CC BY
237
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ — ДО И ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИМАТИНИБА (Часть I)
Е.Г. Ломаиа1, Д.В. Моторин1, Е.Г. Романова1, А.Ю. Зарицкий12
1ФГУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург; 2ФГУСанкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова
Контакты: Екатерина Геннадьевна Романова katrin51297@mail.ru
Первый успешный опыт проведения эффективной таргетной терапии был достигнут при применении иматиниба в лечении хронического ми-елолейкоза (ХМЛ). Заболевание, ранее считавшееся практически некурабельным, в настоящее время поддается вполне успешному контролю с помощью малотоксичной консервативной терапии. На фоне лечения ингибиторами тирозинкиназ у большинства пациентов с ХМЛ возможно достижение стабильной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, а у части из них лейкемические клетки не удается обнаружить и с помощью самых чувствительных молекулярных методов исследования. ВI части статьи отражены данные литературы по патогенезу ХМЛ, современным критериям фаз и групп риска развития болезни, а также роли препаратов интерферона-альфа и аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток в эру иматиниба и новых ингибиторов тирозинкиназ.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, диагностика хронического миелолейкоза, интерферон-альфа, аллотрансплантация гемопоэти-ческих стволовых клеток
CHRONIC MYELOID LEUKEMIA - BEFORE AND AFTER IMATINIB (First part)
E.G. LomaiaD.V. Motorin E.G. Romanova A.Yu.Zaritzkiy11
1Federal Almazov hearth, blood and endocrinology Centre, St-Petersburg; 2St-Petersburg Pavlov State Medical University, St-Petersburg
The first successful experience effective target therapy has been achieved at imatinib administration in chronic myeloid leukemia (CML) treatment. Disease early considered practically incurable, now successful controlled using little toxic conservative therapy. During tyrosine kinase inhibitors therapy it is possible to achieve stable hematological and cytogenetic remission at the majority of CML patients, and at same patients leukemic cells do not detected by most sensitive molecular methods. In the first part of article literature data concerning CML pathogenesis, modern phases and risk group criteria, and role of interferon alpha and hematopoietic stem cells transplantation in imatinib and other tyrosine kinase inhibitors era are discussed.
Key words: chronic myeloid leukemia, CML diagnostics, interferon alpha, hematopoietic stem cells transplantation.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) оказался первым описанным в литературе лейкозом [1, 2]. Впервые при этом заболевании была выявлена специфическая хромосомная поломка (филадельфийская хромосома).
Именно при ХМЛ был разработан специфический таргетный подход к лечению — воздействие на функционирование онкогена препаратом имати-ниб мезилат (ИМ) [3] — Гливек® («Новартис Фарма АГ», Швейцария).
Эффективность ИМ, безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ (миелосан, гидроксимо-чевина, интерферон-а — ИФН-а, аллотрансплата-ция). В настоящее время во всем мире ИМ является препаратом 1-й линии терапии для подавляющего большинства больных ХМЛ. Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) и препараты новой генерации ингибиторов тирозин-киназ (ИТК) используются в качестве 2-й и последующих линий терапии у больных в хронической фазе (ХФ) ХМЛ с резистентностью к ИМ или его непереносимостью. При этом для пациентов в фазах акселерации (ФА) и бластного криза (БК) аллоТГСК по-прежнему остается наиболее эффективным методом терапии, однако ее применение целе-
сообразно после достижения гематологической и даже цитогенетической ремиссии с помощью ИТК.
Для получения оптимального эффекта от использования современных методов терапии (ИМ, новые ИТК, аллоТГСК) необходимо четко следовать рекомендациям, основанным на результатах проведенных широкомасштабных клинических исследований. Естественно, по мере накопления новых научных и практических данных настоящие рекомендации будут претерпевать уточняющие изменения. В настоящее время основной задачей является максимальное использование в ежедневной практике накопленных знаний для борьбы с этим заболеванием. Следует помнить о том, что обманчиво благоприятное течение ХФ заболевания ранее неуклонно приводило к развитию фатального бластного криза. Спасти пациента с ХМЛ можно только при адекватном использовании всего арсенала современных методов обследования и лечения. Эпидемиология, этиология и патогенез ХМЛ
Эпидемиология. Заболеваемость ХМЛ достигает 1—1,5 на 100 000 населения. Несмотря на то что ХМЛ встречается во всех возрастных группах, больные моложе 20 лет составляют <10%, а у детей заболевание встречается крайне редко — <5% случаев всех гемобластозов. Несколько чаще болеют муж-
чины, и соотношение мужчин и женщин составляет 1,4—2,2:1. Медиана возраста больных на момент диагноза составляет 50—60 [4], а по данным Всероссийского регистра больных ХМЛ — 48 лет.
