CC BY
54
Причины, факторы риска развития и медикаментозная профилактика хронической сердечной недостаточности при наследственных нарушениях соединительной ткани
Трисветова Е.Л.,
доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Trisvetova E.L. Belarusian State Medical University, Minsk Causes, risk factors and medication prevention of chronic heart failure
heritable disorders of connective tissue
Резюме. Сердечно-сосудистые изменения считают ведущей патологией, часто определяющей качество и прогноз жизни при наследственных нарушениях соединительной ткани. Исходом аномалий клапанного аппарата сердца, аневризмы/диссекции аорты при синдроме Марфана, митральной регургитации при пролапсе митрального клапана с миксоматозом является хроническая сердечная недостаточность, к которой приводит и выявленное недавно поражение миокарда - первичная кардиомиопатия. Медикаментозное лечение бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и с доказанной эффективностью блокатором рецепторов ангиотензина II - лозартаном применяют для замедления прогрессирования расширения аорты, миксоматоза и улучшения функции миокарда.
Ключевые слова: наследственные нарушения соединительной ткани, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, медикаментозное лечение, лозартан.
Медицинские новости. - 2016. - №3. - С. 23-28.
Summary. Cardiovascular changes considered a leading pathology, often determines the quality of life and prognosis of hereditary disorders of connective tissue. Exodus valvular abnormalities, aneurysm/dissection of the aorta in Marfan syndrome, mitral regurgitation with mitral valve prolapse with myxomatosis is a chronic heart failure, which leads to the recently revealed lesion infarction - primary cardiomyopathy. Drug therapy with beta-blockers, ACE inhibitors, and with proven efficacy, an angiotensin II receptor blocker - losartan, used to slow the progression of aortic enlargement, myxomatosis and improved myocardial function.
Keywords: hereditary connective tissue disorders, chronic heart failure, cardiomyopathy, medication, losartan.
Meditsinskie novosti. - 2016. - N3. - P. 23-28.
Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), ассоциированная с высокой заболеваемостью, прогрессирующим течением и смертностью [1]. По результатам исследований, выполненных в США и Европе в разных когортах населения, сердечную недостаточность регистрируют в 1-12% случаев [1-3]. Известно, что распространенность сердечной недостаточности увеличивается с возрастом и встречается чаще у мужчин, чем у женщин (рис. 1) [1, 4]. После установления диагноза сердечной недостаточности с дисфункцией левого желудочка выживаемость пациентов через 5 и 10 лет составляет 50 и 10% соответственно [5, 6].
Появление сердечной недостаточности повышает риск смертности в 4 раза, а госпитальная летальность находится на уровне 7-10% [4]. Рост распространенности сердечной недостаточности ожидается в дальнейшем в связи со старением на-
селения, продлением жизни кардиологических пациентов, терапевтическими и хирургическими методами лечения и возрастанием в популяции основных факторов риска развития ХСН - ишемиче-ской болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), ожирения и сахарного диабета [7, 8].
По результатам исследования Framingham, основные этиологические причины развития ХСН - сердечно-сосудистые заболевания, включающие АГ ИБС, сочетание АГ и ИБС, ревматические болезни сердца (РБ), сочетание РБ и АГ а также смешанные факторы (рис. 2) [9].
В XXI веке изменилась структура и соотношение факторов риска развития ХСН [10]. Исследования, выполненные в Российской Федерации, свидетельствуют о том, что основными причинами госпита-
Распространенность сердечной недостаточности в разных возрастных периодах у мужчин и женщин National Health and Nutrition Examination Survey, USA (2003-2006) [4]
I Мужчины
i Женщины
14 12
10
4,У -
1Л
0,3 0,2
80+ Возраст, лет
| Факторы риска развития ХСН при наблюдении в течение 16 лет за пациентами с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией (ИБС + АГ), ревматическими болезнями (РБ), ревматическими болезнями и артериальной гипертензией (РБ + АГ) и смешанными причинами (Микст) [9]
| Этиологические причины ХСН
Хроническая сердечная недостаточность Поражение миокарда: ИБС, А1, кардиомиопатии (семейные, приобретенные, эндокринные нарушения, перипартальная, инфильтративная)
Клапанные пороки сердца: митральный, аортальный, трикуспидальный, пульмональный
Болезни перикарда: констриктивный перикардит, гидроперикард
Болезни эндокарда: гиперэозинофильный синдром, эндомиокардиальный фиброз, эндокардиальный фиброэластоз
Врожденные пороки сердца
Аритмии: тахиаритмии (предсердные, желудочковые), брадиаритмии
Нарушения проводимости: атриовентрикулярная блокада
Высокая нагрузка: тиреотоксикоз, анемия, сепсис, болезнь Педжета, артериовенозная фистула
Перегрузка объемом: почечная недостаточность, ятрогенная
лизации пациентов с ХСН являются АГ -88%, ИБС - 59% [11, 12]. Пороки сердца как причина развития ХСН встречаются реже - в 4,3%, миокардиты - в 3,6%, ди-латационная кардиомиопатия - в 0,8% случаев. В Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, помимо основных причин, отмечено утяжеление течения ХСН постоянной формой фибрилляции предсердий в 10,3% случаев [11, 12].
