CC BY
251
ю
ОСОБЕННОСТИ ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА У ДЕТЕЙ В РОССИИ
Щербаков П. Л.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
РЕЗЮМЕ
Статья посвящена особенностям течения болезней, ассоциированных с Helicobacter pylori инфекцией у детей. Приводятся данные эпидемиологических исследований, показывающих особенности распространенности хеликобактериоза у детей в различных регионах России. В соответствии с международными и Российскими стандартами приводятся основные схемы лечения, используемые для проведения эрадикационной терапии. Особое место уделяется вопросам резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам и перспективах использования нитрофурановых препаратов для лечения этой инфекции у детей. Ключевые слова: хеликобактериоз, дети, эради-кация, резистентность, распространенность.
SUMMARY
In this article you can find information about Helicobacter pylori resistance to antibiotics. It had been shown that Helicobacter pylori resistance to antibiotics reduces effectiveness schemes of antihelicobacter therapy. However, if you follow the recommendations of the Maastrichtian consensus, using first-line therapy, and in the case of its failures — quadratherapy, the vast majority of patients (90%) are obtained with ablation of Helicobacter pylori. Keywords: Helicobacter pylori, antihelicobacter therapy, resistance, treatment.
Helicobacter pylori, являясь источником инфекционного процесса, соответствует всем постулатам Коха, определяющим свойства микроорганизма — возбудителя заболевания.
Источником, или естественным резервуаром, хеликобактериоза является зараженный человек. Это доказал еще в 1985 г. B. Marshall [1], у которого развился острый гастрит после того, как он выпил раствор с культурой H. pylori, полученной от 65-летнего больного хроническим гастритом
00
О
о
сч
и содержавшей 106 бактерий. В первые 6-8 дней после заражения («инкубационный период») никаких клинических проявлений заболевания не обнаруживалось, на 7-й день появились диспептические явления и боли. Эндоскопические признаки гастрита определялись уже на 10-й день после заражения. Факт заражения при приеме культуры
H. pylori был подтвержден при последующих исследованиях как у людей, так и у ряда лабораторных животных (особенно показательны исследования
-
с заражением человекообразных обезьян) [2, 3]. Однако заселение слизистой оболочки желудка
H. pylori не всегда вызывает развернутую картину хронического гастрита. Иногда заболевание носит смазанный (латентный) характер или принимает характер носительства. Носительство у практически здоровых людей, возможно, связано с заселением их слизистой оболочки слабовирулентными штаммами или уменьшением количества рецепторов на поверхности желудка, способствующих адгезии микроорганизма [3- 7].
Инфекция Н. pylori широко распространена во всем мире, около 60% населения земного шара инфицированы этим микроорганизмом [8]. D. Y. Graham назвал H. pylori наиболее часто встречающейся инфекцией наряду с Streptococcus mutans, вызывающим кариес [9]. Она является основной причиной хронического гастрита. H. pylori определяется у 95% больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у 70-80% — с язвенной болезнью желудка, у 50% больных с неязвенной диспепсией. Инфицированность H. pylori в четыре раза повышает риск развития язвенной болезни [10]. Ретроспективные исследования показали взаимосвязь инфекции H. pylori и рака желудка, в том числе включая лимфому желудка [11]. Риск развития рака желудка, ассоциированного с H. pylori, достигает 70% в индустриальных районах и 80% в сельской местности [12]. В последнее время проводятся исследования, показывающие взаимосвязь между инфекцией H. pylori и поражением других органов и систем, в частности обсуждается влияние этого микроорганизма на развитие коронарной болезни сердца [13].
Исследуя свойства H. pylori, можно предположить, что заселение человека этим микроорганизмом произошло в незапамятные времена. Одновременно с заселением ротовой полости, кожи, кишечника, влагалища происходило и заселение слизистой оболочки желудка. Устойчивость H. pylori к агрессивным условиям желудка, иммунной реакции макроорганизма, возможность воздействия на изменение кислотности среды показывают, что хеликобактерии приспособлены к длительной (до десятилетий) жизни в желудке. Поэтому его вполне резонно рассматривать в первую очередь как симбионта. Изменение экологии внешней среды, различные социальные факторы (частые стрессы, курение и т. п.) привели к изменению внутренних структур макроорганизма, мутациям H. pylori с образованием новых штаммов с более агрессивными свойствами, которые и явились по отношению к человеку патогенами [14].
