CC BY
40
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
© И.Е. Гаврилова, 1992 УДК 616.155.392+616-006.4-085.37
И.Е. Гаврилова
Препараты интерферона в терапии злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей
НИИ детской онкологии ОНЦ РАМН,
Москва
За последние годы достигнуты успехи в лечении злокачественных заболеваний кроветворной и. лимфоидной тканей. С целью совершенствования программ лечения данной патологии ведутся поиски принципиально новых методов воздействия на опухолевый процесс. Иммунокорригирующие биологические препараты, восстанавливающие нормальную противоопухолевую резистентность организма, находятся в поле зрения исследователей.
Интерфероны — уникальная группа белков, которые относятся к модификаторам биологических реакций, изменяющих взаимодействие между опухолью и организмом хозяина, обеспечивающих более выраженный лечебный эффект благодаря прямому онколитиче-скому действию и усилению реакции организма на опухоль. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о широком спектре биологических свойств интерферона, которая, помимо антивирусного, обладает антиклеточной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.
К настоящему времени удалось выявить ряд наиболее чувствительных к интерферонам опухолей с учетом морфологии, стадии процесса, объема опухолевой массы; исходя из свойств и фармакокинетики интерферонов, разработать наиболее рациональные схемы их применения, определить возможности включения препаратов интерферона в традиционные программы лечения.
Влияние интерферона при гематологических неоплазиях изучено недостаточно [63 ]. Установлен благоприятный ответ на а-интерферон при волосатоклеточном лейкозе (более 70% объективного ответа), хроническом миелолейкозе (до 80%), эссенциальной тромбоцитопении (20—50%) и низкозлокачественной неходжкинской лимфоме (40— 50%), миеломе (10—20%), а также на у-интерферон при хроническом миелолейкозе (20—50%), остром миелоид-ном лейкозе и миелодисплазии (10—20%).
Антипролиферативная активность интерферона в отношении гемопоэтических клеток представляет интерес с точки зрения их потенциальной роли как лечебного средства при злокачественных гематологических заболеваниях. В противоположность прежним представлениям о блокирующем действии а-интерферона на стадии клеток-предшественников современные исследова-
REVIEWS
I.E. Gavrilova
Interferon Preparations in Therapy of Malignant Diseases of Hemopoietic and Lymphoid Tissues
Research Institute of Pediatric Oncology
There is a great advance in treatment for malignant neoplasms of hemopoietic and lymphoid tissues over the recent years. Research is in progress in novel methods of management of this pathology. The interest of the researchers is focussed on biologic immuno-correctors that restore normal antitumor resistance of the human body.
Interferons are a unique group of proteins belonging to modifiers of biologic reactions that change interaction of the tumor and the host, enhance therapeutic effect of other drugs due to their direct oncolytic action and stimulation of the body’s response to the tumor. Experimental and clinical data prove interferon to exhibit a variety of biological activities including antiviral, anti-cellular, antitumor and immunomodulating effects.
There are a number of tumors highly responsive to interferons distinguished recently with due account of tumor morphology, disease extent and tumor mass. Rational regimens of interferon therapy have been developed basing on properties and pharmacokinetics of the drug; interferon potentials in traditional treatment programs have been evaluated as well.
Interferon effect on hematologic neoplasms is not studied well enough 163 ]. a-interferon is found to induce response in hairy cell leukemia (objective response 70% and more), chronic myelogenous leukemia (upto 80%), essential thrombocytopenia (20-50%) and low malignant non-Hodgkin’s lymphoma (40-50%), myeloma (10-20%), whiley-interferon is effective in chronic myelogenous leukemia (20-50%), acute myeloid leukemia and myelodysplasia (10-20%).
The interferon antiproliferative action on hemopoietic cells is of value for therapy of hematologic malignancies. In contrast to the previous notion of a-interferon as blocker of progenitor cells, the recent investigations show that interferon suppresses proliferation and differentiation of germline cells at early stages of their development. There are two mechanisms of interferon action on clonogenic activity under discussion, i.e. direct effect on hemopoietic stem cells and indirect action via stimulation of additional host’s cytostatic cells (cytostatic T-lymphocytes, natural killers, monocytes). The inhibiting effect of recombinant y-interfenon shows a significant increase after adherent and/or T-cell exhaustion. Recombinant a-interferon exerts a direct action on germline stem cells, while the effect of recombinant y-interferon is to a
ния показали, что интерферон угнетает пролиферацию и дифференцировку на уровне родоначальной клетки и ранних стадиях ее развития. Обсуждаются 2 общих механизма влияния интерферона на клоногенную активность: прямой эффект на гемопоэтическую стволовую клетку или непрямое действие, опосредованное стимуляцией добавочных цитотоксических клеток организма хозяина (цитотоксические Т-лимфоциты, природные киллеры, моноциты). Ингибирующий эффект рекомбинантного у-интерферона достоверно уменьшается после истощения прилипающими и/или Т-клетками. Рекомбинантный а-интерферон действует прямо на родоначальную стволовую клетку, в то время как влияние рекомбинантного у-интерферона в значительной степени опосредовано добавочным клетками. Небольшие дозы у-интерферона действуют синергически с а-интерфероном в отношении угнетения роста КОЕ нормального костного мозга человека [68 ].
