CC BY
45
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Преждевременные ролы: новые возможности прогнозирования
Мусалаева И.О.1, Тарасенко Е.В.1, Костин И.Н.1, Азова М.М.1, Оленев А.С.2
Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 24» Департамента здравоохранения города Москвы, 127015, г. Москва, Российская Федерация
1
_
Разработана комплексная прогностическая шкала оценки риска преждевременных родов, которая позволяет с высокой долей вероятности отнести беременную к группе высокого риска недонашивания беременности (чувствительность - 81%, специфичность - 84,6%). Для разработки прогностической шкалы подробно изучены клинические и лабораторные данные пациенток. Использование данной шкалы при диспансерном наблюдении беременной позволит своевременно провести профилактические мероприятия по предупреждению преждевременных родов.
Ключевые слова:
преждевременные роды, воспаление, прогностическая шкала
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Мусалаева И.О., Тарасенко Е.В., Костин И.Н., Азова М.М., Оленев А.С. Преждевременные роды: новые возможности прогнозирования // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 10-14. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13901
Статья поступила в редакцию 01.12.2020. Принята в печать 16.12.2020.
Premature birth: new opportunities for prediction
Musalaeva I.O.1, Tarasenko E.V.1, Kostin I.N.1, Azova M.M.1, Olenev A.S.2
1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
2 City Clinical Hospital # 24, 127015, Moscow, Russian Federation
A comprehensive prognostic scale for assessing the risk of preterm birth was developed, which allows a pregnant woman to be classified with a high degree of probability as a high-risk group of preterm birth (sensitivity - 81%, specificity - 84.6%). To develop a prognostic scale, clinical and laboratory data of patients were studied in detail. The use of this scale during dispensary observation of a pregnant woman allows timely preventive measures to prevent premature birth.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Keywords:
premature birth, inflammation, prognostic scale
For citation: Musalaeva I.O., Tarasenko E.V., Kostin I.N., Azova M.M., Olenev A.S. Premature birth: new opportunities for prediction. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3). Supplement: 10-4. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13901 (in Russian) Received 01.12.2020. Accepted 16.12.2020.
л f
теин очень чувствительный маркер, определение которого является неинвазивным и безопасным методом оценки инфекционных и воспалительных процессов у матери и плода [6]. Существуют также белки-селенопротеины, которые экспрессируется в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, островках поджелудочной железы, почках, центральной нервной системе (гипоталамус, мозжечок и др.), яичках и толстой кишке [7]. Среди данных белков селенопротеин S может быть классифицирован как мембранный протеин, предотвращающий стрессовый ответ на активацию воспалительного каскада [8].
Несмотря на возрастающую сложность генетических технологий был достигнут скромный успех в обнаружении генов, ассоциированных с ПР. Поскольку воспаление часто позиционируется как этиологический фактор самопроизвольных ПР, вопрос о том, имеют ли спонтанные ПР генетическую предрасположенность в случае возникновения воспалительных процессов в организме, давно представляет интерес для исследователей [9]. В гене SEPS1 обнаружено несколько полиморфизмов, на настоящий момент практически не изученных. Например, для полиморфизма SEPS1 G-105A (rs28665122) обнаружена ассоциация с риском возникновения ПР у женщин китайской популяции. По данным Y. Wang и соавт., среднепопуляционная частота аллеля А гена SEPS1 в китайской популяции составляет 6%, при этом встречаемость гетерозигот - 11,1%, гомо-
Материал и методы
С целью создания прогностической шкалы оценки риска ПР нами была обследована группа пациенток с ПР (основная группа, п=65) и группа пациенток с доношенной беременностью (контрольная группа, п=65).
Критерии включения: ПР, живорождение, информированное добровольное согласие женщины на проведение всех необходимых лечебно-диагностических мероприятий.
Критерии исключения: экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации, тяжелая преэклампсия, беременные с различными пороками развития внутренних органов, плод с врожденными пороками развития, беременность после проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), многоплодная беременность, мертворождение.
Исследование носило ретроспективно-проспективный характер. Набор пациенток в основную группу осуществлялся ретроспективно по факту наличия у них ПР и соответствию критериям включения и исключения. Пациенток с доношенной беременностью набирали в исследование как ретроспективно, так и проспективно со времени постановки на учет по беременности в женской консультации.
Было проанализировано 130 комплектов медицинской документации («Обменная карта беременной, роженицы и родильницы» и/или «Индивидуальная карта беременной и родильницы», «История родов», «История развития новорожденного»).