Этиология. Большинство больных ХМЛ не имеют в анамнезе сведений о контакте с ионизирующей радиацией или химическими канцерогенами. Однако при очевидном контакте с ионизирующей радиацией вероятность возникновения ХМЛ повышается с увеличением дозы облучения, полученного пациентом. Латентный период до развития ХМЛ после облучения большими дозами радиации варьирует от 4 до 11 лет. В Японии после атомной бомбардировки заболеваемость ХМЛ достигла своего пика через 10 лет. Этот показатель был в 50 раз выше у людей, находящихся в зоне радиации, по сравнению с остальным населением [5—7]. Участие каких-либо других факторов в развитии ХМЛ не подтверждено эпидемиологическими исследованиями.
Патогенез. ХМЛ — клональное миелопролифе-ративное заболевание, возникающее вследствие ре-ципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11) между хромосомами 9 и 22, в результате которой на 22-й хромосоме (филадельфийская хромосома, аббревиатура Ph) образуется химерный ген BCR-ABL, кодирующий белок р210БСК-АБЬ с высокой тирозинкиназ-ной активностью. Достаточно ли появления Ph-хромосомы для развития ХМЛ? Вероятно, да. Показано, что ТГСК, трансфицированной геном BCR-ABL, экспериментальным животным приводит к развитию у них ХМЛ-подобного заболевания [8].
Тирозинкиназы — ферменты, участвующие в фосфорилировании (добавление фосфатной группы) тирозина в субстратах. Продукт химерного гена BCR-ABL — тирозинкиназа р210БСК-АБЬ располагается исключительно в цитоплазме и имеет очень высокую тирозинкиназную активность [9,10]. Известно, что белок р210БСК-АБЬ тирозинкиназный домен получает от гена ABL, а домен олигомеризации гена BCR, вероятно, ответственен за активацию данного фермента. Показано, что делеция домена олигомеризации гена BCR блокирует активность тирозин-киназы р210БСК-АБЬ [11, 12]. Известно, что для входа в клеточный цикл необходимо воздействие на гемо-поэтическую клетку таких цитокинов, как интерлейкин-3, колониестимулирующие факторы. Характерной особенностью белка р210БСК-АБЬ является способность к аутофосфорилированию, приводящему к автономной активности клетки и, следовательно, практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов. После присоединения аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) БСЯ-АБЬ-тирозинкиназа начинает фосфорилиро-вание различных белков, участвующих практически во всех процессах жизнедеятельности клетки. Так, присоединение адапторного белка GRE2 с БН2-участком белка р210БСЖ-АБ1- активирует множе-
ство сигнальных путей, как усиливающих пролиферацию клетки (SOS^RAS/GAP^RAF^
МЕК^МАР-киназа), так и подавляющих апоптоз ^АВ2^Р13К^Р1Р3^РКВ^АКТ) [13,14]. Усиленная пролиферативная активность и снижение чувствительности к апоптотическим сигналам приводит к быстрому накоплению лейкемических клеток. Еще одним из характерных признаков ХМЛ является выход незрелых клеток в периферическую кровь. В исследованиях показано, что в гемопоэти-ческих клетках, экспрессирующих ген BCR-ABL, снижена способность к связыванию с фибронекти-ном. Продемонстрировано, что нарушение адгезии клеток со стромой является следствием взяимодей-ствия F-актина с актинсвязывающим участком белка р210ВСК-А^, что, вероятно, приводит к снижению экспрессии интегринов и СХСЯ4, ослаблению взаимодействия клетки с белками цитоскелета, снижению контакта со стромой в костном мозге и к выходу незрелых клеток в периферическую кровь. Лигандом хемокинового рецептора СХСЯ4 является SDF1. В экспериментах было показано, что в РИ-позитивных клетках экспрессия СХСЯ4 и его связывание с SDF1 были существенно ниже, чем в нормальной клетке. При этом добавление ИМ приводило к восстановлению экспрессии хемокинового рецептора и улучшению контакта клеток со стромой [15, 16].
Усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки и повышенная способность незрелых гемопоэтических предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при ХМЛ [17, 18].
