol. - 2006. - N55. - P. 1009-1015.
25. Megraud F. Basis for the management of drug-resistant Helicobacter pylori // Drugs. - 2004. - V.64, N17. - P. 1893-1904.
26. Takahashi S., Tokunaga K., Tanaka A. Generalisation of Helicobacter pylori eradication therapy and its future in Japan // Kansenshogaku Zasshi. - 2006. - V.80, N3. - P. 203-211.
27. She F. F., Lin J. Y., Liu J. Y. et al. Virulence of water-induced coccoid Helicobacter pylori and its experimental infection in mice // World J. Gastroenterol. - 2003. - V.9. - P. 516-520.
28. Wang R, Li С. Р., Cui Y. B. et al. L-forms of Н. pylori // World J. Gastroenterol. - 2003. - V.9. - P. 525-528.