На распространенность хеликобактериоза огромное влияние оказывают социально-экономические условия проживания. Исследователями многих стран наглядно показана прямая зависимость инфицированности населения от общего
экономического уровня развития страны, соблюдения санитарно-гигиенических норм: чем выше социальный уровень жизни населения, тем ниже инфицированность.
В 1994 г. американскими исследователями было показано, что Hp не определяется в семьях, годовой доход которых превышает $70 тыс. [15]. При исследовании распространенности Hp в Бразилии было показано, что обсемененность этими микроорганизмами достигает 96,7% в семьях, которые пользуются сырой водопроводной водой, проживают более одного человека в комнате и годовой доход в которых на члена семьи составляет менее $ 5000 [16]. По нашим данным, в России нет выраженной зависимости уровня обсемененности в зависимости от социального или материального положения пациентов. Однако в семьях с большим количеством детей, проживающих в густонаселенных квартирах или домах без достаточных бытовых удобств (канализация, отопление, горячего водоснабжения), инфициро-ванность H. pylori на 30-40% выше.
Частота инфицирования с годами прогрессивно увеличивается. Однако это не всегда объясняет распространенность H. pylori. На степень инфицирования населения разного возраста, проживающего в одинаковых социально-экономических условиях, оказывает эффект возрастных когорт — люди, рожденные в один год (возрастная когорта), имеют определенный риск заражения H. pylori, а для другого поколения этот риск иной [12, 17]. Этим можно объяснить снижение частоты инфицирования H. pylori за последние десятилетия в некоторых странах. Так, у жителей Японии инфицированность 30-40-летнего населения составляет 61%, у 20-30 летних — 31%, а инфицированность японцев моложе 20 лет — 11% [18].
Инфицирование H. pylori в подавляющем большинстве случаев происходит в детском возрасте [19, 20].
Степень обсемененности хеликобактериями у детей школьного возраста в среднем составила 4,2% в Бельгии, 28,9% в Италии, 56% на островах Океании, 80,6% в Бенине, 84% в Индии, странах Восточной Европы от 63% в Чехии до 96% в Албании.
Значение этнического фактора в распространенности Hp-инфекции не доказано. Так, у детей-турков, проживающих на юге Турции и в Германии, уровень обсемененности соответственно составил 72 и 64% [21, 22].
В России уровень инфицированности детей хеликобактериями определяется в пределах 60-70%.
Эпидемиологические исследования, проводимые в разных регионах России, показали приблизительно равную инфицированность H. pylori у детей. В Москве (обследовано 2650 человек) у детей,
конференция
conference
проживающих в районах высокой антропогенной загрязненности, распространенность H. pylori составила 69% [23], в Омске (всего обследовано 183 человека) — 75% [24], В Минске (обследовано 2848 человека) — в среднем 52% [5]. Такая высокая степень обсемененности H. pylori у детей различных регионов России может объясняться тем, что исследования на наличие этого микроорганизма проводились (в силу их дороговизны, сложности проведения) преимущественно у детей с различными гастроэнтерологическими жалобами. При обследовании детей, независимо от наличия диспепсии или болей в животе, количество H. pylori-положительных определяется значительно реже [1, 3].
Мы определяли единичные Helicobacter pylori на поверхности слизистой оболочки желудка у двухмесячного ребенка, а у 9-месячного ребенка определялась выраженная степень инвазии хеликобактериями [10]. Среди 5-6-летних детей инфицированность хеликобактериями составила 40 -45%, а к 14 -15 годам инфицированность уже достигает уровня взрослого и сохраняется в пределах 65-70%. Об этом же упоминают и другие авторы, отметившие значительное увеличение уровня ин-фицированности и появления большего количества штаммов, устойчивых к проводимому лечению, у больных старше 18 лет [17].
Пути передачи H. pylori окончательно не установлены. Обнаружение специфических антител к H. pylori в крови новорожденных детей [34] позволило предположить трансплацентарный путь передачи хеликобактерной инфекции, однако в дальнейшем эта гипотеза не нашла подтверждения. Снижение титров специфических антител с возрастом ребенка подтверждает проницаемость плацентарного барьера только для этих антител [17].