В патогенезе ХМЛ, по-видимому, нужно разграничить 2 этапа развития болезни. Предполагается, что на раннем этапе ХМЛ жизнедеятельность лейкемической клетки полностью регулируется сигналами от гена BCR-ABL, однако по мере прогрессии болезни наряду с данной транслокацией в процесс начинают вовлекаться и другие хромосомные аберрации и мутации генов. Вновь появившиеся генетические аномалии могут придавать клетке автономность не только от цитокинов, но и от самой BCR-ABL-тирозинкиназы. Например, известно, что при трисомии 8-й хромосомы часто возникает гиперэкспрессия гена c-myc, расположенного в локусе 8д24, а формирование изохромосомы 17д сопровождается потерей его длинного плеча, что, вероятно, приводит к инактивации антионкогена р53. Появление дополнительной 22-й хромосомы приводит к амплификации гена BCR-ABL. Кроме того, в клетках больных БК ХМЛ выявляется гиперэкспрессия mРНК гена и увеличение уровня белка BCR-ABL, а также резкое усиление фосфорилиро-вания субстратов (белок Сгк1) тирозинкиназы
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
р210всж-АВ1-. Транслокация уже известных онкогенов при БК ХМЛ встречается редко (<5% случаев). Важными среди них могут быть 1(3;21) и 1(7;11) с образованием химерных онкогенов AML-1/EVI-1 и КиР98/НОХА9 соответственно [19, 20]. Мутации онкогенов и генов-супрессоров опухоли также могут выявляться в продвинутых фазах ХМЛ. Так, мутации гена р53 обнаруживаются у 20—30% больных в БК ХМЛ [21]. Почти у 50% пациентов с лимфоидным, но не миелоидным вариантом БК встречается гомозиготная делеция 2-го экзона гена INK4A/ARF. Это приводит к снижению уровня белков р16 и р19, контролирующих экспрессию р53, а также G1/S-фазу клеточного цикла [22]. У большинства пациентов с миеломонобластным вариантом БК ХМЛ выявляют мутацию гена GATA-2L359V — негативного регулятора дифференцировки [23]. По-видимому, р-катенин также играет большую роль в развитии БК ХМЛ. Так, отмечено повышение уровня экспрессии р-катенина в РИ-позитивных клетках у больных в ФА и БК. В постоянной активации р-катенина, вероятно, играет роль снижение экспрессии фермента, разрушающего р-катениновый комплекс глико-ген—синтаза 3р, выявляемый в клетках, экспрессирующих ген BCR-ABL [24,25]. Вновь появившиеся хромосомные аберрации приводят к резкому нарушению баланса между онкогенами и антионкогенами с еще большим усилением пролиферативной активности BCR-ABL-позитивных клеток, подавлением апоптоза и снижением способности к диффе-ренцировке [26, 27].
Таким образом, тирозинкиназа р210всж-АИ- способствует активации множества белков с вовлечением огромного числа сигнальных путей, приводящих в конечном итоге к неконтролируемому росту клеток, снижению их чувствительности к апоптозу и к повышенной миграции незрелых клеток из костного мозга в периферическую кровь, а прогрессирующая геномная нестабильность в РИ-позитивных клетках многократно усиливает их онкогенный потенциал и является пусковым фактором прогрессии ХМЛ.
Клинико-лабораторная характеристика ХМЛ. На момент диагностики ХМЛ лейкемическая популяция клеток достигает нескольких триллионов и составляет почти 90% всех гемопоэтических клеток. Несмотря на то что 2 клона клеток — здоровые и мутировавшие, длительное время сосуществуют, постепенно лейкемические клетки почти полностью вытесняют нормальные. В ХФ болезни способность к дифференцировке опухолевых клеток сохранена, и поэтому, хотя незрелые клетки (бласты, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты) в периферической крови и обнаруживаются, тем не менее преобладают зрелые элементы миелоидного ростка. Как морфологически, так и функционально они полноценны. Выявить лейкемическую популяцию можно только с помощью цитогенетических или молеку-
лярных методов исследования посредством обнаружения в них РИ-хромосомы и/или гена BCR-ABL.