Следует отметить, что до сих пор неясен вопрос о том, какой тип интерферона предпочтительнее использовать в онкологической практике. В результате проведения I фазы клинического испытания рекомбинантных препаратов интерферона [39 ] было показано, что o'-интерферон, помимо выраженного антивирусного действия, обладает антипролиферативной активностью по отношению к гемопоэтическим клеткам, /?-интерферо-нантипролиферативным действием на клетки негемо-поэтической природы. В то же время /3-интерферон как аутокринный ростовой фактор участвует в процессах дифференцировки нормальных и злокачественных ми-елоидных клеток. Препараты у-интерферона обладают относительно слабой антивирусной активностью, в то же время превосходя другие виды интерферона по иммуномодулирующим свойствам [41 ], повышая экспрессию мембранных антигенов, функциональную активность и дифференцировку В-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров [6, 39 ]. D. Goldstein и со-авт. [24 ] было показано, что у-интерферон значительно повышает уровень кортизола, адренокортико-тропного и соматотропного гормонов и понижает уровень тиреотропного гормона в крови. Иммуномодулирующий эффект у-интерферона определяется разовой дозой и методом введения препарата [46]. Более выраженное иммуностимулирующее действие наблюдалось при подкожном введении препарата по сравнению с внутримышечным при разовой дозе, превышающей 0,01 мг/м2, при этом оптимальной оказалась доза 0,1 мг/м2 при ежедневном введении. Дозозависимой оказалась и иммуностимулирующая активность лимфобластоидного а-ин-терферона — 5,0-106МЕ/м2 против 2,0-106 МЕ/м2 при внутримышечном методе введения [64 ].
Эффективность а-интерферона сравнима с действием цитостатической терапии при волосатоклеточном лейкозе. Многочисленные исследования показали, что при применении различных препаратов а-интерферона у
considerable extent mediated by the additional cells, y-interfenon and a-interferon act synergetically as suppressors of CFU of normal human bone marrow [68 ].
It should be noted that the problem of preference of this or that type of interferon in the oncological practice is still under discussion. Phase I clinical trial of recombinant interferon preparations [39 ] has showed that a-interferon besides pronounced antiviral action produces antiproliferative effect on hemopoietic cells, and ^-interferon exerts antiproliferative action on non-hemo-poietic cells. At the same time /^-interferon participates in differentiation of normal and malignant myeloid cells as an autocrine growth factor. Preparations of a-interferon exhibit a relatively low antiviral activity though surpass other interferons in immunomodulating effect [41 ] by increasing expression of membrane antigens, functional activity and differentiation of B-lympho-cytes, macrophages and natural killers [6, 39 ]. D.Gol-stein et al. [25 ] have showed that y-interferon induces a considerable rise in cortisol, adrenocorticotropic and somatotropic hormones, as well as a decline in blood thyroid stimulating hormone. The immunomodulating effect of y-interferon depends on the single dose and way of administration [46 ]. Subcutaneous administration of y-interferon at a daily single doce higher than 0.01 mg/m2 produces a greater effect than intramuscular administration. Lymphoblastoid a-interferon also demonstrates dose dependence in immunostimulating activity as administered intramuscularly at 5.0x106 IU/m2 versus 2.0x106 IU/m2 [64].
The a-interferon effect in hairy cell leukemia is compatible with that of cytostatic therapy. Numerous investigations show that therapy with various a-interferon preparations results in a 79-97% objective response (complete or partial) in hairy cell leukemia [14, 33, 66, 74 ], though complete hematologic response with disappearance of bone marrow hairy cells is achieved in 9-13% of cases only, most patients give just partial response. a-interferon is proven effective both in patients undergoing splenectomy [28, 34 ] and in those receiving a-interferon as initial therapy [63 ]. The single dose of a-interferon varies from lxlO6 to 40xl06 IU/m2 by different authors [22, 33, 66, 78 ]. Most of them consider the dose of 2-4xl06IU/m2 the most efficient while others show a-interferon to be singnificantly more effeci-ent at lxlO6 IU in remission maintenance therapy that results in a 91 + 4% 4-year survival [27, 58, 74 ]. There is a vast literature demonstrating antitumor activity of/3-interferon in some cases of hairy cell leukemia and inefficiency of y-interferon [49, 54 ].
