CC BY
208
УДК 616.33/ю34-022.7-053.2-07-085
HELICOBACTER PYLORI: РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
Р.Н. Хоха, Т.В. Мацкж, К.У. Вильчук
УО «Гродненский государственный медицинский университет»
В обзоре представлены данные литературы о роли Helicobacter pylori в развитии хронических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, наиболее часто используемые схемы лечения Ключевые слова: Helicobacter pylori, дети, желудочно-кишечный тракт.
Literature data concerning the role of Helicobacter pylori in the development of gastrointestinal diseases, the most frequently used schemes of therapy are presented in the review.
Key words: Helicobacter pylori, children, gastro-intestinal tract.
На сегодняшний день болезни органов пищеварения являются наиболее распространенными заболеваниями среди всей патологии внутренних органов как среди взрослого, так и среди детского населения [1, 8]. В их структуре у детей ведущее место занимает патология верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ). В настоящее время отмечается значительный научный и практический интерес к проблеме Helicobacter pylori (Н. рук>п) - инфекции как фактору, способствующему хрони-зации и рецидивированию заболеваний ВОПТ как у взрослых, так и у детей [3, 4, 6]. С момента открытия этого микроорганизма прошло около 20 лет. За прошедшие годы в медицинской печати появились тысячи публикаций, посвященные исследованию биологических свойств этих бактерий и их роли в этиологии и патогенезе хронического гастрита, язвенной болезни, а затем и рака желудка.
Желудочно-кишечный тракт здорового человека представляет собой своеобразную бактериальную экосистему, в которой желудок, благодаря своей кислой среде, препятствующей развитию в нем микробной флоры. Однако в определенных условиях слизистую оболочку желудка (СОЖ) колонизируют немногочисленные виды микробов. Впервые идея об инфекционном начале язвенной болезни возникла в конце прошлого века. Первым возбудителя обнаружил 130 лет назад в желудке собак Böttcher G. (1874). Затем до 1916 года выходит целый ряд работ, подтверждающих эту находку. Но все находки спиралевидных бактерий ограничивались лишь их описанием, получить культуру бактерий и идентифицировать их никто не пытался. Это, возможно, связано с тем, что среди существовавших теорий этиологии и патогенеза язвенной болезни инфекционная была наименее популярной. Наиболее близко к открытию подошли H.W. Steer и D.G. Colin-Jones, в 1975 году выявившие муколи-тические свойства бактерий и предположившие их
связь с язвообразованием. В 1983 году австралийские ученые Warren и Marshall из биоптатов слизистой оболочки больных антральным гастритом и язвенной болезнью выделили грамотрицательные спиральные бактерии. На основе морфологических, физиологических и экологических характеристик они были классифицированы как Campylobac-ter-like organisms (Clo). В 1987 году на Международной конференции по микробиологии эти микроорганизмы были классифицированы как новый род Helicobacter, и Campylobacter pylori был перенесен в этот род как Н. pylori. Новое название - Н. руЬп - включает в себя следующие терминоэлементы: helical, отражающий спиралевидную форму бактерии in vivo, bacter - их палочковидную форму in vitro и pylori - их тропизм к пилороантральному отделу слизистой оболочки желудка (СОЖ). К роду Helicobacter относят 8 видов: H. pylori, Helicobacter cinaedi, Helicobacter pennellia; четыре вида выделено от животных - Helicobacter pelis (от кошек), Helicobacter muridasum (от мышей), Helicobacter acynomyx (от гепардов); восьмой вид - Helicobacter heilmanii (выделен от человека, собак, кошек). Н. ру^п представляют собой грамотрицательные, спиралевидно изогнутые бактерии длиной от 2 до 6,5 мкм и шириной от 0,5 до 0,6 мкм, имеющие на одном своем конце от 2 до 4 жгутиков, которые позволяют им передвигаться змеевидными движениями в слое слизи, покрывающей СОЖ. Н. ру^п покрыты гликокаликсом, в состав которого входят углеводородсодержащие полимеры, необходимые для адгезии Н. ру^п на поверхности эпителиоци-тов. Наиболее прочно Н. ру^п связываются с экстрактом глицеролипидов, выполняющим роль специфического рецептора для Н. ру^п, что объясняет их сродство к пилороантральному отделу СОЖ. Под воздействием ряда неблагоприятных факторов, в том числе и при лечении антимикробными препаратами, Н. руЬп может трансформировать-
