CC BY
93УДК 616 - 018.2 -056.7
наследственные нарушения (дисплазии) соединительной ткани
© Эдуард Вениаминович Земцовский1, 2, Эдуард Геннадиевич Малев1, 2,
Светлана Вениаминовна Реева1, 2, Екатерина Борисовна Лунева1, 2, Нина Николаевна Парфенова1, 2
1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.
2 ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
Контактная информация: Эдуард Вениаминович Земцовский — доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней СПбГПМУ; заведующий научно-исследовательской лабораторией соединительнотканных дисплазий (НИЛ СТД) СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова. Кафедра пропедевтики внутренних болезней СПбГПМУ. E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ: В обзоре представлены литературные и собственные данные о современном состоянии знаний, о наследственных нарушениях (дисплазиях) соединительной ткани и возможностях своевременной диагностики её наиболее распространенных форм — пролапса митрального клапана и аневризмы аорты. Приведена собственная классификация диспластических фенотипов, связанных с нарушениями соединительной ткани, среди которых наиболее распространенным является фенотип, обозначенный как «марфаноидная внешность». Выделен наиболее распространенный наследственный синдром в рамках ННСТ — первичный пролапс митрального клапана. Описаны молекулярные механизмы формирования и прогрессирования первичного пролапса митрального клапана, проведен анализ причин его гипердиагностики. Показано, что при выявлении первичного пролапса митрального клапана необходимо выделять случаи классического пролапса, сопровождающегося утолщением створок митрального клапана, связанным с их миксоматозом и увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений, и неклассического пролапса, обусловленного наличием фиброэластиновой недостаточности, ведущей к истончению и отрыву хорд. Подробно рассмотрен алгоритм диагностики расширения аорты с использованием Z-критерия, и названы основные наследственные синдромы, помимо синдрома Марфана, о существовании которых необходимо помнить в случае выявления расширения аорты. Описаны алгоритмы диагностики основных диспластических фенотипов, среди которых особое место занимает марфаноидная внешность.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: наследственные нарушения (дисплазии) соединительной ткани; пролапс митрального клапана; аневризма аорты; марфаноидная внешность.
inherited disorders (dysplasia) of the connective tissue
© Edward V. Zemtsovsky1, 2, Edward G. Malev1, 2, Svetlana V. Reeva1, 2, Ekaterina B. Luneva1, 2, Nina N. Parfenova1, 2
1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. Litovskaya str., 2. Saint-Petersburg, Russia, 194100
2 Federal North-West Medical Research Centre. 2 Akkuratova str., Saint-Petersburg, Russia, 197341
Contact Information: Edward V. Zemtsovsky — Department of Propaedeutics internal medicine with a course of therapeutic care for patients. St. Petersburg State Pediatric Medical University Ministry of Health of the Russian Federation. E-mail: [email protected]
ABSTRACT. In the review presented the data on the current state of knowledge about hereditary disorders (dysplasia) of connective tissue and modern methods and techniques of diagnosis of the its most common forms — mitral valve prolapse and hereditary thoracic aortic aneurysms. The main focus of this article is on the most common hereditary syndrome — primary mitral valve prolapse. It has been shown that it is necessary in cases of the detection of the primary mitral valve prolapse to distinguish the classic mitral valve prolapse, also known as Barlow disease, accompanied by thickening of the mitral leaflets, associated with their myxomatosis and an increased risk of thromboembolic complications, and the nonclassic mitral valve prolapse caused by fibroelastin deficiency, leading to thinning and rupture of mitral valve chords. The molecular mechanisms of the genesis and progression of primary mitral valve prolapse are described. The analysis of the causes of overdiagnosis of the primary mitral valve prolapse are performed. The algorithm of echocardiographic diagnosis of thoracic aortic enlargement, using Z-criteria, considered in detail. The main hereditary syndromes are described, the existence of which, besides the Marfan syndrome, is necessary to remember in case of thoracic aortic
enlargement. Presented the new classification of borderline dysplastic phenotypes, associated with connective tissue disorders. Diagnostic algorithm of the most common phenotype — marfanoid habitus and its main clinical manifestations were discussed in detail.