ХМЛ в своем развитии проходит 3 фазы — ХФ, ФА и БК. У большинства больных заболевание верифицируют в ХФ. Так, примерно у 80, 15 и 5% пациентов с вновь выявленным ХМЛ заболевание диагностируют, соответственно, в ХФ, ФА и БК. Медиана выживаемости больных в среднем составляет 35—65 мес в ХФ, 12—24 — в ФА и исчисляется всего несколькими месяцами в фазе БК [28]. Миелоид-ный и лимфоидный варианты БК ХМЛ выявляют у 50 и 25% пациентов. Почти в 25% случаев четко определить линейную принадлежность бластных клеток не удается. Медиана общей выживаемости пациентов с лимфоидным БК ХМЛ по сравнению с миелоидным несколько выше и составляет 12 и всего 3—9 мес соответственно [29, 30].
В ранней ХФ течение ХМЛ относительно доброкачественное. Пациенты, как правило, чувствуют себя удовлетворительно. На этом этапе лейкемиче-ская клетка, полностью контролируемая геном BCR-ABL, сохраняет способность к дифференцировке, зрелая ее популяция функционирует полноценно. Однако постепенно из-за нестабильности генома, индуцируемого самим геном BCR-ABL, клетка ХМЛ трансформируется в более агрессивную. Дополнительные хромосомные аномалии со временем появляются у 20—40% больных ХМЛ. Наиболее часто встречаются трисомия 8-й хромосомы (30—40%), дополнительная 22-я хромосома (20—30%), изохромосома 17 (15—20%) [31, 32]. Результатом клональной эволюции являются прогрессирующее нарушение дифференцировки, усиление пролиферативной активности, блок апоптоза в клетке, а также еще более грубые нарушения процессов миграции. Как следствие, в организме больного постепенно накапливаются незрелые предшественники гранулопоэза со склонностью к образованию экстрамедуллярных очагов гемопоэза в разных органах и тканях. Наряду с этим постепенно подавляются эритро- и мегакари-опоэз. Клиническая картина болезни от почти бессимптомной в ХФ по мере прогрессии ХМЛ резко ухудшается и в ФА/БК характеризуется глубокой тромбоцитопенией с геморрагическими осложнениями, анемией, болями в костях и/или в брюшной полости из-за органомегалии, а также опухолевой интоксикацией с лихорадкой, потливостью и выраженной слабостью. В БК ХМЛ больные погибают в основном от геморрагических и/или инфекционных осложнений, а также полиорганной недостаточности из-за прогрессирующей опухолевой интоксикации и/или появления экстрамедуллярных очагов ге-мопоэза [33].
Критерии ХМЛ, его фазы и группы риска
Диагностика ХМЛ. Несмотря на то что заподозрить и с большой долей вероятности предположить наличие ХМЛ у пациента возможно при рутинном
Цитогенетика
Ген BCR-ABL
IIII v, /і и
1 2 3
4 З
It И if і; її її її
6 7 8 9 10 11 12
и It II 11 4і (і
13 14 13 16 17 18
t: і; ** •о д
19 20 21 22 Ph X Y
' % His
—Ph ,
<і|Я *
iJn л?
*Сі}С' * І»1* * *
■ 22-■ ■ і ■
9+ Ph 22
Щ BCR BL ABL
BCR
ABL BCR-ABL BCR
ABL
BCR
9
Ph
Выявление Ph-хромосомы с помощью стандартного цитогенетического исследования и FISH при ХМЛ
исследовании периферической крови (высокий лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, базофильно-эозино-фильная ассоциация), единственным критерием диагноза ХМЛ является наличие Ph-хромосомы и/или гена BCR-ABL. При стандартном цитогенетическом исследовании Ph-хромосома выявляется почти у 95% больных ХМЛ. Химерный ген BCR-ABL обнаруживается у всех пациентов ХМЛ с помощью молекулярных методов исследования (полимеразно-цепная реакция — ПЦР и/или флюоресцентная гибридизация in situ — FISH). Цитогенетические и FISH-изменения при возникновении транслокации t(9;22)(q34;q11) и гена BCR-ABL, выявляемые у больных ХМЛ, представлены на рисунке.
Клиническая картина и течение болезни практически не отличаются у больных Ph-позитив-ным/BCR-ABL-позитивным и Ph-негативным/BCRABL-позитивным ХМЛ. «Маскировка» Ph-хромосомы может возникнуть при некоторых видах вариантных транслокаций, при которых в патологический процесс наряду с 9-й и 22-й могут быть вовлечены и другие хромосомы.