ХОХА Раиса Николаевна - ассистент кафедры педиатрии №2, к.м.н. МАЦЮК Татьяна Владимировна - ассистент кафедры педиатрии №2 ВИЛЬЧУК Константин Устинович - доцент кафедры педиатрии №2, тел. 44-01-53
- 14 -
ся в кокковидную форму. Наиболее благоприятна для роста и размножения Н. pylori среда с температурой 37-42° С и рН 4,0-6,0. Р
Распространенность Н. ру1оп широко варьирует внутри и между популяциями. Частота заселения слизистой оболочки микробом зависит в основном от социально-экономических условий и возраста, географического района, конституции (чем выше рост, тем ниже % инфицированности), эпи-добстановки (контакт с больными онкологической и неонкологической гастродуоденальной патологией), пола, этнической принадлежности [2]. По данным Medsand F (1999), частота инфицирования Н. ру1оп, выявляемого серологическим методом исследования у детей до 10-летнего возраста, составляет во Франции 3,5%, в Америке 55%. Распределение пиков частоты встречаемости инфицирования Н. ру1оп среди детей соответствует началу посещения школы ребенком (7 лет) и пубертатному периоду. В группах населения с низкими доходами выявляется более высокая инфицирован-ность; у живущих в домах без горячей воды она в 3 раза выше, чем у детей, проживающих в домах с горячим водоснабжением. Распространенность H. pylori в городе значительно выше, чем в сельской местности (52,4% и 38,6%, соответственно).
Источником Н. ру1оп-инфекции являются зараженные хеликобактером человек и домашние животные. Чаще всего инфицирование происходит между членами семьи орально-оральным путем или через предметы личной гигиены [10]. Возможность ороорального пути передачи инфекции подтверждена при исследовании Н. pylori-инфициро-ванности фекалий, тканей щек, языка, неба и желудка. Н. pylori найдены в зубном налете пациентов, лечившихся по поводу заболевания желудка. После курса антибактериальной терапии микроорганизмы исчезали из желудка, но выявлялись в зубном налете. В механизме оральной колонизации Н. ру1оп большую роль играют болезни перио-донта, поэтому периодонтальный карман может иметь важное значение в качестве природного резервуара Н. ру1оп-инфекции в связи с микроаэробными условиями, необходимыми для роста микроорганизма. Чаще инфицируются супруги (через поцелуи). Передача микроорганизма происходит чаще от родителей детям (при пользовании одними столовыми приборами, «облизывании» сосок грудных детей), чем между братьями и сестрами. В семьях, имеющих 2-х и более детей, распространенность и степень инвазии Н. ру1оп выше, а стойкая эрадикация наступает только в случае лечения всех членов семьи. Ряд авторов [2, 3] указывает на профессиональную вредность с риском развития онкологических заболеваний у медицинских работников, наиболее тесно соприкасающихся с этим микроорганизмом (эндоскописты, микробиологи). Исследованиями Щербакова П.Л. (1998) показано, что пилорический хеликобактери-
- 1
оз чаще встречается у детей, обследованных повторно (87%), чем при первичном проведении зон-довых исследований (68%). Другой возможный путь заражения - фекально-оральный. Переносчиком инфекции могут быть собаки или кошки, в организме которых были найдены микроорганизмы очень сходные по своему строению с H. ру1оп. В тех же исследованиях показано, что в фекалиях детей и домашних животных, проживающих с ними, были выделены вирулентные штаммы H. ру1оп, идентичные заселяющим слизистую оболочку желудка этих же детей. В распространении инфекции помимо внешних факторов могут играть роль факторы хозяина. Boun и соавторы (1993) сообщили об участии антигенов группы крови Льюиса в адсорбции H. ру1оп СОЖ. Ген HLA-DQAI обуславливает реакцию хозяина, направленную против H. ру1оп. Это свидетельствует о том, что генетические факторы хозяина способствуют формированию состояния, подверженности инфекции или резистентности к ней. Возбудитель инфекции может передаваться водным путем через источники, обеспечивающие те или иные весьма многочисленные группы населения. Жизнеспособность микроорганизма сохраняется в воде 2-3 суток.