KEY WORDS: inherited disorders of connective tissue; mitral valve prolapse; aortic aneurysm; marfanoid habitus.
Необходимо признать, что большой интерес к проблеме диагностики и лечения наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) возник в России после публикаций В. М. Яковлева (1994) и его сотрудников, которые стали активно изучать «неполные» по своим клиническим проявлениям ННСТ. В. М. Яковлев назвал все ННСТ дисплазиями соединительной ткани (ДСТ), разделив их на дифференцированные (классифицируемые по международной терминологии) и недифференцированные (не классифицируемые). Алгоритм диагностики недифференцированных ДСТ изначально не был сформулирован, что привело к использованию весьма упрощенных подходов к распознаванию ДСТ, которые стали выявляться у 85% лиц молодого возраста.
Известно, что в группу классифицируемых ННСТ включены генерализованные заболевания, обусловленные дефектом генов, кодирующих один из составных элементов соединительной ткани. Развитие таких заболеваний как несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло (СЭД), cutis laxa (синдром вялой кожи), pseudoxanthoma elasticum (эластическая псевдоксантома), синдром Марфана и других фибрил-линопатий (синдромы Льюиса-Дитца, Шпринцена-Голдберга, Вейля-Маркезани, семейной аневризмы грудной аорты, врожденной контрактурной арахнодактилии), гомоцистинурии, буллезного эпидермолиза, болезни Менкеса и многих других [32] обусловлено мутациями генов, кодирующих различные типы коллагена, фибриллина, некоторых ферментов, транспортных и регуляторных белков. При большинстве ННСТ наблюдается поражение сердечно-сосудистой системы различной степени выраженности, вызванное изменениями экс-трацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) в эндокардиальном слое, в интерстициальном пространстве между кардиомиоцитами, клапанах сердца, аорте и легочной артерии.
Наиболее актуальной, в силу высокой распространенности, тяжести последствий и необходимости кардиохирургиче-ского вмешательства, является корректная диагностика синдромов, приводящих к формированию аневризмы аорты (АА) и пролапса митрального клапана (ПМК).
Среди генетически детерминированных форм АА только 5% составляют синдромные формы. Особенностью этих заболеваний является характерная клиническая картина и известные генетические дефекты. Наиболее распространенным и изученным из них является синдром Марфана (СМ). Его диагностика основана на Гентских критериях характеризующихся клинической ориентированностью [25]. Вместо множества признаков, встречающихся при синдроме Мар-фана, выделено два, обладающих наибольшей специфичностью — АА и эктопия (подвывих) хрусталика. Все остальные наиболее значимые признаки позволяют оценить выражен-
ность системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ). Определение мутации в гене FBN1 для диагностики СМ не обязательно, но если оно всё же выполнено, диагностический вес заключения о СМ становится более существенным.
При определении размеров восходящего отдела аорты следует рассчитывать Z-критерий, позволяющий учесть возраст и площадь поверхности тела пациента. Z-критерий представляет собой разность между истинным и должным диаметрами корня аорты, деленную на поправочный коэффициент, величина которого зависит от возраста пациента. Для определения поправочного коэффициента следует пользоваться одним из калькуляторов, доступных on-line, например, с сайта общества больных с синдромом Марфана (http://www.marfan. org/dx/zscore).
Критерии диагностики СМ полностью изложены в первом пересмотре Российских национальных рекомендаций по ННСТ [4], а также в авторизованном переводе пересмотра Гентских критериев диагностики синдрома Марфана [6].