Наиболее изученным и определенным является контактный путь передачи инфекции от человека к человеку. Чаще всего инфицирование хеликобактериями происходит между членами семьи оральнооральным путем или через предметы личной гигиены. Это подтверждается тем фактом, что H. pylori были выделены из зубного налета [6, 39]. Чаще инфицируют друг друга супруги [41], подтверждая предположение B. Marshall о передаче инфекции через поцелуи. Детям родители передают Hp также при поцелуях или при пользовании одними столовыми приборами, «облизывании» сосок грудных младенцев и т. п. Как правило, все члены семьи бывают поражены одним и тем же штаммом H. pylori [27]. Однако имеются сообщения, что в одной семье могут одновременно персистировать до двух штаммов микроорганизмов у разных супругов. При этом передача микроорганизма происходит чаще от родителей к детям, чем обмен между братьями и сестрами [32]. В семьях, имеющих двух и более детей, распространенность и степень инвазии Hp
выше, а стойкая эрадикация наступает только в случае лечения всех членов семьи от H. pylori [39]. При обследовании семей в Архангельске (33 семьи) [9]
H. pylori у всех членов выявлялся в восьми семьях, в 21 семье инфицированными оказались как минимум по два человека. H. pylori не определялся только в четырех семьях. В Новосибирске было обследовано 43 семьи: H. pylori обнаруживался у 29,2% детей 6-10 лет, у 59,4% детей 11-18 лет, у 81% матерей и 91,1% отцов [7]. При обследовании в Астрахани 60 семей детей, страдающих H. pylori-ассоциированными заболеваниями, микроорганизм обнаружен у всех обследованных [8].
Чаще заражаются Hp-инфекцией гастроэнтерологи, эндоскописты, стоматологи, имеющие по роду работы дело с зараженными людьми [27, 32]. На основании наших исследований передача хеликобактериоза может осуществляться и через эндоскопическую аппаратуру и зонды, с помощью которых проводятся различные инвазивные исследования органов пищеварения, при их недостаточной обработке. При взятии смывов с рабочей поверхности аппаратов после их недостаточно тщательной обработки, по нашим данным, определялся интенсивный рост Helicobacter pylori. Многие авторы указывают инфекцию H. pylori как профессиональную вредность с риском развития онкологических заболеваний у медицинских работников, наиболее тесно соприкасающихся с этим микроорганизмом (эндоскописты, микробиологи) [31, 32].
Другим возможным путем заражения хели-кобактериозом может быть фекально-оральный. Имеются сведения о существовании кокковых форм Hp, в которые микроорганизм переходит при воздействии различных неблагоприятных условий. Кокковые формы хеликобактерий были обнаружены исследователями в испражнениях африканских детей [13]. В Перу инфицированность населения, проживающего вдоль рек, выше, чем в других районах страны, а также имеется различная степень инфицированности у жителей речных районов: чем ниже по течению, тем чаще выявляется H. pylori, что также косвенно подтверждает возможность этого пути передачи [25]. Имеется указания ряда авторов, что H. pylori могут переносить некоторые домашние животные собаки или кошки, в организме которых были найдены микроорганизмы, очень сходные по своему строению с H. pylori [24], однако сведений, позволяющих считать хеликобактериоз зоонозной инфекцией, недостаточно. В наших исследованиях в фекалиях детей и домашних животных (кошек и собак), проживающих с ними, были выделены вирулентные формы микроорганизмов рода Helicobacter, идентичные заселяющим слизистую оболочку желудка у этих же детей.
Влияние каких-либо природных факторов на распространенность Hp-инфекции не замечено. Заболевания хеликобактериозом не носят выражен-
о
ный сезонный характер, хотя отмечается увеличение обращения детей школьного возраста с жалобами на боли в животе, связанные с Hp-инфекцией, в осенне-весенний период. Это можно объяснить заселением слизистой оболочки желудка детей новыми патогенными штаммами Hp в начале учебного года при тесном общении между школьниками в закрытых коллективах (в пределах одного класса, группы), особенно у детей, постоянно проживающих в закрытых коллективах (детские дома) [11]. Изучение распространенности хеликобактериоза среди различных групп населения, путей его передачи позволяет рассматривать хеликобактериоз как инфекционное заболевание, носящее характер эпидемии.
На протяжении истории изучения инфекции
H. pylori учеными и исследователями многих стран отрабатывались различные подходы к терапии воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с этим микроорганизмом. Изучалась эффективность использования как монокомпонентной схемы лечения антибиотиками, так и комбинация препаратов разных групп. В результате этих исследований было показано, что одни антибактериальные препараты не способны оказывать свое воздействие в условиях обитания H. pylori — в кислой среде желудка, для эффективного применения других больным необходимо было принимать очень большие дозы препарата, а при применении третьих быстро развивалась резистентность микроорганизма к используемым лекарственным средствам. Тем не менее к настоящему времени разработаны такие схемы лечения, которые способны эффективно бороться с H. pylori, добиваясь его полной эрадикации (уничтожения) в короткие сроки и достигать длительной ремиссии заболевания.