Для развития Н. ру1оп-зависимого воспалительного процесса необходимы определенные условия: высокая вирулентность бактерии, с одной стороны, снижение защитных сил организма - с другой. При попадании в просвет желудка со сглатываемой слюной или с поверхности недостаточно тщательно обработанного эндоскопа или желудочного зонда бактерии оказываются в чрезвычайно агрессивной для них кислой среде, которая является непреодолимой для обитания этих микроорганизмов. H. ру1оп выделяет большое количество уреа-зы, которая посредством гидролиза мочевины повышает концентрацию ионов аммония (NH3), являющихся буферным веществом для всасывания ионов Н+, и таким образом защищает себя от агрессивного воздействия кислой среды желудка [3, 8, 19]. Сама уреаза обладает иммуногенными свойствами. Привлеченные ею моноциты и лейкоциты выделяют цитокины и продуцируют свободные радикалы, повреждающие эпителий. Продукты гидролиза мочевины желудочного сока - ион аммония, монохлорамины - являются высоко токсичными для эпителиоцитов, повреждая их [14, 18]. Наряду с этим H. ру1оп выделяет ряд других энзимов, такие, как оксидаза, каталаза, фосфатаза, у-глютамин трансфераза, муциназа, эстераза, декар-боксилаза, аминопепмидаза, редуктаза, гемолизин, которые играют существенную роль в защите самой бактерии и в разрушении защитных механизмов слизистой оболочки. Липополисахарид наружной мембраны H. ру1оп способствует нарушению целостности эпителиального покрова и вызывает слущивание эпителиоцитов, в результате чего образуются микродефекты на поверхности слизис-
5 -
той оболочки [17, 19, 20]. Глюкосульфотазная активность H. pylori снижает вязкость слизи. Специфическими факторами вирулентости H. pylori является Vac А и CagA. Vac A - вакуолизирующий цитотоксин, белок с молекулярной массой 90 кДа. Он обнаруживается примерно у 40% штаммов H. pylori, способствующих разрушению желудочного эпителия, что позволяет проникновению агрессивной соляной кислоты, пепсина, желчных кислот к клеткам эпителия с последующим развитием воспалительных и язвенных процессов. 60-90% штаммов H. pylori содержат иммуномодулирующий белок с молекулярной массой 120-140 кДа - CagA. CagA+-штаммы вызывают более выраженное воспаление, нейтрофильную инфильтрацию. Именно белком CagA определяется онкогенное воздействие бактерии [9]. H. ру1оп, как и другие инфекционные агенты, вызывает местные и общие изменения иммунного статуса организма хозяина [16]. Местный иммунный ответ характеризуется инфильтрацией слизистой оболочки нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами, плазмоэпителиальны-ми клетками. Гуморальный иммунный ответ реализуется повышением общего титра иммуноглобулина G и M в крови, отложением их в тканях, высокими титрами гемаглютинации, бактериальной аглютинации, высокими титрами комплемент-фиксирующих антител иммуноглобулина A и иммуноглобулина G. Гамма-интерферон и фактор некроза опухоли увеличивают биосинтез оксида азота (эндогенного вазодилатируюшего фактора), который в небольшой концентрации необходим для нормальной функции тканей. Однако высокое содержание оксида азота токсично и индуцирует апоптотическую гибель клеток.
Клинические проявления поражения желудка у детей, связанные с H. pylori, не отличаются от клинической картины у больных без хеликобактерио-за [14, 15]. Не определяются границы между периодами обострений и ремиссий, отсутствует четкая локализация болей. Боли носят упорный характер, но не имеют связи с приемом пищи, характерна повышенная кислотообразующая функция желудка у 52,4% больных. В детском возрасте существуют некоторые специфические особенности поражения слизистой оболочки: нодулярность слизистой преимущественно антрального отдела, колонизация H. pylori, кроме антрального и других отделов желудка (тело и свод), преимущественно легкая и средняя степень воспаления, выраженная лимфофолликулярная реакция слизистой желудка, более частое обнаружение язвенных повреждений дуоденальной слизистой, прогрессирующее течение заболевания. Так, А.В. Модестова и соавторы (1998г), изучив течение хронического хеликобак-терного гастрита у подростков на протяжении 5 лет, показали, что у этих больных эндоскопическая картина выглядела следующим образом: из 25 больных с хроническим неэрозивным гастритом у 10
- 1
(40%) образовались эрозии в антральном отделе желудка, у 2 (8%) - эрозии в луковице 12-перстной кишки, у 2 (8%) - язвы луковицы 12-перстной кишки. Из 21 человека с хроническим эрозивным гастритом у 2 (9,6%) образовались эрозии фундаль-ного отдела желудка, у 5 (23,8%) - язвы луковицы 12-перстной кишки.