Среди заболеваний, требующих проведения дифференциального диагноза с СМ, особого внимания заслуживает синдром Луиса-Дитца, характеризующийся триадой признаков: гипертелоризм, расщепление увулы/твёрдого нёба и/или извитость артерий с восходящей аневризмой/расслоением аорты. В основе синдрома лежат гетерозиготные мутации в генах TGFBR1 или TGFBR2, кодирующих рецепторы 1 или 2 типов трансформирующего фактора роста-p. По сравнению с СМ, синдром Луиса-Дитца характеризуется более агрессивным течением, расслоение аорты наблюдается в более молодом возрасте и/или при меньших (до 40 мм) её размерах.
Несиндромные или семейные формы составляют большинство всех случаев генетически детерминированных форм АА. При семейной аневризме грудного отдела аорты отсутствуют характерные клинические проявления, но прослеживается четкий семейный анамнез, и выявляются мутации в генах ACTA2 (встречается в 14% случаев), TGFBR2 (в 4-9% случаев). Мутации в других известных заинтересованных генах (MYH11, TGFBR1, MYLK, SMAD3) встречаются не чаще 1-2%. Лишь около 20% случаев семейной аневризмы грудного отдела аорты приходится на мутации в известных генах, что делает чрезвычайно актуальным их дальнейшее изучение [7].
Изменения ЭЦМ в миокарде при ННСТ также могут сопровождаться нарушениями его сократимости и релаксации, приводя к снижению фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и ухудшению показателей раннего диастолического наполнения. Подобные изменения были многократно описаны для СМ [15, 24], имеются указания на наличие систолической и диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов с классиче-
ским и гипермобильным типом СЭД, синдромом Луиса-Дит-ца, нарушение диастолической функции при несовершенном остеогенезе и эластической псевдоксантоме [18, 29-31].
Пролапс митрального клапана (ПМК) — наследственное нарушение соединительной ткани с аутосомно-доминант-ным (DCHS1) или связанным с Х-хромосомой (FLNA) типом наследования. Нарушение строения ЭЦМ при ПМК приводит к целому спектру патоморфологических изменений митрального клапана, который варьирует от простого отрыва хорды, приводящего к пролапсу изолированного сегмента задней створки митрального клапана, сохраняющего в остальном нормальную форму (фиброэластиновая недостаточность), до пролапса с вовлечением обеих створок при избыточности тканей клапана и расширении кольца (миксоматозный ПМК или болезнь Барлоу) [1].
ПМК относится к числу наиболее распространенных ННСТ. Распространенность ПМК в общей популяции согласно Framingham Heart Study составляет 2,4% и не зависит от пола и возраста [21]. Встречаемость ПМК в РФ, по данным регистра СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова, составляет 1,3% [9]. Основным методом диагностики пролапса митрального клапана в настоящее время является двухмерная эхокардиогра-фия. ПМК диагностируется при максимальном систолическом смещении створок митрального клапана за линию кольца митрального клапана в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм. В зависимости от толщины створки различают классический ПМК — при толщине створок в диастолу более 5 мм, что отражает наличие миксоматозной дегенерации створок, и неклассический ПМК — при толщине менее 5 мм. Эти измерения чрезвычайно важны, поскольку стратификация риска пациентов с ПМК основана именно на толщине створок митрального клапана. Именно пациенты с выраженным миксоматозом створок МК имеют худшую систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, что может быть обусловлено поражением интрамиокардиального ЭЦМ [16, 20, 26-28].
Существенные изменения произошли и в понимании молекулярных механизмов формирования и прогрессирования ПМК. Основное регулирующее влияние на строение ЭЦМ створок митрального клапана оказывает трансформирующий фактор роста бета (TGF-p), который, являясь профибротиче-ским цитокином, приводит к повышению экспрессии составляющих ЭЦМ кардиальных фибробластов и их деградации, через регулирование экспрессии матричных металлопротеиназ. Было показано, что у пациентов с миксоматозным ПМК, подвергшихся пластике МК, имеет место гиперпродукция ЭЦМ под влиянием экзогенного TGF-в, опосредованная Smad2/3 и p38 МАРК (компоненты классического и альтернативного TGF-в сигнальных путей). Также показано, что увеличение объема ЭЦМ в створках МК положительно коррелирует с повышением экспрессии TGF-p, а уровень TGF-в коррелирует с толщиной створки, что подтверждает роль этого цитокина в прогрессировании миксоматоза [19-23].