Для эффективного лечения гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с хелико-бактерной инфекцией, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов. Учитывая экологическую нишу, которую занимают эти микроорганизмы, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно:
1. используемые препараты должны эффективно воздействовать на Н. pylori;
2. антибиотики должны быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка;
3. они должны обладать способностью проникать под слой желудочной слизи;
4. их действие в области слизистой оболочки должно быть локальным;
5. они должны быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах.
Хеликобактерии, являясь микроаэрофилами, способны нормально функционировать только находясь в привычной среде обитания — на поверх-
ности слизистой оболочки под слоем слизи.
Вне организма они крайне чувствительны практически к любому агрессивному воздействию (алкоголь, атмосферный воздух, антибактериальные препараты, действующие на грамотрицательную флору).
Однако желудочная слизь, изменения рН среды в просвете желудка и непосредственной близости от Н. pylori во многом меняют действие лекарственных препаратов. Эти условия значительно сужают круг препаратов, используемых для лечения хеликобак-териоза. Проблема лечения хеликобакте-риоза у взрослых, по сведениям некоторых авторов, решается назначением короткого курса (3-4 дня) комбинации антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз [1-5], что, однако, неприемлемо в педиатрии.
В то же время у детей с гастродуоденальной патологией, обусловленной наличием хеликобактерий, появляются изменения биоценоза желудочно-кишечного тракта. Так, рядом авторов был выявлен значительный дефицит лактобацилл и бифидофлоры с одновременным нарастанием уровня условно-патогенных микроорганизмов на фоне хронических гастродуоденальных заболеваний, выраженность нарушений нарастала при проведении антибактериальной терапии [3, 6]. На заре «эпохи хеликобактериоза» в конце 80-х годов считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний ВОПТ было достаточно использования одного препарата (монотерапия) или двойной терапии. Для этих целей обычно использовался метронидазол в сочетании с коллоидным субцитратом висмута или полу-синтетическими антибиотиками пенициллинового ряда в возрастных дозировках. Лечение составляло в среднем 14-28 дней и приводило к эрадикации у 70-80% детей. Однако длительный курс лечения, широкое и не всегда оправданное назначение антибиотиков при гастродуоденитах и язвенной болезни у детей и взрослых привели к тому, что уже к 1991 г. использование одного или двух препаратов не вызывало эрадикации. Для эффективного лечения хеликобактериоза в схему терапии были включены другие антибиотики. Следует отметить, что использование коллоидного субцитрата висмута замедляет процессы всасывания некоторых антибактериальных препаратов (тетрациклин, кла-ритромицин, амоксициллин), способствуя тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом — месте приложения при лечении хеликобактериоза. В 1992-1994 гг. наиболее эффективной являлась тройная схема лечения, включающая коллоидный субцитрат висмута 120 мг х 3 раза в день, метронидазол 20 мг/кг/сутки в 3 приема, амоксициллин 30 мг/кг х 3 раза в день. Однако уже с середины 1994 г. степень эрадикации от проводи-
конференция
conference
о
ю
мой терапии снизилась и составляла всего 46,4%, а реинфицирование у вылеченных ранее детей наступало через 1-4 месяца [3, 5, 8].
Учитывая увеличение количества резистентных к метронидазолу штаммов, был проведен ряд исследований с использованием новых эффективных антибактериальных препаратов, позволяющих добиться хороших результатов при эрадикационной терапии H. pylori. В итоге этих исследований был сформулирован ряд положений, представленных на заседании рабочей группы по изучению Helicobacter pylori Европейского общества педиатров, гепатологов и диетологов (H. pylori Working Group of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHN)) в октябре 2000 г. В частности, в этих рекомендациях отмечено предпочтение использования эрадикационных трехкомпонентных схем, сочетающих ингибиторы протонной помпы и два антибиотика, одним из которых является кла-ритромицин.
В соответствии с этими рекомендациями на IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития», прошедшем в феврале 2000 г. в Москве, были приняты и утверждены схемы лечения хеликобактериоза у детей.