The effect of interferon prepatations in myeloproliferative diseases (chronic myelogenous leukemia, essential thrombocytopenia, true polycytemia) is lower than in hairy cell leukemia [44, 63]. a-interferon efficiency in chronic myelogenous leukemia varies from 56 to 82% [8, 77 ]. The
79—97 % больных волосатоклеточным лейкозом достигается объективный ответ (полная или частичная ремиссия) [14, 33, 66, 74 ], хотя полная гематологическая ремиссия и исчезновение волосатых клеток из костного мозга выявляются только в 9—13% случаев, у большинства наблюдается частичная ремиссия. Эффективность а-интерферона доказана как для больных, перенесших спленэктомию [28, 34], так и для тех, кто получал а-интерферон в качестве инициальной терапии [63 ]. Разовая доза а-интерферона, по данным разных авторов [78], варьирует от 1-106 до 40-106МЕ/м2. Большинство из них [22, 33, 66] считают эффективной дозу препарата 2—4-106 МЕ/м2, другая часть исследователей считает достоверно более эффективной дозу а-интерферона 3*106 МЕ/м2 в периоде ремиссии в качестве поддерживающей терапии и доказывает необходимость такого лечения, в результате которого у 91 ±4% больных выживаемость составляет более 4 лет [27, 58, 74 ]. В многочисленных работах показана противоопухолевая активность /3-интерферона у некоторых больных волосатоклеточным лейкозом и неэффективность у-интерфе-рона [49, 54].
Эффективность препаратов интерферона при миелопро-лиферативных заболеваниях (хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитопения, истинная полицитемия) в целом меньше, чем при волосатоклеточном лейкозе [44, 63 ]. При хроническом миелолейкозе эффективность а-интерферона колеблется от 56 до 82% [8, 77 ]. Лучшие результаты получены у больных с продолжительностью заболевания менее 12 мес [23, 71 ] — около 70—80%, при продолжительности болезни более 12 мес — около 25% [8,70 ], а в фазе бластнош криза — 10—15% [8, 70]. Эффективность применения а-интерферона у больных с РЬ+ хроническим миелолейкозом составляет 20—30% и может быть улучшена за счет увеличения доз препарата или комбинацией с химиопрепаратами [29 ]. Оптимальной считается доза а- ин-6 2
терферона 5-10 МЕ/м /сут при внутримышечном или подкожном способе введения [23, 29, 71 ]. Имеются сведения об эффективности применения у-интерферона при хроническом миелолейкозе [47 ] или комбинации его с а-интерфероном [43].
Эффективность а-интерферона при неходжкинских лимфомах колеблется от 14 до 54% и зависит от степени злокачественности опухоли [20, 55, 69 ]. Результаты применения препарата при низкодифференцированных вариантах неходжкинских лимфом составляют 50—54%. Лучшие результаты получены у ранее нелеченых больных, при комбинации интерферона с химиопрепаратами (цик-лофосфаном, винкристином, преднизалоном и антрацик-линовыми антибиотиками) [69 ], при использовании оптимальных доз препарата 5—10-10 МЕ/м2/сут [30, 35] и поддерживающей терапии интерфероном в периоде ремиссии [4 ]. Эффективность применения интерферона у больных с промежуточной степенью злокачественности — 14% [16, 20]. Имеются работы по эффективному приме-
best results (70-80%) are achieved in patients with disease duration less than 12 mo [23, 71 ], the response rate is 25% in disease duration more than 12 mo [8, 701, and 10-15% during blastic crisis [8, 70 ]. The efficiency of a-interferon in patients with Ph+chronic myelogenous leukemia is 20-30% and may be increased by dose escalation and combination with chemotherapeuticals [29 ]. Optimal dosage of a-interferon is 5xl06 IU/m2/d as administered intramuscularly or subcutaneously [23, 29,71 ]. Effeciency of y-interferon [47 ] or its combination with a-interferon [43 ] is reported in chronic myelogenous leukemia.
The a-interferon effect on non-Hodgkin’s lymphomas varies from 14 to 54% and depends upon tumor malignancy grade [20, 55, 69 ]. The drug administration in poorly differentiated non-Hodgkin’s lymphoma has a 50-54 % response rate. The best results are achieved in previously untreated patients receiving interferon in combination with chemotherapeuticals (cyclophocphane, vincristine, prednisolone and anthracycline antibiotics) [69 ], in patients treated with interferon at optimal doses of 5-lOxlO6 IU/m2/d [30-35] and receiving remission maintenance therapy with interferon. The drug efficacy is 14% in patients with malignancy of a moderate grade [16, 20 ]. There are reports of interferon efficiency in combination with monoclonal antibodies [13]. /3-interferon is showed to take effect on differentiation of B-cells in non-Hodgkin’s lymphoma [73 ]. y-interferon exerts minimal antitumor action [37 ].
The response to a-interferon therapy of untreated patients with T-cell lymphoma reaches 90%. Patients previously receiving chemotherapy with partial response demonstrate an increase in objective response from 45 to 70% [ 15, 56, 75 ] if the drug is administered at high doses (50-100xl06 IU/m2) in early disease [15 ].
The results of a-interferon treatment for chronic lymphoid leukemia are contradictory (0-67%) [11, 38, 57 ]. The response is better in early disease and in patients receiving chemotherapy in early disease to be further supported with interferon therapy. This effect is due to high level of a-interferon receptors in eatly disease [18 ].