В экспериментальных работах было показано, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II
(ИАПФ/БРА) могут снижать экспрессию TGF-p и препятствовать его основным эффектам [8, 10-11, 14, 19, 22-23].
Помимо наследственных синдромов нами было предложено выделять ряд диспластических фенотипов (ДФ), объединенных на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующихся более доброкачественным течением [3-4]:
1. МASS-подобный фенотип
2. Марфаноидная внешность
3. Элерсоподобный фенотип
4. Доброкачественная гипермобильность суставов
5. Неклассифицируемый фенотип
MASS-подобный фенотип (синоним: марфаноподобный
фенотип) характеризует пациентов, имеющих пограничное расширение корня аорты ^ около 1,9-2,0) в сочетании с миопией и/или пролапсом митрального клапана, а также наличием признаков СВСТ менее 5 баллов (при MASS-фенотипе — 5 баллов и более).
марфаноидная внешность
О марфаноидной внешности (МВ) следует говорить при наличии признаков вовлечения костной системы [25] и отсутствии клинически значимых признаков вовлечения органа зрения, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Костная система считается вовлеченной, если выявлены 4 малых костных признака у лиц с астеническим типом телосложения.
В диагностике МВ, как и при распознавании иных диспла-стических фенотипов, используются более мягкие критерии изменения костной системы, чем те, которые включены в Гентские критерии для оценки СВСТ при диагностике СМ — используются пограничные значения коэффициентов долихо-стеномелии (РР: Р>1,03 и В: Н <0,89), только два (а не три) из пяти лицевых дизморфий, небольшие деформации грудной клетки, легкое плоскостопие и сколиоз [13].
Вместе с тем, даже такие легкие признаки МВ имеют клиническое и прогностическое значение и могут рассматриваться как предикторы фибрилляции предсердий и склеродегенеративных поражений аорты у лиц старших возрастных групп [2, 12].
Элерсоподобный фенотип включает широкий диапазон состояний от «неполного» синдрома Элерса — Данло до весьма легких и клинически менее значимых состояний, диагностируемых при наличии признаков вовлечения кожи, мышц, суставов, а также сосудов. Главное условие отнесения пациента к элерсоподобному фенотипу — наличие не менее двух малых признаков вовлечения кожи [17].
Доброкачественная гипермобильность суставов диагностируется лишь на основе признаков повышенной мобильности суставов и может включать в себя как случаи повышенной мобильности, достигнутой регулярными физическими тренировками, так и гипермобильность суставов, в основе которой лежат мутации гена тенасцина-Х и других генов, ответственных за формирование структуры и функции иных белков ЭЦМ.
неклассифицируемый фенотип
К неклассифицируемому фенотипу следует относить «неспецифические нарушения соединительной ткани». Согласно пересмотренным Гентским критериям, к этой категории относятся случаи выявления 5 и более баллов СВСТ у лиц моложе 20 лет без расширения аорты и признаков ПМК [25].
Наиболее распространенным ДФ является МВ — 15%. Другие ДФ выявляются существенно реже — элерсоподоб-ный фенотип выявляется всего в 2% случаев, доброкачественная гипермобильность суставов и неклассифицируемый фенотипы по 1% случаев [5].
Суммируя вышеизложенное можно прийти к заключению, что существует необходимость четкого разделения всей группы ННСТ на наследственные синдромы и диспластические фенотипы. Наиболее распространенным наследственным синдромом является первичный пролапс митрального клапана, а наиболее распространенным и клинически значимым диспластическим фенотипом — МВ. Дальнейшие клинические и молекулярно-генетические исследования МВ и ННСТ, сопровождающиеся марфаноподобным фенотипом, позволят существенно расширить наши представления об этой наследственно детерминированной патологии и найти ключи к профилактике целого ряда ассоциированных с ней заболеваний.