Известны многие другие причины развития ХСН, часто встречающиеся как комбинации нескольких факторов (рис. 3).
Определенный вклад в заболеваемость ХСН вносят генетические болезни. С конца XX века активно изучаются генетические аспекты, особенности клинических проявлений, причины и факторы риска развития осложнений и ассоциированных состояний, патогенетические и симптоматические методы лечения при наследственных нарушениях соединительной ткани (ННСТ) [13-15].
ННСТ представлены синдромами и фенотипами, клиническая диагностика которых основывается на выявлении совокупности характерных признаков, обусловленных изменениями строения и биомеханических свойств соединительной ткани [16, 17]. Системные признаки ННСТ проявляются изменениями в двух и более системах организма, в том числе аномалиями сердечно-сосудистой системы, вызывающими развитие ХСН, нередко определяющими качество и прогноз жизни.
Классическим представителем ННСТ наиболее распространенным (1:3000 -5000 населения) и изученным является синдром Марфана - генетическое заболевание, при котором, несмотря на
поражение многих систем организма, именно сердечно-сосудистые изменения в случае отсутствия комплексного (немедикаментозного, медикаментозного, хирургического) лечения в конечном итоге приводят к дилатации сердца и сердечной недостаточности с высокой смертностью вследствие ее прогрессирования,внезап-ной сердечной смерти или злокачественной аритмии [18, 19].
Существующие современные представления о структурных макро- и микроскопических, биохимических и молеку-лярно-генетических особенностях при синдроме Марфана лежат в основе обобщенного представления о факторах, приводящих к появлению ХСН [20].
Нарушения функции сердечно-сосудистой системы, как и других систем организма, обусловлены изменениями свойств соединительной ткани, возникающими в результате мутаций в гене FBN1, расположенном в хромосоме 15q21.1. Фи-бриллин, гликопротеин, - один из основных строительных белков микрофибрилл, формирующих коллаген внеклеточного матрикса соединительной ткани. Видоизмененный FBN1 нарушает структуру, снижает транспорт, уменьшает количество микрофибрилл, обеспечивающих упругие свойства соединительной ткани [18, 20].
Известно, что мутации в гене FBN1 вызывают снижение механических свойств соединительной ткани. В ходе экспериментальных исследований Н.С. Dietz и
соавт. показали, что многие легочные, сердечно-сосудистые, скелетные и мышечные аномалии при синдроме Мар-фана возникают вследствие нарушения активации сигнального пути, регулируемого многофункциональным цитокином - трансформирующим фактором роста р (TGF -р) [21]. TGF -р - регулятор морфогенеза, пролиферации, апоптоза, формирования внеклеточного матрикса, активации матриксных металлопротеиназ 2 и 9. Нарушения в регуляции TGF -р у пациентов с синдромом Марфана относятся к одному из механизмов развития миксоматоза клапанов сердца, повышения уровня апоптоза в легочной ткани с образованием кист и спонтанного пневмоторакса, а также рас-
ширения корня аорты. Установлено, что в семьях или у спорадических пациентов с синдромом Марфана без эктопии хрусталика определяются мутации в одном из двух генов (TGF-в и TGF-в Я2), которые кодируют рецепторы цитокина TGF-p [20].
Сердечно-сосудистые изменения, в первую очередь описываемые при синдроме Марфана, включают аневризму/ диссекцию аорты, дилатацию ствола легочной артерии, пролабирование створок митрального и/или трикуспидального клапанов, кальцификацию митрального кольца [21, 22]. Исследователи отмечают другие, редко встречающиеся сердечнососудистые проявления: коарктацию аорты, дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, патологи-
По результатам исследований, выполненных в США и Европе в разных когортах населения, сердечную недостаточность регистрируют в 1-12% случаев. Известно, что распространенность сердечной недостаточности увеличивается с возрастом и встречается чаще у мужчин, чем у женщин
Структурные нарушения при синдроме Марфана как факторы риска развития ХСН
Сердечно-сосудистые изменения
Аорта:
расширение корня, восходящей аорты, дуги,
нисходящей аорты
Дисфункция левого желудочка - дилатационная кардиомиопатия
Вовлечение митрального клапана аортального клапана
Дилатация ствола легочной артерии
ДМПП, коарктация аорты, др. Дисфункция эндотелия
Хроническая ► сердечная недостаточность
ческую извитость артерий [18]. Нарушения внутрисердечной гемодинамики в результате прогрессирующей митральной и/или аортальной недостаточности приводят к развитию ХСН.