При транслокации t(9;22)(q34;11) точка разрыва на 9-й хромосоме жестко фиксирована и возникает на 3’ участке гена ABL (экзон а2). У подавляющего большинства больных ХМЛ разрыв на 22-й хромосоме происходит в большой M-bcr зоне в области экзонов е13 и е14, известных также как Ь2 и Ь3. Оба транскрипта (e13a2 = b2a2 и e14a2 = b3a2) слитного гена BCR-ABL кодируют образование белка размером 210 kDa — р210БСК-АБЬ. Хотя и редко, у больных ХМЛ могут выявляться и другие транс-крипты гена BCR-ABL (е1а2, е19а2, e1a3 и др.). Кроме того, у 10—15% пациентов с ХМЛ наряду с транскриптами b2a2 или b3a2 может обнаруживаться слабая коэкспрессия e1a2 транскрипта гена BCR-ABL. Однозначных данных о прогностическом значении разных транскриптов гена BCR-ABL не получено.
Однако, по-видимому, у больных с экспрессией белка р190 BСR-ABL (транскрипт е1а2) заболевание протекает более агрессивно [34]. Вариант транскрипта гена BCR-ABL определяют с помощью качественного, а его уровень — методом количественного анализа ПЦР В рутинной клинической практике использование качественного ПЦР нецелесообразно, так как тактика ведения пациента не зависит от вида траснкрипта гена BCR-ABL. Тем не менее в определенных случаях без использования данного метода обойтись невозможно. Выполнение качественного анализа ПЦР поможет в следующих сложных ситуациях: 1) на этапе диагностики ХМЛ при неинформативности стандартной цитогенетики (митозы не получены или их анализ затруднен из-за плохого качества, вариантные транслокации с «маскировкой» РИ-хромосомы и др.) и невозможности при этом проведения FISH-анализа; 2) при определении экспрессии гена BCR-ABL методом количественной ПЦР, как правило, используют праймеры к стандартным вариантам гена BCR-ABL (е13а2=Ь2а2 и е14а2=Ь3а2). Если на лейкемических клетках экспрессируется редкий вариант транскрипта гена BCR-ABL, при количественном ПЦР-анализе с праймерами к стандартным транскриптам, выявить его невозможно. В подобных случаях избежать получения ложно-негативных результатов можно только при предварительном определении варианта транскрипта гена BCR-ABL. Отсутствие транскрипции гена BCR-ABL при информативной (РНК не разрушена, достаточно копий контрольного гена) количественной ПЦР у больного без цитогенетической ремиссии является показанием для исследования качественной ПЦР и поиска редких транскриптов данного гена.
При неинформативности стандартного цитогенетического анализа, а также ложно-негативной (редкие транскрипты гена) качественной ПЦР для
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
Таблица 1. Преимущество и недостатки цитогенетического анализа, метода FISH и качественной ПЦР
Параметр
Цитогенетика
FISH
ПЦР
Число анализируемых клеток
Чувствительность
Наличие делящихся клеток
Длительность выполнения, ч
Возможность выявления дополнительных хромосомных изменений
15-25 (редко 50)
10-1-10-2
Требуется
48-72
Да
100-1000 10-1-10-4 Не требуется 6-12 Нет
1000-1 000 000
10-4-10-6 Не требуется 6-8 Нет
Ложно-позитивные результаты Нет От <1 до 12% в зависимости от Да
методики
Материал
Kостный мозг
^овь или костный мозг
^овь или костный мозг
Таблица 2. Международные критерии определения фаз ХМЛ
Признак Критерии фазы акселерации, %
Н.М. Ка^аграп и соавт. М. Вассагаш и соавт.
Бласты крови или костного мозга 15—29 15—29
Бласты+промиелоциты крови или костного мозга а30 >30 при наличии бластных клеток <30
Базофилы крови а 20 >20
Тромбоцитопения, не связанная с терапией <100х10’/л <100х10’/л
Клональная эволюция Да
Примечание. ХФ ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и БК. БК диагностируют при наличии бластных клеток в крови и/или костном мозге >30% или при появлении экстрамедуллярных очагов гемопоэза в разных органах и тканях (кроме селезенки и печени). Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА или БК ХМЛ.
уточнения диагноза ХМЛ целесообразно использовать метод FISH, при котором определенное свечение в зоне химерного гена BCR-ABL возникает независимо от вида транскрипта. Кроме того, только данный анализ позволяет выявить делецию 9-й хромосомы. Прогностическая значимость этой аберрации при терапии ИМ и другими ИТК не установлена, и применение FISH только для ее обнаружения в рутинной клинической практике нецелесообразно.