Initial therapy with interferon in myeloma is less effective (about 20%) than chemotherapy, while this rate increases upto 58% in untreated patients with IgA paraproteinemia, to 25.8% in IgG and to 25% in Bence-Jones proteinemia [10, 45]. Objective response in patients receiving natural a-interferon is lower (10%) than in patients treated with recombinant a2-interferon (20%) [45]. Administration of interferon in combination with chemotherapeuticals (vinblastine, methotrexate, carmustine, prednisolone) results in a 72% 1-year survival and a 26% remession rate [17]. Antitumor activity of /3-interferon and minimal activity of y-interferon are reported in myeloma [10, 59 ]. There are a few publications [52 ] concerning direct antitumor
нению интерферона в комбинации с моноклональными антителами [13]. Выявлено влияние /3-интерферона на дифференцировку В-клеток при неходжкинских лимфо-мах [73 ] и минимальное противоопухолевое действие у-интерферона [37 ].
Результаты применения а-интерферона у больных Т-клеточной лимфомой достаточно высоки и составляют у нелеченых больных более 90%, а у получавших ранее химиопрепараты с неполным эффектом процент объективного ответа возрастает с 45 до 70% [15, 56, 75] при условии применения достаточно высоких доз препарата (50— 100-106 МЕ/м2) на ранних стадиях заболевания [15 ].
Результаты применения а-интерферона при хроническом лимфолейкозе противоречивы (0—67%) [11, 38, 57], лучше у больных на ранних стадиях болезни, при назначении химиопрепаратов в начале заболевания с последующей интерферонотерапией в качестве поддерживающего лечения, что объясняется высоким уровнем рецепторов а-интерферона на начальных стадиях болезни [18].
Использование интерферона при миеломной болезни в качестве первичной терапии менее эффективно, чем химиотерапия (около 20%), в то же время у больных, ранее нелеченых, с парапротеинемией ^А этот показатель возрастает до 58%, — до 25,8% и белком
Бене-Джонса — до 25% [10, 45]. Общий ответ у больных, получавших природный а-интерферон, оказался ниже (10%), чем среди тех, кто получал рекомбинантный а2-интерферон (20%) [45]. Комбинация интерферона с химиопрепаратами (винбластином, метотрексатом, кармустином, преднизолоном) способствовала выживаемости 72% больных в течение 1 года, в ремиссии оставалось 26% больных [17 ]. Имеются сообщения о противоопухолевой активности /3-интерферона и минимальной активности рекомбинантного у-интерферо-на при миеломе [10, 59 ].
В единичных сообщениях [52] имеются сведения о некоторых непосредственных противоопухолевых эффектах лимфобластоидного интерферона у больных миелоидными лейкозами (рецидив острого миелобластного лейкоза, миелобластный криз РЬ+ хронического миелолей-коза, ювенильный хронический миелолейкоз) со снижением абсолютного числа бластных клеток в периферической крови и костном мозге, отмечены также единичные случаи получения частной или полной ремиссии при М2 и М4М5 подвариантах острого миелоидного лейкоза в результате применения а- и у-интерферона [7, 76 ].
Данные по применению препаратов интерферона при остром лимфобластном лейкозе немногочисленны и содержат сведения о клинико-гематологических улучшениях у единичных больных с уменьшением абсолютного числа бластных клеток в периферической крови и костном мозге [12, 31, 32], о возможности использования интерферона в комбинации с химиопрепаратами при рецидивах лейкоза с поражением центральной нервной системы [50 ].
effect of lymphoblastotid interferon in myeloid leukemia (recurrence of acute myeloblastic leukemia, myelo-blastic crisis of Ph+ chronic myeloid leukemia, juvenile chronic myeloid leukemia) with reduction of blast counts in peripheral blood and bone marrow [51 ]. a-and y-interferon are reported [7, 76 ] to induce partial and complete response in some cases of M2 and M4M5 acute myeloid leukemia [7, 76 ].
There are just scarce data about treatment of acute lymphoblastic leukemia with interferon preparations. It mainly results in improvement of some clinical and hematologic parameters in single cases including reduction of blast counts in peripheral blood and bone marrow [12, 31, 32 ]. They also show potential of interferon in combination with chemotherapeuticals in leukemia recurrence with involvement of the central nervous system [50 ].
Since 1978 we have studied a-interferon effect in treatment of 228 children with acute lymphoblastic leukemia at the CRC of the RAMS. We have shown that human leukocytic interferon (HLI), reaferon and egiferon (Hungary) exert direct antitumor action including reduction of blast counts in peripheral blood and bone marrow, alleviation of intoxication symtoms, decrease in size of enlarged liver, spleen and lymph nodes, induce complete and partial response [1 ], enhance effect of induction chemotherapy that results in earlier remissions as compared to the control [2 ]. Administration of a-interferon in patients with acute lymphoblastic leukemia in remission results in a 5-year disease-free survival of 70.3% (HLI) — 84.1% (reaferon) and in a 5-year overall survival of 71.8% (HU) — 94.1% (reaferon) [3].