В последние годы при синдроме Марфана в тех случаях, когда отсутствует тяжелая клапанная патология, описывают кардиомиопатию [22-24]. Доказательства наличия дилатационной кардиомиопатии получены F Alpendurada и соавт. в результате комплексной оценки функции сердца с применением метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) крупнейшей когорты пациентов (n=68) с синдромом Марфана без значительной клапанной регургитации и кардиохиругического лечения [22]. У 25% пациентов в возрасте 33,9±11,9 года (18-71) исследователи отметили увеличение конечного диа-столического и систолического объема, уменьшение фракции выброса левого желудочка (53,8±3,1 против 65,2±4,5%), а также увеличение конечного систолического и диастолического объема правого желудочка. В результате исследования были сделаны выводы о наличии кардио-миопатии с нарушением систолической функции левого и правого желудочка, протекающей бессимптомно и не зависящей от классических сердечно-сосудистых проявлений и лекарственного сопровождения (преимущественно р-блокаторы) во время исследования. Вместе с тем уровень фракции выброса у пациентов, получавших медикаментозную терапию, был выше по сравнению с результатами не лечившихся (6з,7±6,9 против 59,7±6,4%; р=0,02).
В исследованиях с применением эхо-кардиографического метода с тканевой допплерографией также наблюдали изменения размеров и незначительное ухудшение систолической и диастолической
функции левого желудочка у пациентов с синдромом Марфана [18, 23]. Вполне закономерно, что при МРТ были получены доказательства увеличения конечного систолического объема (с поправкой на площадь поверхности тела) и снижения фракции выброса левого желудочка. МРТ идентифицирует пролапса митрального клапана (ПМК) с 100% чувствительностью и специ-фичностью, обеспечивая количественное определение объемов и функции желудочков [24].
Дилатация левого желудочка при синдроме Марфана, помимо развития ХСН, ассоциируется с нарушениями реполяризации и злокачественными желудочковыми аритмиями, ухудшающими функцию миокарда [18, 20].
Скелетные аномалии также вносят свой вклад в появление признаков ХСН. Недавние исследования методом МРТ показали, что Pectus excavatum (при высокой степени экскавации) приводит к снижению диастолической функции левого желудочка, улучшение которой отмечают после хирургической коррекции деформации грудной клетки [25].
По мнению HT Syyong и соавт., для синдрома Марфана характерна эндоте-
изменениями структуры сосудистой стенки в результате дегенерации эластиновых волокон, обеспечивающих растяжимость и эластичность [26]. Результаты экспериментальных исследований показали, что при прогрессировании синдрома Марфана отмечается повышение жесткости и нарушение вазомоторной функции эндотелия со снижением вазорелаксации.
Таким образом, прогрессирующее течение синдрома Марфана и сердечно-сосудистых изменений приводит к появлению признаков бивентрикулярного поражения сердца с нарушениями диастолической и систолической функции (рис. 4).
Менее выраженные по сравнению с синдромом Марфана проявления нарушения строения и метаболизма соединительной ткани отмечают при синдроме ПМК. Первичное пролабирование створок митрального клапана (несиндромный ПМК, то есть не относящийся к проявлениям синдрома Марфана, Элерса - Данло, Loeys - Dietz, несовершенного остео-генеза, эластической псевдоксантомы, аневризмы - остеоартрита и гипертрофической кардиомиопатии) относится к генетическим синдромам ННСТ встречается как спорадический или семейный тип с аутосомно-доминантным типом наследования и вариабельностью пенетрантности 30-50%, а также Х-сцепленное. Известны три локуса на хромосомах 16р12.1-р11.2, 11p15.4 и 13q31.3-p32.1, сцепленных с ПМК, но специфический ген не описан. По меньшей мере, 16 генов известны в регионе, которые могут быть ответственны за клапанное ремоделирование [27].