Фактор риска Группа Отношение 95% доверитель- Р
основная (n=65) контрольная (n=65) шансов ный интервал
абс. % абс. %
Возраст старше 35 лет 8 12,3 24 36,9 4,2 1,7-10,2 0,001*
Угроза прерывания беременности 5 7,7 28 43,1 9,1 3,2-25,6 <0,001*
Аэробный вагинит 3 4,6 18 27,7 7,9 2,2-28,5 <0,001*
Специфический вагинит 12 18,5 27 41,5 2,6 1,3-5,3 0,004*
Наличие положительного С-реактивного белка в крови у матери 15 23,1 26 40,0 2,2 1,1-4,8 0,038*
Невынашивание беременности в анамнезе 5 7,7 21 32,3 5,7 2,0-16,4 <0,001*
Носительство полиморфного варианта в105А гена ЭЕРЭ1 12 18,5 24 38,1 2,7 1,2-6,1 0,014*
Таблица 1. Факторы, ассоциированные с риском возникновения преждевременных родов
Таблица 2. Прогностическая карта оценки риска возникновения преждевременных родов
№ Фактор риска Балльная оценка
1 Возраст старше 35 лет 25
2 Угроза прерывания во время 41
данной беременности
3 Специфический вагинит 19
4 Положительный СРБ 18
5 Аэробный вагинит 30
6 Невынашивание беременности 27
в анамнезе
7 Носительство полиморфного варианта в105А гена ЭЕРЭ1 39
Сумма баллов (-4):
Заключение:
<48 баллов - риск ПР низкий
>48 баллов - риск ПР высокий
(нужное подчеркнуть)
значимые факторы были включены в регрессионную модель, при этом отбор факторов проводили методом исключения по критерию Вальда, в итоге были выявлены 7 наиболее независимых и постоянных из них (табл. 1).
Определение факторов, повышающих риск ПР, позволило с помощью метода логистической регрессии построить прогностическую модель для определения вероятности возникновения ПР в каждом индивидуальном случае:
РПР = 1/(1 + е-1) (модель 1),
где РПР - вероятность возникновения ПР, выраженная в %, е - основание натурального логарифма = 2,71828.
Для вычисления I необходимо использовать факторы риска:
z = -3,87 + 1,7Х
+ 2,8Х + 1,4Х + 1,4ХГРС + 2,8Х , +
угр уги Orb упф
2,2Х + 2,8Х_
невын btry
Для решения поставленных задач нами были использованы следующие методы исследования: клинико-анамне-стический, лабораторные методы (обследование, согласно приказу 572н, генетическое обследование на носительство полиморфного варианта G105A гена SEPS1 и полиморфного варианта C3872T гена CRP), инструментальный (ультразвуковое исследование), морфологический (гистологическое исследование последов в основной группе) и статистический метод.
Результаты
В результате проведенного анализа были определены 19 факторов риска, имеющих статистически значимую связь с ПР. Далее с целью построения прогностической модели все
ROC-кривые
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Специфичность
РОС-анализ получения разделяющего значения прогностической модели
где Хвоз - возраст пациенток больше 35 лет; Хугр - угроза прерывания данной беременности; Хуги - специфический вагинит; ХСРБ - положительный анализ на С-реактивный белок (СРБ); Х . - аэробный вагинит; Х - невынашивание бе-
4 ' упф г невын
ременности в анамнезе; XSEPS - носительство полиморфного варианта G105A гена SEPS1.
Наличие каждого фактора обозначается цифрой 1, отсутствие фактора - 0.
Учитывая сложность математического расчета логистической функции, с целью адаптации полученной модели 1 для использования в клинической практике врача акушера-гинеколога была проведена ее трансформация с помощью метода множественной линейной регрессии. При этом в качестве зависимой переменной выступило значение вероятности возникновения ПР, выраженной в процентах, а в качестве факторных переменных - те же 7 показателей, которые учитывали в модели 1. В результате было получено уравнение (модель 2):
Y = -4 + 25Х + 41Х + 19Х + 18ХГРС + 30Х , +
ПР% воз угр уги СРБ упф
27Х + 39Х ,
невын SEPS'
где Ynp% - вероятность возникновения ПР в процентах; «-4» - константа (базовая вероятность ПР при отсутствии факторов, включенных в модель); 25, 41, 19, 18, 30, 27, 39 - коэффициенты регрессии, определяющие, на сколько увеличится риск возникновения ПР при наличии соответствующего фактора риска; остальные переменные соответствуют расшифровкам, указанным для модели 1.