REFERENCES
1. Zemtsovsky E.V. Prolaps mitral'nogo klapana [Mitral valve prolapse]. SPb.: Obshhestvo «Znanie» Sankt-Peterburga i Leningrads-koj oblasti; 2010. (in Russian).
2. Zemtsovsky E. V., Lobanov M.Ju., Davtjan K.U. Displasticheskie sindromy i fenotipy kak prediktory paroksizmov fibrilljacii predserdij u pacientov so stabil'nym techeniem ishemicheskoj bolezni serdca [Dysplastic syndromes and phenotypes as predictors of paroxysmal atrial fibrillation in patients with stable coronary heart disease]. Vestnik aritmologii. 2009; 56: 14-19. (in Russian).
3. Zemtsovsky E. V., Malev E.G. Malye anomalii serdca i displas-ticheskie fenotipy [Minor anomalies of heart and dysplastic pheno-types]. SPb.: IVJeSJeP; 2012. (in Russian).
4. Zemtsovsky E. V., Malev E.G., Berezovskaja G.A. et al. Nasled-stvennye narushenija soedinitel'noj tkani v kardiologii. Diagnostika i lechenie. Rossijskie rekomendacii (pervyj peresmotr) [Heritable disorders of connective tissue in cardiology. Diagnosis and treatment. Russian recommendations (first revision)]. Rossijskij kardio-logicheskij zhurnal. 2013; 99 (prilozhenie 1): 1-32. (in Russian).
5. Zemtsovsky E. V., Malev E.G., Reeva S.V., Luneva E.B., Parfeno-va N.N., Lobanov M.Ju., Beljaeva E.L., Vjutrih E.V., Timofeev E.V., Belousova T.I., Bergmane O.A., Zaripov B.I., Korshunova A.L., Pankova I.A. Diagnostika nasledstvennyh narushenij soedinitel'noj tkani. Itogi i perspektivy [Diagnosis of hereditary disorders of connective tissue. Results and perspectives]. Rossijskij kardio-logicheskij zhurnal. 2013; 4 (102): 38-44. (in Russian).
6. Luneva E.B., Korshunova A.L., Zemtsovsky E. V. et al. Peresmotr Gentskih kriteriev diagnostiki sindroma Marfana (perevod) [The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome (translation)]. Bjul-
leten' Federal'nogo centra serdca, krovi i jendokrinologii im. V.A. Almazova. 2011; l(prilozhenie): 1-27. (in Russian).
7. Luneva E.B., Malev Je.G., Rudoj A.S., Zemtsovsky E. V. Taktika vedenija pacientov s rasshireniem grudnoj aorty: vybor metodiki obsledovanija, ocenka rezul'tatov [Tactics of the patient management in thoracic aorta dilatation: the assessment method, the results evaluation. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2015; 7 (123): 116-119. (in Russian).
8. Malev E.G. Rasprostranennost', patogeneticheskie mehanizmy i oso-bennosti vedenija pacientov s prolapsom mitral'nogo klapana [Prevalence, pathogenetic mechanisms and characteristics of patients with mitral valve prolapse]: PhD-thesis. M.; 2014. (in Russian).
9. Malev E.G., Zhelninova T.A., Pulit V.V. et al. Rasprostranennost' prolapsa mitral'nogo klapana v rossijskoj populjacii [The prevalence of mitral valve prolapse in the Russian population]. Bjulleten' Federal'nogo centra serdca, krovi i jendokrinologii im. V.A. Almazova. 2011; 5: 113-118. (in Russian).
10. Malev E.G., Zemtsovsky E. V., Omel'chenko M.Ju., Vasina L.V. Rol' transformirujushhego faktora rosta-ß v patogeneze prolapsa mitral'nogo klapana [The role of transforming growth factor-ß in the pathogenesis of mitral valve prolapse]. Kardiologija. 2012; 52(12): 34-39. (in Russian).