Влияние на строение внеклеточного матрикса и развитие миксоматоза (генетически обусловленное разрушение нормальной архитектоники фибриллярных, коллагеновых и эластических структур соединительной ткани) оказывает избыточный коллаген III типа, обусловливающий снижение уровня молекулярной организации коллагеновых волокон (рис. 5). Активация сигнальных путей TGF-ß вызывает дисрегуляцию компонентов внеклеточного матрикса: интерстициальные клетки приобретают свойства активированных миофибробластов, характеризующихся экспрессией виментина и альфа-актина
шению концентрации протеолитических ферментов (металлопротеиназ), которые разрушают коллаген и эластин со скоростью, превышающей их синтез [28, 29].
По результатам эхокардиографиче-ского исследования ПМК в популяции встречается с частотой 1-2,5%, по результатам исследования Framingham - 2,4%, при аутопсии - 8% [27, 30].
Первичный ПМК - синдром, проявлением которого является смещение митральной створки (-ок) более 2 мм (не менее 3 мм, по данным российских и белорусских исследователей) выше уровня фиброзного кольца митрального клапана
Определенный вклад в заболеваемость ХСН вносят генетические болезни. С конца XX века активно изучаются генетические аспекты, особенности клинических проявлений, причины и факторы риска развития осложнений и ассоциированных состояний, патогенетические и симптоматические методы лечения при наследственных нарушениях соединительной ткани
лиальная дисфункция, обусловленная гладких мышц, способствующих повы-
Схема механизмов формирования миксоматозного ПМК с участием металлотионеинов -низкомолекулярных белков, регулирующих поступление в клетку цинка и меди; и TGF-p2, активирующего интерстициальные клетки, аккумулирующего протеогликан версикан и подавляющего активность ADAMTS
Осложнения ПМК с миксоматозом и митральной регургитацией в молодом возрасте: инфекционный эндокардит, нарушения ритма и проводимости, внезапная сердечная смерть (ВСС) и тромбоэмболия; в среднем возрасте - прогрессирующая митральная регургитация (МР), разрывы створочных (миксоматозно измененных) хорд, развитие дилатации левого желудочка (ЛЖ) и левого предсердия (ЛП), признаки ХСН_
в левое предсердие во время систолы (по результатам эхокардиографического исследования) в сочетании с клиническими признаками системного вовлечения соединительной ткани [16, 27].
Длительное время ПМК может протекать бессимптомно или малосимптомно, вместе с тем осложнения, возникающие в молодом возрасте, нередко влияют на прогноз жизни и включают инфекционный эндокардит, нарушения ритма и проводимости сердца, внезапную сердечную смерть, тромбоэмболию сосудов головного мозга (рис. 6). Прогрессирование ПМК с признаками миксоматоза, порхающей створкой митрального клапана и/или митральной регургитацией сопровождается увеличением левого желудочка и предсердия, развитием ХСН часто у пациентов среднего возраста.
В патогенезе ПМК и его осложнений важное место отводят миксоматозу. В хирургической литературе рассматривают два основных гистологических фенотипа миксоматоза: болезнь Барлоу и фиброэла-стический дефицит. При болезни Барлоу ХСН развивается в молодом и среднем возрасте пациентов вследствие митральной недостаточности из-за деформации, потери эластичности и значительного выбухания створок митрального клапана, расширения митрального кольца и удлинения створочных хорд с редкими их разрывами. При фиброэластическом дефиците пациенты с митральной недостаточностью и ХСН в более старшем возрасте нуждаются в хирургическом лечении, створки митрального клапана при макроскопическом исследовании тонкие и гладкие, умеренная дилатация
митрального кольца и часто разрывы створочных хорд с задней порхающей створкой митрального клапана. До настоящего времени не выяснено, относятся данные два гистологических фенотипа к одному синдрому или к двум генетически различным заболеваниям [32, 33].
Результаты клинических исследований последних лет показали, что у молодых людей с ПМК без гемодинамически значимой митральной регургитации и порхающей створки митрального клапана также наблюдают нарушения систолической и/или диастолической функции миокарда, свидетельствующие о наличии кардиомиопатии [31, 32, 34, 35].
Исследование функционального состояния миокарда 78 бессимптомных пациентов (женщины - 28%, мужчины -72%) 19,7±1,6 года при первичном ПМК показало, что в 25% случаев у пациентов с миксоматозом митрального клапана и минимальной митральной регургитацией наблюдают дилатацию левого желудочка, ухудшение систолической и диастоличе-ской функции [35]. При применении методики speckle tracking выявлено снижение всех составляющих деформации: скорости деформации и ротации миокарда межжелудочковой перегородки, передней
стенки, верхушки; повышение показателей в области боковой, задней и нижней стенки левого желудочка, обусловленное аномальной тракцией папиллярных мышц [35, 36]. В случае применения медикамен-
тозной терапии, включающей ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотен-зина II, влияющих на активность TGF -р, отмечено замедление прогрессирования миксоматоза.