К препаратам, рекомендованным для использования у детей с пятилетнего возраста, в эрадикаци-онной терапии относятся следующие:
1. коллоидный субцитрат висмута — 4 мг/кг;
2. амоксициллин 25 мг/кг (max 1 г/сут), кла-ритромицин 7,5 мг / кг (max 500 мг / сут);
3. нифуратель 15 мг/кг, фуразолидон 20 мг/кг, метронидазол 40 мг/кг;
4. омепразол 0,5 мг / кг*, ранитидин 300 мг / сут.
Различные комбинации этих препаратов позволили составить следующие схемы лечения хеликобак-териоза:
Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута:
1. субцитрат висмута, амоксициллин или кла-ритромицин, нифуратель / фуразолидон;
2. субцитрат висмута, кларитромицин, амок-сициллин.
Однонедельная тройная терапия с блокаторами Н+К+-АТФазы:
1. омепразол, кларитромицин, нифуратель/фу-разолидон;
2. омепразол, кларитромицин, амоксициллин.
Однонедельная квадротерапия: субцитрат висмута, амоксициллин или кларитромицин, нифура-тель/ фуразолидон, омепразол / ранитидиин.
Квадротерапия рекомендуется для лечения штаммов, резистентных к антибиотикам, при неудачном предыдущем лечении или в том случае, когда определение чувствительности штамма микроорганизма не представляется возможным.
Основным препаратом для лечения инфекции H. pylori у детей является коллоидный субцитрат висмута (де-нол), с которым сочетаются антибиотики — амоксициллин или различные макролиды. К сожалению, популярные еще совсем недавно схемы, сочетающие денно, антибиотик и метронидазол, за последние годы начали утачивать свою эффективность. Это происходит из-за появления штаммов, резистентных к лекарственным препаратам. H. pylori не развивают резистентности к препаратам висмута, практически нет резистентности к амок-сициллину (описаны всего несколько штаммов, в том числе два — в России, не чувствительных к этому антибиотику). В то же время постоянно увеличивается число штаммов, резистентных к метронидазолу и кларитромицину (а также, учитывая перекрестную резистентность H. pylori, и к другим макролидам). В настоящее время количество резистентных штаммов у детей к метронидазолу превышает 42%, а к кларитромицину — 12%. Появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и антибиотикам. Именно поэтому в последнее время уделяется большое внимание разработке новых альтернативных схем лечения хеликобактериоза. Метронидазол из существующих схем исключается, а вместо него все более широко применяются нифуратель и фуразолидон. Эти препараты впервые стали использоваться в гинекологии для лечения штаммов хламидий, резистентных к метронидазолу.
Достаточно много работ было посвящено исследованию эффективности фуразолидона на H. pylori в составе эрадикационных схем. Фуразолидон является эффективным средством, к которому практически не вырабатывается резистентность у H. pylori. Однако применение этого препарата имеет ряд ограничений. В частности, в ряде стран (Япония, Корея, Ливан, Италия) применение фуразолидона было запрещено или сильно ограничено из-за возможных мутагенных свойств, которые обнаруживались при исследованиях на животных. Однако ВОЗ разрешает использовать этот препарат короткими курсами. Другими существенными недостатками фуразолидона являются неудовлетворительные органолептические свойства (при приеме этого препарата многие дети жалуются на горечь, тошноту). Кроме того, для достижения оптимальной концентрации препарата в организме его нужно принимать четыре раза в день в отличие от других компонентов эра-дикационной терапии. Эти качества фуразолидона
* Из известных ингибиторов протонной помпы у детей до 8 лет рекомендуется использовать только лосек-МАПС.
“
значительно снижают комплаентность всей схемы лечения и тем самым эффективность проводимой эрадикации.
Другим препаратом из группы нитрофурано-вых является нифуратель. Этот препарат по своему действию напоминает фуразолидон, но в отличие от последнего он безопасен даже при длительном применении. Кроме того, он обладает хорошими органолептическими свойствами и при приеме не вызывает неприятных ощущений, горечи или тошноты. Период полувыведения препарата достаточно велик, что позволяет применять Нифуратель два раза в день, как и остальные компоненты антихеликобактерной терапии. В настоящее время проведено достаточно большое количество исследований по применению эрадикационных схем с нифурателем в качестве второго антибиотика
[9]. В настоящее время нифуратель включен в рекомендации Союза педиатров России по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом у детей. Однако использование нифурателя в эради-кационных схемах не всегда экономически доступно различным группам пациентов. Кроме того, для детей младшего возраста точно рассчитать дозу нифурателя достаточно сложно. Именно поэтому в последнее время в схемах эрадикационной терапии у детей, особенно при наличии резистентных к метронидазолу штаммов, все чаще используется нифуроксазид (суспензия) — представитель нитрофуранового ряда, разрешенного к применению у детей с месячного возраста в схемах эрадикационной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Marshall, B. J. Unindencifield curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration/B. J., Marshall J. R. Warren//Lancet. — 1984. — Vol. 1. — P. 1311.