Side effects of interferon preparations very in intensity depending upon the interferon type, way of administration, dosage and schedule [60]. Different preparations have similar side effects and complications [67 ] that are not as a rule life-threatening and can be controlled by dose reduction or drug withdrawal. Early side effects are febrile fever, rapid fatigue, headache, myalgia, arthralgia, decreased appetite [60-63 ]. Side effects on the central nervous system include weakness, lethargy, consciousness disturbances, disorientation, paresthesia [5], pronounced neurotoxicity manifests itself as EEG abnormalities resembling diffuse encephalitis [60]. The most frequent hematologic toxicities are leukopenia with neutropenia, thrombocytopenia, anemia [53, 60 ], transient myelosuppression that seem to be due to blockade of cell release from bone marrow [61 ]. Interferon-associated gastrointestinal toxicities include nausea, vomiting, anorexia, weight loss, diarrhea [60]. Hepatotoxicity is observed as reversible escalation of hepatic enzymes. Interferon exerts toxic effect on renal function as determined by elevated urine excretion of some enzymes (LDH, GTH, LAA, AHA, etc.) and urine protein [40]. Interferon can induce changes in blood serum electrolytic level [65], cardiovascular abnormalities (hypotension, hypertension, tachy- or bradyarrhythmia) [62].
В отделении детской гематологии ОНЦ РАМН с 1978 г. проводилось изучение роли препаратов а-интерферона в программе лечения 228 детей, больных острым лимфобластным лейкозом. Было показано, что человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ), реаферон и эгиферон обладают непосредственным противоопухолевым действием с уменьшением абсолютного числа бластных клеток в периферической крови и костном мозге, симптомов интоксикации, сокращением размеров увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, у единичных больных получены полные и частичные ремиссии [1], способствуют повышению эффективности индуктивной химиотерапии с наступлением ремиссии в более ранние сроки, чем у больных в группе сравнения [2 ]. При назначении препаратов а-интерферона в программе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в периоде ремиссии 5-летнюю длительность безрецидивного течения заболевания имели 70,3% (ЧЛИ) — 84,1 % (реаферон), а 5-летнюю выживаемость — 71,8% (ЧЛИ) — 94,1% (реаферон) больных (3].
Необходимо остановиться на побочных эффектах препаратов интерферона, выраженность которых зависит от типа интерферона, способа введения, режима и дозы [60 ]. Различные препараты имеют сходные побочные реакции и осложнения [67 ], которые, как правило, обратимы и не угрожают жизни больного, если своевременно уменьшена дозировка или отменен препарат. В качестве ранних побочных реакций обычно отмечают гриппоподобные симптомы: лихорадку, озноб, быструю утомляемость, головную боль, миалгии, артралгии, снижение аппетита [60, 631. Со стороны центральной нервной системы отмечаются слабость, сонливость, спутанность сознания, дезориентация, парестезии [5], при выраженной нейротоксичности выявляются отклонения на ЭЭГ, которые напоминают диффузный энцефалит [60]. Наиболее частыми проявлениями гематологической токсичности являются лейкопения с нейтропенией, тромбоцитопения, анемия [53, 60 ], транзи-торная миелосупрессия, возможно, обусловленная блокирующим эффектом на освобождение клеток из костного мозга [61 ]. Тошнота, рвота, анорексия, похудание, диарея — основные симптомы реакции желудочно-кишечного тракта в ответ на введение интерферона [60], обратимое повышение печеночных ферментов отражает гепатоток-сичность. Интерферон может вызывать нефротоксические эффекты, что определяется по увеличению экскреции с мочой некоторых ферментов [лактатдегидрогеназы (ЛЛГ), гонадотропного гормона (ГТГ), ЛАА, АГА и др. ], обнаружению белка в моче [40 ]. Интерферон может вызвать изменение уровня электролитов сыворотки крови [65], сер-дечно-сосудистые нарушения (гипотония, гипертония, та-хи- или брадиаритмия) [62 ]. Коагулопатия, иммунные гемопатии, дисфункция щитовидной железы, нарушения кожных покровов относятся к числу редких осложнений интерферонотерапии [9, 25, 48, 51 ]. Указанные выше побочные реакции характерны для всех типов интерферона,
Coagulopathy, immune hemopathy, thyroid dysfunction, skin lesions are rare toxicities associated with interferonotherapy [9, 25, 48, 51 ]. The above-mentioned adverse reactions are characteristic of all types of interferon though are less pronounced in y-interferon therapy [18, 72]. It should be take into consideration that the y-interferon maximally tolerated dose is tenfold as low as that of a-interferon [63 ]. The side effects occur in most patients both at low and high interferon doses, but their severity depends upon the drug single dose [20-42 ]. Generation of antibodies is reported both in response to natural (less than 1 %) and recombinant a-interferon (0-27%) [36, 63]. There is no generation of antibodies to y-interferon [63]. Production of antibodies to /3-interferon is observed in many cases though they lack of neutrolizing effect [26 ].