За последнее десятилетие неоднократно пересматривали систематизацию «недифференцированных», «несиндром-ных» или многофакторных ННСТ, не являющихся моногенными синдромами [16, 17]. Несмотря на различную терминологию, исследователи формировали группы, ориентируясь на малые аномалии сердца, количество признаков дисморфо-генеза более 6, дисморфогенетические изменения в двух и более системах, в неоднородных группах пациентов выявлены структурные изменения левого желудочка, гемодинамические особенности и дисфункция эндотелия [37-41].
В группе практически здоровых молодых мужчин с малыми аномалиями сердца (ПМК без митральной регургитации и миксоматоза, аномально расположенные хорды, аномалии папиллярных мышц и др.) и дисморфогенетическими внешними и висцеральными признаками при ультразвуковом исследовании сердца выявлено увеличение размеров левого предсердия и тенденция к нарушению диастолической
функции миокарда левого желудочка, на которую влиял топографический вариант аномально расположенной хорды, изменяющий геометрию левого желудочка [37].
Дисфункция эндотелия при выполне-
Прогрессирование ПМК с признаками миксоматоза, порхающей створкой митрального клапана и/или митральной регургитацией сопровождается увеличением левого желудочка и предсердия, развитием ХСН часто у пациентов среднего возраста
нении пробы с реактивной гиперемией у молодых мужчин с многофакторными ННСТ без манифестирующих клинически заболеваний внутренних органов характеризовалась нарушением эндотелий-зависимой и неизмененной эндотелий-независимой функции [40].
Несомненным доказательством развития дилатационной кардиомиопатии при многофакторных ННСТ (дисплазии соединительной ткани) с митральной или трикуспидальной регургитацией являются наблюдения С.Л. Дземешкевича и соавт. [42]. При оперативном лечении пациентов с дилатационной кардиомиопатией и ХСН в 25% случаев макроскопически и при биопсии миокарда и створок клапанов сердца (митрального и трикуспидально-го) исследователи наблюдали признаки, свидетельствующие о дисплазии соединительной ткани. Авторы пришли к выводу о единой природе механизмов поражения клапанов сердца и миокарда при диспла-зии соединительной ткани.
Таким образом, факторы риска развития и признаки ХСН выявляют не только при моногенных, но и многофакторных фенотипах ННСТ о признаках которых следует помнить практическому врачу. Результаты экспериментальных и клинических исследований доказывают структурные и функциональные нарушения в клапанном аппарате сердца и внеклеточном матриксе миокарда при синдроме ПМК, функциональные нарушения, дисфункцию эндотелия - при многофакторных фенотипах.
Вопрос о медикаментозной профилактике и лечении ХСН при моногенных синдромах и многофакторных фенотипах ННСТ для практической медицины сложный. В лечении сердечно-сосудистых осложнений при синдроме Марфана применяют препараты, замедляющие прогрессирование расширения аорты -р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Начиная с 2006 года, приоритетным направлением в лечении расширения аорты при синдроме Марфана считают применение блокатора рецепторов ангиотензина II - лозартана в дозе 100 мг/сутки, показавшему замедление прогрессирования расширения торакальной аорты на уровне корня и сино-тубуляр-ного соединения в результате подавления активности сигнальных путей TGF -р [43]. Тот же механизм действия лозартана является перспективным в отношении замедления прогрессирования миксоматоза.
Вместе с тем не решены вопросы о показаниях к назначению препарата при
пограничной ширине корня аорты при синдроме Марфана, возможности эффективного лечения при синдромах, сопровождающихся аневризмой/диссекцией аорты; не известна степень миксоматоза, диагностированная по ультразвуковым признакам, при которой следует начинать терапию лозартаном, и заболевания, при которых возможно эффективное лечение; отсутствуют наблюдения по продолжительности лечения, возможной комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на иные патогенетические механизмы ННСТ улучшающими структуру соединительной ткани.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. John, J.V. Рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 / J.V John, V. McMurray, S. Adamopoulos, S.D. Anker [et al.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Vol.4 (102), приложение 3. - P.1-68.
2. Mosterd, A. Clinical epidemiology of heart failure /
A. Mosterd, A.W. Hoes // Heart. - 2007. - Vol.93. -P.1137-1146.
3. Roger, V. Epidemiology of Heart Failure / V Roger // Circulation Research. - 2013. - Vol.113. - P.646-659.
4. Lloyd-Jones, D. Heart disease and stroke statis-tics-2010 update: a report from the American Heart Association / D. Lloyd-Jones [et al.] // Circulation. - 2010 -Vol.121. - P.46-215.