Для диагностики H. Ру1оп-инфекции используют следующие методы: бактериологический -посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду; морфологический - «Золотой стандарт» диагностики H. ру1оп: окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, то-луидиновым синим, Вартину-Старри и Генте; цитологический - окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе и Граму; дыхательный - определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С, выделяющихся в результате расщепления в желудке больного меченной мочевины под действием уреазы H. ру1оп; уреазный - определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор; серологический - определение в крови пациента специфических антител к H. ру1ой; метод полимеразной цепной реакции - высокочувствителен и специфичен, материалом может служить биоптат слизистой оболочки, желудочный сок, смыв из ротовой полости, зубной налет, копро-фильтрат [7, 11, 12].
При лечении хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, ассоциированных с H. ру1оп, рекомендуется руководствоваться следующими приниципами (Щербаков П.Л., 1997 г): применение высокоэффективных препаратов с ан-тигеликобактерной направленностью (флемоксин (амоксициллин), кларитромицин, де-нол, метрони-дазол); комбинация 3-х или 4-х препаратов (тройная или квадротерапия); использование кислотоустойчивых групп антибиотиков; назначение схем лечения с минимальной кратностью приема препаратов в сутки; применение курсов антибактериальных препаратов сроком не более 5-7 дней; обязательное исследование микрофлоры кишечника и назначение пробиотиков на фоне проводимого антибактериального лечения; коррекция нарушений функции поджелудочной железы; проведение эндоскопического обследования всех членов семьи ребенка, проживающих с ним в одной квартире; строгое соблюдение индивидуальных санитарно-гигиенических норм. При обнаружении носитель-ства H. ру1оп у других членов семьи необходимо назначение двойной терапии де-нолом, трихополом (тинидазолом) в течение 10-14 дней, а при обнаружении признаков хронических воспалительных заболеваний - тройной или квадро-терапии.
6
Современные схемы лечения инфекции H. pylori у детей
Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута: субцитрат висмута, амоксицил-лин (рокситромицин), кларитромицин (азитроми-цин), макмирор (фуразолидон); субцитрат висмута, рокситромицин (кларитромицин), азитромицин, амоксициллин; однонедельная тройная терапия с блокаторами НК-АТФ-азы: омепразол, роксит-ромицин (кларитромицин), азитромицин, амокси-циллин; однонедельная квадротерапия: субцитрат висмута, амоксициллин (рокситромицин), кла-ритромицин (азитромицин), макмирор (фуразоли-дон), омепразол. Все препараты назначаются 2 раза в день в течение 7 дней, азитромицин - 1 раз в день в течение 3 дней. Для лечения больных используют препараты, представленные в таблице 1.
Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 недель после окончания курса ан-тихеликобактерной терапии либо после завершения лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих болезней, как минимум двумя из выше указанных диагностических методов. При использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в био-птате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
Если при использовании схемы лечения не наступает эрадикация, то повторять ее не следует. Это означает, что H. pylori приобрел устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам). В этом случае следует назначить другую схему лечения. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
С целью профилактики хеликобактериоза необходимо соблюдение санитарно-гигиенических норм в семье, строгое выполнение инструкций по обработке аппаратов и инструментария для проведения зондовых исследований.
Литература
1. А.А. Баранов, П.Л. Щербаков. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии// Вопросы современной педиатрии, 2002.
- Т. 1. - С. 12-16.
2. А.Н. Грацианская, П.А. Татаринов. - Инфекция Helicobacter pylori: история изучения и современные подходы к диагностике, комплексной терапии. - Международный журнал медицинской практики, 2000, №7. - С. 19-23.
3. П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко. Helicobacter pylori: гастрит, дуоденит (гастродуоденит), язвенная болезнь и другие хелико-бактерассоциированные заболевания. - Российский гастроэнтерологический журнал, 1999, №4. - С. 28-30.