The foreign and Russian publications show interferon to exert a broad variety of pronounced biologic action as an essential component of immunologic reactivity system. Interferon makes a large contribution to regulation of immunologic reactions. Discovery of interferon anticellular and antitumor activity is a recent achievement of great1 significance. Development of technologies for production of high-purity interferon prepatations in sufficient amount has allowed clinical trial of their antitumor activity in malignant diseases of hemopoietic and lymphoid tissues. Therapeutic value of interferon in the oncological practice is still disputable. Further investigation is needed to determine malignancies highly responsive to interferon prepatations, to evaluate contribution of each prepatation in treatment of every pathologe, to develop optimal dosage and schedules of interferon therapy, to establish single doses and ways of their administration providing maximum therapeutic effect. The above-mentioned considerations support the need in further study of interferon potential in therapy for malignant diseases.
но менее выражены при применении у-интерферона [18, 72 ]. Необходимо учитывать, что максимально переносимая доза у-интерферона приблизительно в 10 раз меньше, чем а-интерферона [63 ]. Побочные реакции возникают у большинства больных при введении интерферона как в низких, так и в высоких дозах, но степень их тяжести возрастает с увеличением разовой дозы препарата [20,42 ]. Возникновение антител к а-интерферону описано при применении как природного (менее 1%), так и рекомбинантного (0—27%) препарата [36, 63 ]. Образования антител к у-интерферону не наблюдалось [63 ]. Антитела к /3-интерферону образуются у многих больных, но при этом они не обладают нейтрализующей активностью [26 ].
Анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что интерферон обладает выраженным и разносторонним биологическим действием, являясь обязательным компонентом системы иммунологической реактивности. Неоспоримо значение интерферона как регулятора иммунологических реакций. Открытие анти-клеточного и противоопухолевого действия интерферона явилось достижением нашего времени. Разработка технологий получения достаточных количеств высоко-очищенных препаратов интерферона позволила начать клиническое изучение их противоопухолевой активности при злокачественных заболеваниях кроветворной и лимфоидной тканей. Терапевтическая ценность интерферона в онкологической практике окончательно не установлена. Необходимо определить спектр заболеваний, высокочувствительных к препаратам интерферона, определить роль данного препарата в программе лечения данной патологии, отработать оптимальные схемы, режимы применения интерферона, разовые дозы и пути введения, обеспечивающие максимальный терапевтический эффект. Все вышеизложенное указывает на перспективность дальнейшего изучения возможностей интерферонотерапии злокачественных заболеваний.
Литература / References
1. Мало нова Л.А., Гаврилова И.Е., Кузнецов В. П. и др. // Гематол. и трансфузиол. — 1983. — № 12. — С. 8-15.
2. Махонова Л.А., Гаврилова И.Е., Маякова С.А. и др. // Там же. —
1989. —№8, —С. 25-30.
3. Махонова Л.А., Гаврилова И.Е., Маякова С.А. и др. // Там же. —
1989. — № 9.—С. 33-36.
4. Менткевич Г.Л. Интерферонообразование и применение
человеческого лейкоцитарного интерферона у детей, больных ли-мфосаркомой: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 1987.
5. Adams F., Quesada J.K., GuttermanJ.U. etal. // J.A.M.A. — 1984. —
Vol. 252, № 7. — P. 938-941.
6. Adolf G.R. II Oncology. — 1985. — Vol. 42, Suppl. 1. — P. 33-40.
7. BeranM., AnderssonB., Kantarjian H. etal. 11 Leukemia. — 1987. —
Vol. 1, № 1. — P. 52-57.
8. Bergsagel D.E. II Cancer Treat. Rev. — 1988. — Vol. 15, Suppl. A. —
P. 15-20.
9.Bhadri Sriskandan K., Davis T. et al. // Lancet. — 1985. — № 8452. — P. 457.
10. Bonnem E.M. 11 Cancer Treat. Rev. — Vol. 15, Suppl. A. — P. 35-
41.
11. Boussiotis V.A., Pangalis G.A. II Nouv. Rev. franc. Hemat. — 1988. — Vol. 30, № 6. — P. 49-54.
12. Bratt G., Einhorn S., Blogren H. et al. // Scand. J. Haemat. —
1984. — Vol. 32, № 1. — P. 49-54.
13. Brown S.L., Miller R. A., Horning S.J. et al. 11 Blood. — 1989. — Vol. 73. — P. 651-661.
14. BrunigK, Fülle H.H., Dahmen E. et al. // Onkology. — 1986. — Vol. 11, №4.— P. 159-165.
15. Bunn P.A., Ihde D.C., Foon K.A. // Cancer. (Philad.). —
1986. — Vol. 57, № 8. — Suppl. — P. 1689-1695.