5. MacIntyre, K. Evidence of improving prognosis in heart failure: trends in case fatality in 66 547 patients hospitalized between 1986 and 1995 / K. MacIntyre,
5. Capewell, S. Stewart [et al.] // Circulation. - 2000. -Vol.102. - P.1126-1131.
6. Mosterd, A. The prognosis of heart failure in the general population: The Rotterdam Study / A. Mosterd,
B. Cost, A.W. Hoes [et al.] // Eur. Heart. J. - 2001. -Vol.22. - P.1318-1327.
7. Yach, D. The global burden of chronic diseases: overcoming impediments to prevention and control / D. Yach, C. Hawkes, C.L. Gould [et al.] // JAMA. -2004. - Vol.291. - P.2616-2622.
8. Yusuf, S. Global burden of cardiovascular diseases: Part II: variations in cardiovascular disease by specific ethnic groups and geographic regions and prevention strategies / S. Yusuf, S. Reddy, S. Ounpuu [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol.104. - P.2855-2864.
9. McKee, P.A. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study / P.A. McKee, W.P. Cas-telli, McNamara [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1971. -Vol.285. - P.1441-1446.
10. Ponikowski, P. Heart failure: preventing disease and death worldwide. ESC / P. Ponikowski, S.D. Anker, K.F. AlHabib [et al.] // Heart. Failure. - 2014. -Vol.1 (1). - P.4-25.
11. Фомин, И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Хроническая сердечная недостаточность / И.В. Фомин, Ф.Т. Агеев [и др.]. - М., 2010. - С.7-77.
12. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов [и др.] // Журнал сердечной недостаточности. - 2013. - №7 (14, 81). - С.379-472.
13. Devereux, R.B. Recent developments in the diagnosis and management of mitral valve prolapsed / R.B. Devereux // Curr. Opin. Cardiol. - 1995. - Vol.10. - P.107-116.
14. Bouknight, D.P. Current management of mitral
valve prolapsed / D.P. Bouknight, R.A. O'Rourke // Am. Fam. Physician. - 2000. - Vol.61. - P.3343-3350, 3353-3354.
15. Milewicz, D.M. Genetic disorders of the elastic fiber system / D.M. Milewicz, Z. Urban, C. Boyd // Matrix. Biol. - 2000. - Vol.19. - P.471-480.
16. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани. Национальные рекомендации. - Mинск, 2015. - 48 с.
17. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. - СПб., 2009. - 714 с.
18. De Backe, J. Cardiovascular characteristics in Marfan syndrome and their relation to the genotype / J. De Backer // Verh. K. Acad Geneeskd Belg. -
2009. - Vol.71 (6). - P.335-371.
19. Dietz, HC. Marfan Syndrome // H.C. Dietz, R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger, S.E. Wallace, A. Amemiya, L.J.H. Bean, T.D. Bird, C.T. Fong, H.C. Mefford, R.J.H. Smith, K. Stephens (eds) // Source Gene Reviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2016. - 2001. - Apr. 18 [updated 2014, Jun. 12].
20. Loeys, B. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome / B. Loeys, H.C. Dietz, A.C. Braverman [et al.] // J. Med. Genet. - 2010. - Vol.47. - P.476-485.
21. Alpendurada, F Evidence for Marfan cardiomyopathy / F. Alpendurada, J. Wong, A. Kiotsekoglou [et al.] // Eur. J. of Heart Failure. -
2010. - Vol.10 (12). - P.1085-1091.
22. Kiotsekoglou, A. Impaired right ventricular systolic function demonstrated by reduced atrioventricular plane displacement in adults with Marfan syndrome / A. Kiotsekoglou, G.R. Sutherland, J.C. Moggridge [et al.] // Eur. J. Echocardiogr. - 2009. - Vol.10 (2). - P.295-302.
23. Cook, J.R. Abnormal muscle mechanosignaling triggers cardiomyopathy in mice with Marfan syndrome / J.R. Cook, L. Carta, L. Bеnard [et al.] // J. Clin. Invest. -2014. - Vol.124, N3. - P.1329-1339.
24. Zagrosek, AVK-B.F Hemodynamic impact of surgical correction of pectusexcavatum - a cardiovascular magnetic resonance study / AVK-B.F Zagrosek, S. Polleichtner, J. Schulz-Menger // J. Cardiovasc. Magn. Reson. - 2011. - Vol.13 (Suppl. 1). - P.190.