2. O’Connor H. J. Eradication of Helicobacter pylori/H. J. O’Connor / / Amoxycillin capsules with omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori. Assessment of the importance of antibiotic dose timing in relation to meals/Aliment. Pharmacol. Ther. — 1994. — Vol. 8, № 5. — P. 495 - 498.
3. Sobhani, I. Antibiotic versus maintenance therapy in the prevention of duodenal ulcer recurrence. Results of a multicentric double-blind randomized trial/I. Sobhani, C. Chastang, J. D. De Korwin et al./
/Gastroenterol. Clin. Biol. — 1995. — Vol. 19, № 3. — P. 252-258.
4. Sieber, C. C. Helicobacter pylori resistance against metronidazole in Switzerland: implications for eradication therapy?/C. C. Sieber, R. Frei,
C. Beglinger et al.//Schweiz. Med. Wochenschr. — 1994. — Vol. 124, № 31- 32. — P.1381- 1384.
5. Лыкова, Е. А. Антибактериальная терапия и коррекция микро-экологических нарушений при хеликобактериозе у детей/Е. А. Лыкова, С. В. Сидоренко, В. М. Бондаренко и др.//Диагностика и лечение. — 1996. — № 12. — С. 75-77
6. Zala, G. Eradication of metronidazole-resistant Helicobacter pylori: is omeprazole/amoxicillin a therapeutic alternative?/G. Zala, H. P. Wirth, S. Bauer et al.//Schweiz. Med. Wochenschr. — 1994. — Vol. 124, № 31-32. — P. 1385-1390.
7. Аруин, Л. И. Хронический гастрит/Л. И. Аруин, П. Я. Григорьев, В. А. Исаков и др. — Амстердам, 1993. — 362 с.
8. Лазутина, Т. А. Эффективность эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки/Т. А. Лазутина, А. А. Христ//Рос. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 2003. — № 3, приложение 17. — С. 36-37.
9. Graham, D. Y. Can therapy ever be denied for Helicobacter pylori infection?/D. Y. Graham//Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113, Suppl. — P. 113 -117.
10. Gan, V. N. Pharmacokinetics of a clarithromycin suspension in infant and children/V. N. Gan, S. Y. Chu et al.//Antimicrob. Agents
Chemother. — 1992. — Vol. 36. — P. 2478-2480.
11. Mainz, D. Parmacokinetics of lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin after simultaneous and single administration/D. Mainz, K. Borner, P. Koeppe et al.// 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — Toronto, 1997. — Abstr. A. — A120.
12. Huang, J.-Q. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole/J.-Q. Huang, R. H. Hunt//Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13. — P. 719-729.
13. Бельмер, С. В. Пилорический хеликобактер и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей разного возраста/С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, И. В. Зверков и др.//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1997. — Т. VlI, № 5, прил. № 4. — С. 187.
14. Климанская, Е. В. Клинико-эпидемиологическое наблюдение при хроническом гастродоудените у детей, проживающих в условиях мегаполиса/Е. В. Климанская, Ф. С. Возжаева, А. В. Новикова и др.//Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1997. —
Т. VII, № 5, прил. № 4. — С. 193.
15. Корсунский, А. А. Результаты обследования
на Helicobacter pylori детей коренных народностей Севера, проживающих на о. Сахалин/А. А. Корсунский, Г. П. Раба, Л. П. Ругаева//Ма-териалы VIII тематич. сессии Российской группы по изучению H. pylori. — Уфа, 1999. — С. 21-22.
16. Мараховский, К. Ю. Гастродуоденальная патология, ассоциированная с Helicobacter pylori, в детском возрасте/К. Ю. Мараховский, Ю. Х. Мараховский//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1997. — Т. VII, № 3. — С. 62-68.
17. Новикова, Л. Д. Экологические аспекты формирования хронического гастрита у детей/Л. Д. Новикова, Г. А. Метальникова,
П. Г. Мальков//Материалы V сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Омск, 1997. — С. 44-45.