16. Canettos G.P. II Semin. Oncol. — 1985. — Vol. 12, № 4. — Suppl. 5. — P. 25-29.
17. Cooper R.M., Welander Ch. II Cancer (Philad.). — 1987. — Vol. 59, № 3. — Supp;. 2. — P. 594-600.
18. Dadmarz R., Cawley J.C. II Brit. J. Haemat. — 1988. — Vol. 68, № 3. — P. 279-282.
19. Edmonson J.H., Kovach J.S., Buckner J.C. et al. // Cancer Res. — 1988. — Vol. 48, № 22. — P. 6584-6586.
20. Foon K.A., Roth M.S., Bunn P.A. II Cancer (Philad.). —
1987. — Vol. 59, № 3. — Suppl. 2. — P. 601-604.
21. Fossa S.D., De Garis S.T., Heier M.S. et al. II Ibid. — 1986. — Vol. 57, № 8. — Suppl. — P. 1700-1704.
22. Frey B., Hofmann V., Cavalli F. et al. // Schewiz. med. Wschr. —
1988.— Vol. 118, №41. —P. 1468-1475.
23. Fülle H.H., Dahmen E., Heliriegel K. II Oncology. — 1988. — Vol. 11,№4. —P. 117-183.
24. Goldstein D., GockermanJ., Krishnan R. et al. // Cancer Res. —
1987. — Vol. 47, № 23. — P. 6397-6401.
25. Golomb H.M., Jacobs A., Fefer A. et al. II J. clin. Oncol. —
1986. — Vol. 4, № 6. — P. 900-905.
26. Golomb H.M., Ratain M.J., Fefer A. et al. // J. nat. Cancer
Inst. — 1988. — Vol. 80, № 5. — P. 369-373.
27. Golomb H.M., RatainM.J., Fefer A. et al. // Ibid.
28. Golomb H.M., Ratain M.J., Moormeier J. Hi. clin. Oncol. —
1989. — Vol. 7, № 2. — P. 156-158.
29. Guilhof F., Dreyfus B., Desmarest M.-C. et al. II Nouv. Rev. franc. Hemat. — 1989. — Vol. 31, № 2. — P. 171-173.
30. Homing S.J., Merigan Th.C., Krown S.E. et al. // Cancer (Philad.). — 1985. — Vol. 56, № 6. — P. 1305-1310.
31. HillN.O, Loeb E., Pardue A. et al. II Interferon Scientific Memoranda Jap. — 1987.— Vol. 4.— P. 8-9.
32. Hill N.O, Pardue A., Khan A. et al. II J. clin. Hemat. Oncol. — 1981. — Vol. 11, № 1. — P. 23-35.
33. Hofmann V., Frey B. II Cancer Treat. Rev. — 1988. — Vol. 15, Suppl. A. — P. 7-13.
34. Holmes R., Whiteside M.G., Schwarz M.A. et al. // Aust. N.Z.J. Med. — 1988. — Vol. 16, № 4. — P. 557-562.
35. Imamura Y. II J.Jap. Soc. Cancer Ther. — 1987. — Vol. 22, №5.— P. 934-941.
36. Jtri L.M., Campion M., Dennin R.A. et al. // Cancer (Philad.). —
1987. — Vol. 59, № 3. — Suppl. 1. — P. 668-674.
37. Jaffe H.S., Sherwin St.A. II Interferons Cell Growth Inhibitors and Antitumor Fact: Proc. Schering Corp. UCLA Symp. — Steamboat Springs. — Colo. Art. 6-12. — New York, 1986. — P. 509-522.
38. Klener P., Haber J., Hausner P. II Neoplasma. — 1989.— Vol. 36, №2.— P. 215-220.
39. Krown S.E. II Cancer Treat. Rep. — 1986. — Vol. 70, № 12. — P. 1353-1355.
40. Kurschel E., Metz-Kurschel U., Hofmann W. et al. // Klin. Wschr. — 1987. — Vol. 65, № 14. — P. 667-672.
Al.Kurzrock R., Rosenblum M.G., Suerwin .S.A et al. II Oncology. — 1985. — Vol. 42. — Suppl. 1. — P. 41-50.
42. Kurzrock R., Rosenblum M.G., Quesad J.R. et al. // J. clin. Oncol. — 1986.— Vol. 4, № 11. — P. 1677-1683.
43. Kurzrock R., Talpaz M., Kantarjian H. et al. // Blood. — 1987. — Vol. 70, № 4. — P. 943-947.
44. Lubwing., Liikesch W.; GisslingerH. etal. // Cancer Immunol. Im-munther. — 1987. — Vol. 25, № 3. — P. 266-273.
45.Ludwing H., Scheithauer W., Kuhrer /. et al. // Onkology. —
1988.— Vol. 11, № 4. — P. 192-196.
46. Maluish A.E., Urba W.J., Longo D.L. et al. // J. din. Oncol. —
1988. — Vol. 6, № 3. — P. 434-445.