25. Dormand, H. Cardiovascular Magnetic Resonance in Marfan syndrome / H. Dormand, R. Mohiaddin // J. Cardiovasc. Magnetic resonance. - 2013. - Vol.15. -P.33. - doi: 10.1186/1532-429X-15-33.
26. Syyong, HT. Dysfunction of endothelial and smooth muscle cells in small arteries of a mouse model of Marfan syndrome / HT Syyong, A.WY Chung, H.H.C. Yang [et al.] // British Journal of Pharmacology. -2009. - Vol.6 (158). - P.1597-1608.
27. Bonov, R.O. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with valvular heart disease / R.O. Bonov, B. Carabello, A.C.Jr. de Leon [et al.] // JACC. - 1998. - Vol.5 (32). - P.1486-1588.
28. Rabin, E. Activated interstitial myofibroblasts express catabolic enzymes and mediate matrix remodeling in myxomatous heart valves / E. Rabin, M. Aikawa, J.R. Stone [et al.] // Circulation. - 2001. -Vol.104. - P.2525-2532.
29. Bischoff, J. Progenitor cells confer plasticity to cardiac valve endothelium / J. Bischoff, E. Aikawa // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol.4. -P.710-719.
30. Трисветова, Е.Л. Анатомия малых аномалий сердца / Е.Л. Трисветова, О.А. Юдина. - Mинск, 2006. - 96 с.
31. Boudoulas, K.D. Floppy Mitral Valve (FMV)/ Mitral Valve Prolapse (MVP) and the FMV/MVP Syndrome: Pathophysiologic Mechanisms and Pathogenesis of Symptoms / K.D. Boudoulas, H. Boudoulas // Cardiology. - 2013. - Vol.126. -P.69-80.
32. Rizzo, S. TGFbeta1 pathway activation and adherens junction molecular pattern in nonsyndromic
mitral valve prolapsed / S. Rizzo, C. Basso, E. Lazzarini // Cardiovasc. Pathol. - 2015. -Vol.24 (6). - P.359-367.
33. Delling, FN. Epidemiology and Pathophysiology of Mitral Valve Prolapse / FN. Delling, R.S. Vasan // Circulation. - 2014. - Vol.129. - P.2158-2170.
34. Attenhofe, J.C. Ventricular cardiomyopathy in mitral valve prolapse: factor or fiction? / J.C. Attenhofer, M. Greutmann, H.M. Connolly [et al.] // EMJ Cardiol. -2015. - Vol.3 (1). - P.30-37.
35. Malev, E. Evaluation of left ventricular systolic function in young adults with mitral valve prolapsed / E. Malev, E. Zemtsovsky, А. Pshepiy [et al.] // Experimental and clinical cardiology. - 2012. -Vol.4 (17). - P.165-168.
36. Малев, Э.Г. Ремоделирование миокарда и диасто-лическая дисфункция левого желудочка при пролапсе митрального клапана / Э.Г. Малев, А.Р. Пшепий, Л.В. Васина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - №2 (100). - С.12-17.
37. Трисветова, Е.Л. Малые аномалии сердца (клиника, диагностика, экспертное значение у мужчин
молодого возраста) /Е.Л. Трисветова. - Минск, 2005. - 200 с.
38. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова. - Омск, 2007. - 188 с.
39. Трисветова, Е.Л. Особенности сосудодвига-тельной функции эндотелия у мужчин молодого возраста / Е.Л. Трисветова, Н.М. Вараницкая, Р.Ф. Ермолкевич // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Труды V Международной научно-практ. конф. 22-23 мая 2008 г. - Витебск: ВГМУ 2008. -С.217-220.
40. Трисветова, Е.Л. Особенности эндотелиальной функции по результатам пробы с реактивной гиперемией у мужчин призывного возраста с наследственными нарушениями соединительной ткани / Е.Л. Трисветова, О.А. Паторская, Н.В. Томчик; отв. ред. В.В. Зинчук // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии: сб. науч. трудов, посвященный 100-летию со дня рождения Аринчи-
на Николая Ивановича. - Гродно, 2014. - С.301-304.
41. Нечаева, Г.И. Торакодиафрагмальное сердце при дисплазиях соединительной ткани - природно-экспериментальная модель диастолической дисфункции / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова // Серднедост. - 2001. -№6 (1). - С.27-33.
42. Дземешкевич, С.Л. Дисплазия митрального клапана как компонент синдрома дилатационной кардиомиопатии / С.Л. Дземешкевич, Ю.В. Фролова, Д.Н. Федоров [и др.]. - Клин. и эксперимент. хир. журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2015. - №2.-С.18-24.