18. Пасечников, В. Д. Полимеразная цепная реакция в диагностике H. pylori-ассоциированных заболеваний/В. Д. Пасечников//Диа-
гностика и лечение заболеваний, ассоциированных с H. pylori. — М., 1998. — С. 8-10.
19. Решетников, О. В. Серодиагностика хеликобактериоза в семьях Новосибирска/О. В. Решетников, С. А. Курилович, C. Granberg и др./ /Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1997. — Т. VII, № 5, прил. № 4. — С. 234.
20. Синчихин, К. П. Эпидемиология семейного геликобактерио-за/К.П. Синчихин, В. А. Филин, М.М. Челноков и др. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1997. — Т. VII, № 5, прил. № 4. — С. 206.
21. Филатов, А. Э. Семейная инфицированность при Helicobacter pylori-ассоциированных формах гастродуоденитов у детей/А. Э. Филатов, В. Г. Сапожников//Материалы V сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Омск, 1997. — С. 44-45.
22. Щербаков, П. Л. Значение пилорического кампилобактриоза в поражении верхних отделов пищеварительного тракта у детей: ав-тореф. дис.... канд. мед. наук/П. Л. Щербаков. — М., 1991. — С. 14.
23. Щербаков, П. Л. Хронический гастродуоденит у детей из социально неблагополучныхусловий / П.Л. Щербаков, О. Ф. Выхристюк, Г. А. Самсыгина и др.//Материалы VIII тематич. сессии Росссийской группы по изучению H. pylori — Уфа.— 1999. — С. 75-77.
24. Banatvala, N. The cohort effect and Helicobacter pylori/N.Banat-vala, K. Mayo, F. Megraud et al.//J. Infect. Dis. — 1993. — Vol. 168. — P. 219 - 221.
25. Benanssa, M. Fine structure and antigens of coccoid forms of Helicobacter pylori [Электронный ресурс/M. Benanssa, P. Babin, N. Quellard et al.//EHPSG VIII international workshop 1995. — Edinburg, Scotland. — Abstracts-on-disk ™ from Astra/Merck.
26. Blaser, M. ^li^ba^erpylori: Costs of commensalisms (state of the art lecture) [Электронный ресурс]/M. Blaser//6th United European Gasto-enterology Week. — 18-23 October,1997. — Abstracts-on-disk, 01.03
27. Cave, D. R. How is Helicobacter pylori transmitted? / D. R. Cave //Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113, Suppl. — S. 9-14.
28. Euler, A. R. Evaluation of two monkey species (Macaca mulatta and Macaca fascicularis) as possible models for human Helicobacter pylori
конференция
conference
Я 2008
(N
Ю
disease/A. R. Euler, G. E. Zurenko, J. B. Мое et al.//J. Clin. Microbiol. — 1990. — Vol. 28. — P. 2285-2290.
29. Fontham, E. T. Determinants of Helicobacter pylori infection and chronic gastritis/E. T. Fontham, B. Ruiz, A. Perez et al.//Arn. J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90, № 7. — P. 1094-1101.
30. Forman, D. Helicobacter pylori and gastric cancer/D. Forman, P. Webb, J. Parsonnet//Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 243-244.
31. Forman, D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer/D. Forman //Aliment. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol. 9, Suppl.
2. — P. 71-76.
32. Goto, T. Marked decrease of Helicobacter pylori infection in asymptomatic children in Japan/T. Goto, K. Haruma, T. Kamata et al.//Gut. — 1996. — Vol. 39, Suppl. 2. — A81.
33. Graham, D. Y. The epidemiology of Helicobacter pylori in Peruvian children between 6 and 30 months of age/D. Y. Graham//Am. J. Gastroenterol. — Vol. 89, № 12. — P. 2196-200.
34. Haas, R. Cloning of a Helicobacter pylori Flagellin Gene and Constriction of a Non-flagellated mutant by transformation-mediated allelic exchange/R. Haas, H. Leying, J. P. van Putten//Basic and clinical aspects of Helicobticter pylori infection. — Berlin Heidelberg: Springer-Verlag,
1994. — P. 183-188.
35. Handt, L. K. Helicobacter pylori isolated from the domestic cat: Public health implications/ L.K. Handt, J.G. Fox, F.E. Dewhirst et al. //Infect. Immun. — 1994. — Vol. 62. — P. 2367-2374.