47. McGlave Ph., Mamus St., Vilen B. et al. // Exp. Hemat. — 1987. — Vol. 15, № 4. — P. 331-335.
48. McLaughlin P., Talnar M., Quesada J.R. et al. // J.A.M.A. — 1985. — Vol. 254, № 10. — P. 1353-1354.
49. Michalevicz R., Aderka D., Firsch B. et al. // Leuk. Res. — 1988. — Vol. 12, №10. —P. 845-851.
50. Misset J.L., Mathe G., Gastiahuru J. et al. // Biomed. Pharma-cother. — 1982. — Vol. 36, № 3. — P. 167-170.
51. Mirro J., Kalwinsky D., Whisnant J. et al. II Cancer Treat. Rep. —
1985. — Vol. 69, № 3. — P. 315-317.
52. Mirro Dow L.W., Kalwinshy D.K. et al. // Ibid. — 1986. — Vol. 70, № 3. — P. 363-367.
53. Mitachi Y., Kambe M., Asamura M. et al. II J. Jap. Soc. Cancer. Ther. — 1988. — Vol. 23, № 1. — P. 33-42.
54. Niederie N., Doberauer C., Kloke O. et al. // Klin. Wschr. —
1987. — Vol. 65, № 14. — P. 706-712.
55. O'Connell M.J., Colgan J.P., Oken M.M. et al. // J. clin. Oncol. —
1986. — Vol. 4, № 2. — P. 128-136.
56. Olsen E., Vollmer R., Roenigk H. et al. // Proc. Amer. Soc. clin.
Oncol. — 1987. (Abstr.). — № 6. — P. 189.
57.Pangalis G.A., Griva E. II Cancer (Philad.). — 1988. — Vol. 61, № 5. — P. 869-872.
58. Pralle H., Bartel A., Bcedewadt-Radzun S. et al. // Onkology. —
1988. — Vol. 11, № 1. — P. 44-47.
59. Quesada J.R., AlexaniaR., Kurzrock R. et al. // Amer. J. Hemat. —
1988. — Vol. 29, № 1. — P. 1-4.
60. Quesada J.R., Talpar M., Rios A. et al. // J. clin. Oncol. — 1986. — Vol. 4, № 2. — P. 234-243.
61. RyuroOhnoKimuraK // Cancer (Philad.). — 1986. — Vol. 57, № 8. — Suppl. — P. 1685-1686.
62. Sarna G., Pertcheck M., Figlin R. et al. // Cancer Treat. Rep. —
1986. — Vol. 70, № 12. — P. 1365-1372.
63. Schwarzinger /., Bettelheim P., Lechner К II Wien. klin. Wschr. — 1988. — Bd 100, № 15. — S. 497-504.
64. Silver H.K., Connors J.M., Kong S. et al. // Brit. J. Cancer. —
1988. — Vol. 58, № 6. — P. 783-787.
65. Silver H.K.B., Connors J.M., Salinas F.A. II Cancer Treat. Rep. — 1985. — Vol. 69, № 7-8. — P. 743-750.
66. Skotnicki A.B., Wolska-Smolen Т., Blicharski J. et al. // Cancer Detect. Prev. — 1988. — Vol. 12, № 1-6. — P. 511-522.
67. Sriskandan K, Garner Ph., Watkinson J. et al. // Cancer Che-mother. Pharmacol. — 1986. — Vol. 18, № 1. — P. 63-68.
68. Stella C.C., Cazzola М. II Haematologica. — 1988. — Vol. 73. — P. 225-237.
69. Steis R.G., Foon K.A., Longo D.L. II Cancer (Philad.). — 1987. — Vol. 59, № 3. — Suppl. 1. — P. 658-663.
70. Talpaz М., Kantarjian И.М., McCredie K.B. et al. 11 Blood. —
1987. — Vol. 69. — P. 1280-1288.
71. TalpazM. II Cancer Treat. Rev. — 1988. — Vol. 15, Suppl. A. — P. 49-53.
72. Tamura K, Makino S., Araki Y. et al. 11 Cancer (Philad.). —
1987. — Vol. 59, № 6. — P. 1059-1062.
73. The Role of Interferon in Cancer Therapy: A Current Perspective // CA. — 1988. — Vol. 38, № 5. — P. 258-277.
74.Thompson J.A., Fefer AL II Cancer (Philad.). — 1987. — Vol. 59, № 3. — Supp;. 2. — P. 605-609.
75. Tura S., Mazza P., Zinzani P.L. et al. // Haematologica. —
1987. — Vol. 72, № 4. — P. 337-340.
76. Weidmann B., Hansmann E., Hoffman, et al. // Tumor Diagn. Ther. — 1987. — Vol. 8, № 4. — P. 167-169.
77. Werter М., de Witte R., Janssen J. et al. // Blut. — 1988. — Vol. 56, №5. — P. 209-212.
78. Wussow P.V., Freund М., Block B. et al. // Klin. Wschr. —
1987. — Vol. 65, № 14. — P. 681-684.
Поступила 27.12.91. / Submitted 27.12.91.
SPONSORED BY____________
К FBRMITBUB CARLO САВЯ