4. Н.З. Закиров. Роль Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии детского возраста. - Педиатрия, 1998, №1. - С. 7682.
5. В.Т. Ивашкин, В.А. Исаков. Основные положения маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужны в России?
- Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колоп-роктологии, 2001, №3. - С. 77-83.
6. А.А. Корсунский. Инфекция Helicobacter pylori у детей. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии, 1999, №4. - С. 70-78.
7. А.С. Логинов, Ю.В. Васильев, С.А. Зеленикин, В.И. Касьянен-ко. Сравнительные данные применения некоторых современных методов исследования в диагностике Helicobacter pylori. -Российский гастроэнтерологический журнал, 1999, №2.
8. А.В. Мазурин, Л.Н. Цветкова, В.А. Филин. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии. - Педиатрия, 2000, №5. - С. 19-22.
9. О.Н. Минушкин, С.Г. Бурков, Е.Г. Бурдина, А.М. Сербин. Некоторые аспекты хеликобактерной инфекции, полипоза и рака желудка. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии, 2001, №3. - С. 7-11.
10. В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, М.Н. Злыднева, В.В. Зоркин. Роль внутрисемейного инфицирования в развитии Helicobacter pylori-ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны.
- Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колоп-роктологии, 2001, №1. - С. 26-29.
11. С.Г. Семин, П.Л. Щербаков, В.А. Филин, А.Б. Сафонов и др. Лабораторно-диагностические возможности детекции Helicobacter pylori. - Педиатрия, 2000, №3. - С. 96-98.
12. П.А. Татаринов, А.Н. Грацианская. Helicobacter pylori: роль в развитии патологии ЖКТ, методы диагностики, подходы к лечению. - Педиатрия, 1998, №2. - С. 92-97.
13. Я.С. Циммерман, М.Р. Зиннатуллин. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, антибактериальными средствами. - Клиническая фармакология и терапия, 1997, №6.
1 4. П.А. Щербаков. Поражения ВОПТ у детей (клинико-эндоско-пические исследования)/ Диссертация доктора наук. - М., 1997.
1 5. П. Л. Щербаков. Лечение пилорического хеликобактериоза у детей// Материалы VII сессии российской группы по изучению Helicobacter pylori. - Нижний Новгород, 1998. - С. 31-33.
16. Н.Д. Ющук, И.В. Маев, К.Г. Гуревич. Иммунитет при хелико-бактерной инфекции. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, №3. - С. 37-45.
17. Fontham E.T, Ruiz B., Perez A. et al. Determinants of Helicobacter pylori infection and chronic gastritis. // Am. J. Gastroenterol.-1995-Vol 90(7).- P. 1094-101.
18. Mitchell HM, Lee A, Bohan T.D. Evidence for person-to—person spread of Campylobacter pylori. // In: Rathbone BJ, Heatley R.V. (Eds). Campylobacter pylori and gastroduodenal deisease.- Blackwell; Oxford, 1989- P. 197-202 R.
19. Mitchell H.M, Lee A, Carrie J. Increased incidence of Campylobacter pylori in gastroenterologists: father evidence to support person to person transmission ofC. pylori. // Scand.J. Gastro enterol.-1989.-Vol. 24.-P. 396-400.
20. Y. Tindberg, C. Bengtsson, F. Yranath, M. Blennow. Helicobacter pylori infection in Swedish school children: lack of evidence of chilol-to-chilol transmission outside the family. - Gastroenterology, 2001, 121. - P. 310-316.
Таблица 1. Препараты, используемые при лечении инфекции H. pylori у детей
Название препарата Способ применения и дозировка
Коллоидный субцитрат висмута (Де-нол) 4 мг/кг внутрь
Амоксициллин (флемоксин- солютаб) 25 мг/кг (максимум 1 г/сут) внутрь
Кларитромицин (клацид) 7,5 мг/кг (максимум 500 мг/сут) внутрь
Рокситромицин (рулид) 5 мг/кг (максимум 300 мг/сут) внутрь
Азитромицин (сумамед) 10 мг/кг (максимум 1 г/сут) внутрь
Нифуратель (макмирор) 15 мг/кг внутрь
Фуразолидон 20 мг/кг внутрь
Омепразол 0,5 мг/кг внутрь
Ранитидин 300 мг/сут внутрь
Метронидазол 15-20 мг/кг/сут