11. Malev E.G., Pshepij A.R., Vasina L.V. et al. Remodelirovanie mio-karda i diastolicheskaja disfunkcija levogo zheludochka pri prolapse mitral'nogo klapana [Left ventricular remodeling and diastolic dysfunction in mitral valve prolapse]. Rossijskij kardiologicheskij zhur-nal. 2013; 2(100): 12-17. (in Russian).
12. Parfenova N.N., Hasanova C.I., Mitrofanova L.B., Dubova E.V., Zemtsovsky E.V. Rol' nasledstvennyh mehanizmov v vozniknoveni-isklero-degenerativnyh porazhenij aortal'nogo klapana [Hereditary mechanisms in the development of sclerotic degenerative disorders of aortic valve]. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal 2013; 1(99): 50-53. (in Russian).
13. Timofeev E.V., Zaripov B.I., Lobanov M.Ju., Malev Je.G., Vjutrih E.V., Bergmane O.A., Zemcovskij Je.V. Dolihostenomelija kak kriterij diagnostiki marfanoidnoj vneshnosti [Dolichostenome-lia as a criterion of marfanoid habitus]. Transljacionnaja medicina. 2013; 4(21): 62-69. (in Russian)
14. Agarwal R., Siva S., Dunn S. R., Sharma K. Add-on angiotensin II receptor blockade lowers urinary transforming growth factor-beta levels. Am. J. Kidney. Dis. 2002; 39(3): 486-492.
15. Alpendurada F., Wong J., Kiotsekoglou A. et al. Evidence for Marfan cardiomyopathy. Eur. J. Heart. Fail. 2010; 12(10): 1085-1091.
16. Attenhofer Jost С., Greutmann M., Connolly H.M. et al. Left ventricular cardiomyopathy in mitral valve prolapse: fact or fiction? EMJ Cardiol. 2015; 3(1): 30-37.
17. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. Am. J. Med. Genet. 1998; 77(1): 31-37.
18. Eckman P.M., Hsich E., Rodriguez E.R. et al. Impaired systolic function in Loeys-Dietz syndrome: a novel cardiomyopathy? Circ. Heart. Fail. 2009; 2(6): 707-708.
19. El-Agroudy A.E., Hassan N.A., Foda M.A. et al. Effect of angiotensin II receptor blocker on plasma levels of TGF-beta 1 and interstitial
fibrosis in hypertensive kidney transplant patients. Am. J. Nephrol. 2003; 23(5): 300-306.
20. França H.H. An interpretation - mitral valve prolapse syndrome. Arq. Bras. Cardiol. 2000; 74(5): 453-458.
21. Freed L.A., Benjamin E.J., Levy D. et al. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature of echocardiography features in the Framingham Heart Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40(7): 1298-304.
22. Geirsson A., Singh M., Ali R. et al. Modulation of transforming growth factor-p signaling and extracellular matrix production in myxomatous mitral valves by angiotensin II receptor blockers. Circulation. 2012; 126(11 Suppl 1): S189-S197.
23. Hulin A., Deroanne C.F., Lambert C.A. et al. Metallothionein-depen-dent up-regulation of TGF-p2 participates in the remodelling of the myxomatous mitral valve. Cardiovasc. Res. 2012; 93: 480-9.
24. Kiotsekoglou A., Saha S., Moggridge J.C. et al. Impaired biventricular deformation in Marfan syndrome: a strain and strain rate study in adult unoperated patients. Echocardiography 2011; 28(4): 416-30.
25. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet. 2010; 47(7): 476-485.
26. Malev E., Kim G., Mitrofanova L., Zemtsovsky E. Preoperative left ventricular function in degenerative mitral valve disease. J. Cardio-vasc. Med. 2014; 15(3): 222-229.
27. Malev E., Reeva S., Vasina L. et al. Cardiomyopathy in young adults with classic mitral valve prolapse. Cardiol. Young. 2014; 24(4): 694-701.
28. Maniar H.S., Brady B.D., Lee U. et al. Early left ventricular regional contractile impairment in chronic mitral regurgitation occurs in a consistent, heterogeneous pattern. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014; 148(4): 1694-1699.