Прогностическая регрессионная модель 2 характеризовалась прямой статистически значимой корреляционной связью вероятности возникновения ПР и комплекса факторов-предикторов весьма высокой тесноты по шкале Чед-дока (rxy = 0,969). Исходя из величины коэффициента детерминации R2, доля учтенных в полученной модели факторов составила 94%. Диагностическая эффективность прогностической модели 2, определяемая как доля верно предсказанных случаев наличия или отсутствия ПР, составила 81%. Высокая эффективность прогностической значимости мо-
дели 2 позволяет рекомендовать ее использование в клинической практике врача акушера-гинеколога (см. рисунок).
Разделяющее значение для полученной прогностической модели было получено с помощью метода анализа ROC-кривых. Полученная ROC-кривая представлена на рисунке. Площадь под ROC-кривой составила 0,909+0,025 с 95% доверительным интервалом 0,86-0,96.
Пороговое значение для оценки риска ПР в функции линейной модели в точке «отсечения» составило 48%, значение суммы процентов, равных или превышающих 48, соответствовали прогнозу высокого риска ПР. Чувствительность и специфичность модели при выбранном разделяющем значении составили 81 и 84,6% соответственно.
По окончании исследования была разработана прогностическая карта, с помощью которой врачу акушеру-ги-
некологу можно определять степень риска в каждом конкретном случае при диспансерном наблюдении беременной (табл. 2). Отсутствие факторов риска соответствует базовой вероятности ПР, составляющей 4 балла (константа), наличие каждого фактора увеличивает вероятность возникновения ПР у беременной на определенное количество процентов, соответствующих коэффициенту регрессии, умноженному на 0 или 1 (0 - отсутствие фактора, 1 - наличие фактора). При достижении суммы 48 баллов и более предсказывался высокий риск ПР, при оценке менее 48 баллов - риск ПР считался низким.
Разработанная комплексная прогностическая шкала оценки риска ПР позволяет с высокой долей вероятности отнести беременную к группе высокого риска ПР (чувствительность 81%, специфичность 84,6%).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мусалаева Индира Омаровна (Indira O. Musalaeva)* - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: i700@maiL.ru https://orcid.org/0000-0001-6588-5653
Тарасенко Екатерина Владимировна (Ekaterina V. Tarasenko) - доцент кафедры биологии и общей генетики, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: tarasenko_ev@inbox.ru https://orcid.org/0000-0002-0665-9741
Костин Игорь Николаевич (Igor N. Kostin) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: bigbee62@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3108-7044
Азова Мадина Мухамедовна (Madina M. Azova) - доктор биологических наук, доцент, заведующая кафедрой биологии и общей генетики, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: azovam@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7290-1196
Оленев Антон Сергеевич (Anton S. Olenev) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, главный внештатный специалист по акушерству и гинекологии г. Москвы; заместитель главного врача, заведующий филиалом «Перинатальный центр» ГБУЗ ГКБ № 24 ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: olenevAS@zdrav.mos.ru https://orcid.org/0000-0002-7296-4584
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусова В.С., Стрижаков А.Н., Свитич О.А. и др. Преждевременные роды: причины, патогенез, тактика // Акушерство и гинекология. 2020. № 2. С. 82-87.
2. Горина К.А.,Ходжаева З.С., Белоусов Д.М., Баранов И.И. и др. Преждевременные роды: прошлые ограничения и новые возможности // Акушерство и гинекология. 2020. № 1. С. 12-19.
3. Радзинский В.Е. Акушерство. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 728 с.
4. Porpora M.G., Piacenti I., Scaramuzzino S. et al. Environmental contaminants exposure and preterm birth: a systematic review // Toxics. 2019. Vol. 7, N 1. DOI: https://doi.org/10.3390/toxics7010011
5. Радзинский В.Е., Костин И.Н., Оленев А.С. и др. Преждевременные роды - нерешенная мировая проблема // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 3. Приложение. С. 55-64.
6. Shahshahan Z., Rasouli O. The use of maternal C-reactive protein in the predicting of preterm labor and tocolytic therapy in preterm labor women // Adv. Biomed. Res. 2014. Vol. 3, N 154. DOI: https://doi. org/10.4103/2277 - 9175.137864
7. Langmia I.M., Apalasamy Y.D., Omar S.Z. et al. Impact of IL1B gene polymorphisms and interleukin 1B levels on susceptibility to spontaneous preterm birth // Pharmacogenet. Genomics. 2016. Vol. 26, N 11. P. 505-509.
8. Ye Y., Bian W., Fu F. et al. Selenoprotein S inhibits inflammation-induced vascular smooth muscle cell calcification // J. Biol. Inorg. Chem. 2018. Vol. 23, N 5. P. 739-751.
9. Strauss J.F., Romero R., Gomez-Lopez N. et al. Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218, N 3. P. 294-314.
*Автор для корреспонденции.