36. Hulten, K. Detection of Helicobacter pylori in Peruvian water sources by two PCR assays based on independent genes [Электронный ресурс] /K. Hulten, S.W. Han, F.A. K. EI-Zaatari et al. //EHPSG Vlllth international workshop 1995. — Edinburg, Scotland. — Abstracts-on-disk ™ from Asira/Merck.
37. Kikuchi, S. Serum anti Helicobacter pylori antibody and gastric carcinoma among young adults/S. Kikuchi, O. Wada, T. Nakajima et al.//Cancer. — 1995. — Vol. 75. — P. 2789-2793.
38. Kosik, L. L. Is Helicobacter pylori Infection an Occupational Hazard Jor Medical Staff? [Электронный ресурс^/L. L. Kosik, D. Kordecki Pilecka // 5th United European Gastoenterology Week. — 2-6 November, 1996. — Abstracts-on-disk. — P 140362.
39. Marshall, B. Attempt to fulfill Koch’s postulates for pyloric Campylobacter/B. Marshall, J., Armstrong D. McGechie et al.//Med. J. Australia. — 1985. — Vol. l42. — P. 436-439.
40. Mendall, M. A. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease/M. A. Mendall, P. M. Goggin, N. Molineaux et al.//Br. Heart. J. — 1994. — Vol. 71. — P. 437-439.
41. Mitchell, H. M. Increased incidence of Campylobacter pylori in gastroenterologists: futher evidwnce to support person to person transmission of C. pylori/H. M. Mitchell, A. Lee, J. Carrie//Scand. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 24. — P. 396-400.
42. Mitchell, H.M. Evidence for person-to-person spread of Campylobacter pylori/H. M. Mitchell, A. Lee, T. D. Bohan // Campylobacter pylori and gastroduodenal disease. — Oxford: Blackwell, 1989. — P. 197-202
43. Morgan, D.D. Molecular fingerprinting of Helicobacter pylori: an evaluation of methods/D. D. Morgan, C. Clayton, H. Kleanthous//Basic and clinical aspects of Helicobacter pylori infection. — Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 1994. — P. 206-212.
44. Leel, Ning. The seroprevalence of Helicobacter pylori in expectant mothers and their newboms [Электронный ресур^/Ning Leel, Kiu Kwong Chuo et al.// Helicobacter pylori: beginning the second decade. — Houston, Texas, USA, 1994. — Abstracts-on-disk ™ from Astra/Merck.
45. Oliveira, A. M. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in children of low socioeconomic level in Belo Horizonie, Brazil/A. M. Oliveira,
D. M. Queiroz, G. A. Rocha et al.//Am. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89, № 12. — P. 2201-2204.
46. Pounder, R. E. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries / R.E. Pounder, D.Ng // Aliment. Pharmacol. Ther. —
1995. — Vol. 9, Suppl. 2. — P. 33-39.
47. Rosha, G. A. Prevalence of Helicobacter infection in two different population [Электронный ресурс]Ю. A. Rosha, A. M. R. Oliveira et al./Helicobacter pylori: beginning the second decade. — Houston, Texas, VSA, 1994. — Abstracts-on-disk ™ from Astra/Merck.
48. Shames, B. Evidence for the occurrence of the same strain of Campylobacter pylori in the stomach and dental plaque/B. Shames, S. Krajden, M. Fuksa et al.//J. Clin. Microbiol. — 1989. — Vol. 27. — P. 2849-2850.
49. Shcherbakov, P. L. Helicobacter pylori infection — family disease?/P. L. Shcherbakov, A. A. Chemova, M. A. Kvirkvelia et al.//Arg. di Gastroenterologia Clinica. — 1995. — Vol. 8, Suppl. 6. — P. 9.
50. Tamassy, K. Epidemiology of Helicobacter pylori infection in Hungary (comparative sero-epidemiologic study)/K. Tamassy, L. Simon, M. Francis//J. Hetil. — Vol. 136, № 26. — P. 1387-1391.
51. Wasowska-KrrIikowska, К. Farnihal Occurrence of Helicobacter pylori Infections — Contribution to the Studies of Treatment Failures [Электронныйресурс]/ К. Wasowska-KrrIikowska, E.Toporowska-Kow-alska,E.Kowalska//6th United European Gastoenterology Week. — 1997, Abstracts-on-disk. — P 140359.
52. Xia, H. H-X. Natural acquisition and spontaneous elimination of Helicobacter pylori infection: clinical implications/H. H-X. Xia, N. J. Tal-ley//Amer. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — P. 1780-1787.