29. Mcdonnell N.B., Gorman B.L., Mandel K.W. et al. Echocardiograph-ic findings in classical and hypermobile Ehlers-Danlos syndromes. Am. J. Med. Genet. A. 2006; 140(2): 129-136.
30. Migliaccio S., Barbaro G., Fornari R. et al. Impairment of diastolic function in adult patients affected by osteogenesis imperfecta clinically asymptomatic for cardiac disease: casuality or causality? Int. J. Cardiol. 2009; 131(2): 200-203.
31. Nguyen L.D., Terbah M., Daudon P. et al. Left ventricular systolic and diastolic function by echocardiogram in pseudoxanthoma elas-ticum. Am. J. Cardiol. 2006; 97(10): 1535-1537.
32. Royce P.M., Steinmann B. Connective Tissue and Its Heritable Disorders, Molecular, Genetic, and Medical Aspects. Wiley-Liss; 2002.
ЛИТЕРАТУРА
1. Земцовский Э. В. Пролапс митрального клапана. СПб.: Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области; 2010.
2. Земцовский Э.В., Лобанов М.Ю., Давтян К.У. Диспластические синдромы и фенотипы как предикторы пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов со стабильным течением ише-мической болезни сердца. Вестник аритмологии. 2009; 56: 14-19.
3. Земцовский Э.В., Малев Э.Г. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы. СПб.: ИВЭСЭП; 2012.
4. Земцовский Э.В., Малев Э.Г., Березовская Г.А. и др. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (первый пересмотр). Российский кардиологический журнал. 2013; 99 (приложение 1): 1-32.
5. Земцовский Э.В., Малев Э.Г., Реева С.В., Лунева Е.Б., Парфенова Н.Н., Лобанов М.Ю., Беляева Е.Л., Вютрих Е.В., Тимофеев Е.В., Белоусова Т.И., Бергмане О.А., Зарипов Б.И., Коршунова А.Л., Панкова И.А. Диагностика наследственных нарушений соединительной ткани. Итоги и перспективы. Российский кардиологический журнал. 2013; 4 (102): 38-44.
6. Лунева Е.Б., Коршунова А.Л., Земцовский Э.В. и др. Пересмотр Гентских критериев диагностики синдрома Марфана (перевод). Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2011; 1(приложение): 1-27.
7. Лунева Е.Б., Малев Э.Г., Рудой А.С., Земцовский Э.В. Тактика ведения пациентов с расширением грудной аорты: выбор методики обследования, оценка результатов. Российский кардиологический журнал. 2015; 7 (123): 116-119.
8. Малев Э.Г. Распространенность, патогенетические механизмы и особенности ведения пациентов с пролапсом митрального клапана : автореф. дис. ... докт. мед. наук. М.; 2014.
9. Малев Э.Г., Желнинова Т.А., Пулит В.В. и др. Распространенность пролапса митрального клапана в российской популяции. Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2011; 5: 113-118.
10. Малев Э.Г., Земцовский Э.В., Омельченко М.Ю., Васина Л.В. Роль трансформирующего фактора роста-p в патогенезе пролапса митрального клапана. Кардиология. 2012; 52(12): 34-39.
11. Малев Э.Г., Пшепий А.Р., Васина Л.В. и др. Ремоделирование миокарда и диастолическая дисфункция левого желудочка при пролапсе митрального клапана. Российский кардиологический журнал. 2013; 2(100): 12-17.
12. Парфенова Н. Н., Хасанова C. И., Митрофанова Л. Б., Дубо-ва Е. В., Земцовский Э. В. Роль наследственных механизмов в возникновениисклеро-дегенеративных поражений аортального клапана. Российский кардиологический журнал 2013; 1(99): 50-53.
13. Тимофеев Е.В., Зарипов Б.И., Лобанов М.Ю., Малев Э.Г., Вютрих Е.В., Бергмане О.А., Земцовский Э.В. Долихостено-мелия как критерий диагностики марфаноидной внешности. Трансляционная медицина. 2013. № 4(21). С. 62-69.