10. Wang Y., Yang X., Zheng Y. et al. The SEPS1 G-105A polymorphism is associated with risk of spontaneous preterm birth in a Chinese population ll PLoS One. 2013. Vol. 11, N 8. Article ID e65657.
11. Мусалаева И.О., Тарасенко Е.В., Галина Т.В. и др. Ассоциация полиморфного варианта G-105A гена SEPS1 и полиморфного варианта С3872Т гена CRP с реализацией преждевременных родов ll Акушерство и гинекология. 2019. № 4. С. 34-38.
12. Berger, R., Rath W., Abele H. et al. Reducing the risk of preterm birth by ambulatory risk factor management ll Dtsch. Arztebl. Int. 2019. Vol. 116, N 50. P. 858-864.
13. Kyvernitakis, I., Maul H., Bahlmann F. Controversies about the secondary prevention of spontaneous preterm birth // Geburtshilfe Frauen-heilkd. 2018. Vol. 78, N 6. P. 585-595.
14. Gioan M., Fenollar F., Loundou A. et al. Development of a nomogram for individual preterm birth risk evaluation // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2018. Vol. 47, N 10. P. 545-548.
15. Pandey M., Chauhan M., Awasthi S. Interplay of cytokines in preterm birth // Indian J. Med. Res. 2017. Vol. 146, N 3. P. 316-327.
16. Parets S.E., Knight A.K., Smith A.K. Insights into genetic susceptibility in the etiology of spontaneous preterm birth // Appl. Cli n. Genet. 2015. Vol. 14, N 8. P. 283-290.
REFERENCES
1. Preterm birth: causes, pathogenesis, and management. Belousova V.S., Strizhakov A.N., Svitich O.A., et al. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (2): 82-7. (in Russian)
2. Gorina K.A., Khodzhaeva Z.S., Belousov D.M., Baranov I.I., et al. Premature birth: past limitations and new opportunities Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (1): 12-9. (in Russian)
3. Radzinsky V.E. Obstetrics. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 728 p. (in Russian)
4 : Porpora M.G., Piacenti I., Scaramuzzino S., et al. Environmental contaminants exposure and preterm birth: a systematic review. Toxics. 2019; 7 (1). DOI: https://doi.org/10.3390/toxics7010011
5. Radzinsky V.E., Kostin I.N., Olenev A.S., Gagaev Ch.G., Parygina A.N., Gavrilova A.A., Gagaev D.Ch., Damirova K.F., Kuznetsova O.A., Smirnova T.V. Preterm delivery is an unsettled world problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018 ;(3). Supplement: 55-64. (in Russian)
6. Shahshahan Z., Rasouli O. The use of maternal C-reactive protein in the predicting of preterm labor and tocolytic therapy in preterm labor women. Adv Biomed Res. 2014; 3 (154). DOI: https://doi.org/10.4103/2277 -9175.137864
7. Langmia I.M., Apalasamy Y.D., Omar S.Z., et al. Impact of IL1B gene polymorphisms and interleukin 1B levels on susceptibility to spontaneous preterm birth. Pharmacogenet Genomics. 2016; 26 (11): 505-9.
8. Ye Y., Bian W., Fu F., et al. Selenoprotein S inhibits inflammation-induced vascular smooth muscle cell calcification. J Biol Inorg Chem. 2018; 23 (5): 739-51.
9. Strauss J.F., Romero R., Gomez-Lopez N., et al. Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (3): 294-314.
10. Wang Y., Yang X., Zheng Y., et al. The SEPS1 G-105A polymorphism is associated with risk of spontaneous preterm birth in a Chinese population. PLoS One. 2013; 11 (8): e65657.
11. Musalaeva I.O., Tarasenko E.V., Galina T.V., et al. Association of the polymorphic variant g-105a of the seps1 gene and the polymorphic variant c3872t of the crp gene with preterm birth. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (4): 34-8. (in Russian)
12. Berger, R., Rath W., Abele H., et al. Reducing the risk of preterm birth by ambulatory risk factor management. Dtsch Arztebl Int. 2019; 116 (50): 858-64.
13. Kyvernitakis, I., Maul H., Bahlmann F. Controversies about the secondary prevention of spontaneous preterm birth. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018; 78 (6): 585-95.
14. Gioan M., Fenollar F., Loundou A., et al. Development of a nomogram for individual preterm birth risk evaluation. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2018; 47 (10): 545-8.
15. Pandey M., Chauhan M., Awasthi S. Interplay of cytokines in preterm birth. Indian J Med Res. 2017; 146 (3): 316-27.
16. Parets S.E., Knight A.K., Smith A.K. Insights into genetic susceptibility in the etiology of spontaneous preterm birth. Appl Clin Genet. 2015; 14 (8): 283-90.