43. Groenink, M. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: A randomized controlled trial / M. Groenink, A.W. den Hartog, R. Franken [et al.] // Eur. Heart. J. - 2013. - Vol.34. -P.3491-3500.
Поступила 11.01.2016 г.
И ФИЗИЧЕСКИЕ ТРЕНИРОВКИ 2. Эффект травмы. Долгое время считалось, что боль в КАК ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО: мышцах после продолжительных тренировок - это эффект РОЛЬ МИОКИНОВ накопления молочной кислоты. Сегодня становится ясным, Все мы знаем, что физические упражнения/тренировки что молочная кислота выводится из мышц после тренировок благотворно влияют на здоровье организма. в течение 30 минут - нескольких часов, а как мы знаем, боль Это известно еще со времен Гиппократа, а может и рань- приходит гораздо позже. При детальном изучении этого эф-ше. Однако и по сей день эту тему выбирают для написания фекта (боли в мышцах) исследователи пришли к выводу, что диссертаций и проведения исследовательской деятельности. причиной являются микротравмы скелетных мышц, которые, в Дело в том, что исследователей, как и, пожалуй, большин- свою очередь, привлекают иммунные клетки, а затем активи-ство людей, интересуют детали, а в этом случае мы знаем и ви- зируются и выделяют цитокины/миокины, тем самым запуская дим общую картину, но не совсем разобрались с подробностями. процессы воспаления, что в итоге и приводит к боли. Лишь один пример общей картины - метаанализ 47 кли- Полностью исключать вовлечение резидентных клеток нических исследований, в которых суммарно участвовали мышечной ткани в миокинез, наверное, было бы неправильно. 10 794 пациентов, страдающих коронарной недостаточностью, В целом вопрос остается открытым... показал, что если в программу реабилитации вводить физиче- Во время физических тренировок скелетные мышцы ские упражнения (аэробику, пешеходные и/или велосипедные секретируют сотни пептидов, протеинов и других молекул, прогулки), то общая смертность падает на 13%, а смертность которые обладают аутокринным, паракринным и эндокринным по причине сердечных нарушений - на 26%. эффектом. Существует множествo различных механизмов, которыми Вот лишь некоторые из них: интерлейкин-6, интерлейкин-15, исследователи пытаются объяснить этот феномен. лейкемия ингибиторный фактор (leukemia inhibitory factor), иризин Относительно недавно норвежский ученый Бенте Педер- (irisin), кальпротектин (calprotectin), мионектин (myonectin), онко-сен (Bente Pedersen) вывел гипотезу, объясняющую благотвор- статин М (oncostatin M), остеонектин (osteonectin). ное влияние физических нагрузок на организм. Доктор Пе- Интерлейкин-6 (Ил-6) - это один из первых цитокинов, дерсен подошел к скелетным мышцам не только как к органу который был обнаружен в крови людей после физических опорно-двигательного аппарата, но и как к эндокринному упражнений. Роль ИЛ-6 в иммунологии очень разнообразна органу, который при сокращении (как известно, физические и в какой-то степени противоречива. Так, например, многие тренировки подразумевают многочисленное сокращение свидетельства указывают, что ИЛ-6 - провоспалительный ме-мышц) выделяет различные активные медиаторы, которые в диатор, участвующий в прогрессии таких заболеваний, как, свою очередь и влияют на другие органы и системы (прежде например, ревматоидный артрит. Но в то же время ИЛ-6 ак-всего, на иммунную систему). Эти активные медиаторы были тивизирует экспрессию противовоспалительных медиаторов названы миокины, а сам процесс - миокинез. в макрофагах, таких как ИЛ-10 - антагонист интерлейкин-1 Существуют два противоположных, но в какой-то мере рецептора. В области влияния физических тренировок ИЛ-6 дополняющих друг друга мнения о том, кто является источ- охарактеризован как «положительный» протеин, который на-ником этого миокинеза. страивает иммунную систему на противовоспалительный тон. 1. Скелетные мышцы и/или другие клетки, которые на- И если подразумевать, что в той или иной степени гипер-селяют мышечную ткань на «постоянной» основе, являются воспаление или хроническое воспаление вовлечено во многие источником выделения миокинов. К клеткам, населяющим патологические процессы, то занятие физкультурой как противо-мышечную ткань, относятся миосателлиты, которые считаются воспалительное средство посредством экспрессии различных клетками - предшественниками «взрослых» миоцитов, и кото- миокинов может частично объяснить такой широкий и благо-рые активно делятся и дифференцируются при физических творный эффект. нагрузках, что объясняет увеличение мышечной массы. http://naukageek.blogspoiru/2014/12/blog-post_W.hM