14. Agarwal R., Siva S., Dunn S. R., Sharma K. Add-on angiotensin II receptor blockade lowers urinary transforming growth factor-beta levels. Am. J. Kidney. Dis. 2002; 39(3): 486-492.
15. Alpendurada F., Wong J., Kiotsekoglou A. et al. Evidence for Marfan cardiomyopathy. Eur. J. Heart. Fail. 2010; 12(10): 1085-1091.
16. Attenhofer Jost С., Greutmann M., Connolly H.M. et al. Left ventricular cardiomyopathy in mitral valve prolapse: fact or fiction? EMJ Cardiol. 2015; 3(1): 30-37.
17. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. Am. J. Med. Genet. 1998; 77(1): 31-37.
18. Eckman P.M., Hsich E., Rodriguez E.R. et al. Impaired systolic function in Loeys-Dietz syndrome: a novel cardiomyopathy? Circ. Heart. Fail. 2009; 2(6): 707-708.
19. El-Agroudy A.E., Hassan N.A., Foda M.A. et al. Effect of angiotensin II receptor blocker on plasma levels of TGF-beta 1 and interstitial fibrosis in hypertensive kidney transplant patients. Am. J. Nephrol. 2003; 23(5): 300-306.
20. França H.H. An interpretation - mitral valve prolapse syndrome. Arq. Bras. Cardiol. 2000; 74(5): 453-458.
21. Freed L.A., Benjamin E.J., Levy D. et al. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature of echocardiography features in the Framingham Heart Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40(7): 1298-304.
22. Geirsson A., Singh M., Ali R. et al. Modulation of transforming growth factor-p signaling and extracellular matrix production in myxomatous mitral valves by angiotensin II receptor blockers. Circulation. 2012; 126(11 Suppl 1): S189-S197.
23. Hulin A., Deroanne C.F., Lambert C.A. et al. Metallothionein-dependent up-regulation of TGF-p2 participates in the remodelling of the myxomatous mitral valve. Cardiovasc. Res. 2012; 93: 480-9.
24. Kiotsekoglou A., Saha S., Moggridge J.C. et al. Impaired biventricular deformation in Marfan syndrome: a strain and strain rate study in adult unoperated patients. Echocardiography 2011; 28(4): 416-30.
25. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet. 2010; 47(7): 476-485.
26. Malev E., Kim G., Mitrofanova L., Zemtsovsky E. Preoperative left ventricular function in degenerative mitral valve disease. J. Cardiovasc. Med. 2014; 15(3): 222-229.
27. Malev E., Reeva S., Vasina L. et al. Cardiomyopathy in young adults with classic mitral valve prolapse. Cardiol. Young. 2014; 24(4): 694-701.
28. Maniar H.S., Brady B.D., Lee U. et al. Early left ventricular regional contractile impairment in chronic mitral regurgitation occurs in a consistent, heterogeneous pattern. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014; 148(4): 1694-1699.
29. Mcdonnell N.B., Gorman B.L., Mandel K.W. et al. Echocardiograph-ic findings in classical and hypermobile Ehlers-Danlos syndromes. Am. J. Med. Genet. A. 2006; 140(2): 129-136.
30. Migliaccio S., Barbaro G., Fornari R. et al. Impairment of diastolic function in adult patients affected by osteogenesis imperfecta clinically asymptomatic for cardiac disease: casuality or causality? Int. J. Cardiol. 2009; 131(2): 200-203.
31. Nguyen L.D., Terbah M., Daudon P. et al. Left ventricular systolic and diastolic function by echocardiogram in pseudoxanthoma elas-ticum. Am. J. Cardiol. 2006; 97(10): 1535-1537.
32. Royce P.M., Steinmann B. Connective Tissue and Its Heritable Disorders, Molecular, Genetic, and Medical Aspects. Wiley-Liss; 2002.