Таким образом, для установления диагноза ХМЛ необходимо выявление перестройки t(9;22)(q34; 11) — филадельфийской хромосомы — методом стандартного цитогенетического исследования, а при его неинформативности — гена BCR-ABL методом FISH и/или качественной ПЦР. Наиболее значимые сравнительные характеристики этих методов исследования представлены в табл. 1.
Фазы ХМЛ. Деление ХМЛ на фазы несколько условно и основано на использовании разных факторов прогноза выживаемости, определяемых при разных видах лечения. Существует несколько критериев определения фазы заболевания. В мире наиболее часто используют критерии Онкологического центра M.D. Anderson (США), разработанные
H.M. Kantarjian и соавт. [35]. Недавно распространение получили критерии ELN (European Leukemia
Net), предложенные M. Baccarani и соавт. [36]. В рекомендациях данных авторов клональная эволюция исключена как признак ФА XHH, что, вероятно, связано с выявлением противоречивых данных о влиянии предшествующей клональной эволюции на эффективность терапии ИМ [37, 38]. Xарактери-стика фаз XMЛ представлена в табл. 2.
Группы риска ХМЛ. Важно определить не только фазу XMЛ, но и группу риска прогрессии болезни. Несмотря на то что критерии факторов риска по Sokal и EURO были определены у пациентов, получавших терапию цитостатиками и препаратами ИФН -а, их значимость показана и у больных, получающих ИМ - результаты терапии хуже у пациентов, относящихся к высокой группе риска [39, 40]. В табл. 3 представлены критерии групп риска XMЛ.
Группа риска XMЛ определяется на основании расчетных показателей только в дебюте болезни с учетом данных первичного обследования пациента. Фаза XMЛ диагностируется в дебюте болезни, при появлении признаков клинической прогрессии и/или в случае смены терапии.
Группы риска для больных ХМЛ, получающих ал-лоТГСК. При планировании аллоТГCK целесообразно использовать шкалу факторов риска A. Gratwohl и соавт. (табл. 4) [43].
Таблица 3. Определение групп риска ХМЛ по J.E. Sokal и соавт. [41], EURO [42]
Признак
Критерии J.E. Sokal и соавт.
Критерии EURO (J. Hasford и соавт.)
Возраст, годы
Селезенка, см (из-под реберного края) Тромбоциты, X 109/л Бласты (костного мозга)
Эозинофилы (крови)
Базофилы (крови)
Гемоглобин, г/л
Индекс относительного риска
0,0116 (43,4)
0,0345 (7,51)
0,188 [(тромбоциты)2/700-0,563] 0,0887 (2,10)
Экспонента суммы
Возможность автоматического подсчета групп риска
www.roc.se/Sokal.asp, Всероссийский регистр больных XMЛ
0,6666 (>50)
0,042 х размер селезенки
1,0956, если >1500 0,0584 х бласты 0,0413 х эозинофилы
0,2039, если базофилы >3%
Cумма х 1000
Группы риска:
низкая <0,8 <780
средняя 0,8—1,2 781-1479
высокая >1,2 >1480
www.pharmacoepi.de
Таблица 4. Шкала факторов риска аллоТГСК
№ Показатель Признак Балл
1 Тип донора HLA-совместимый сиблинг 0
HLA-совместимый неродственный/гаплоидентичный 1
2 Фаза XMЛ Xроническая 0
Акселерации 1
Бластный криз 2
3 Возраст, годы <20 0
20-40 1
>40 2
4 Пол донор/реципиент Любое соотношение, кроме реципиент-мужчина, 0
донор-женщина 1
5 Период от постановки диагноза <12 0
до аллоТГCK, мес >12 1
Примечание. Дополнительными факторами риска могут быть фиброз костного мозга и предшествующая терапия миелосаном. Группы риска: 0—1 низкая; 2—4 средняя; 5—7 высокая.
Проведенные ранее исследования подтверждают важность определения не только фазы ХМЛ, но и факторов риска прогрессии болезни и прогноза при применении аллоТГСК. Адекватный выбор оптимальной тактики ведения больного ХМЛ возможен только при четком определении риска и пользы метода терапии для конкретного пациента, что позволяет своевременно определить фазы и факторы риска развития болезни.
Методы диагностики ХМЛ, его фаз и групп риска К обязательным методам обследования пациентов ХМЛ для установления диагноза и определения фазы и группы риска относятся:
1) морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов;
2) морфологическое исследование пунктата костного мозга;
3) цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не <20 метафазных пластинок. При неинформативности цитогенетического анализа (невозможность получения качественных ме-тафазных пластинок, анализ <20 клеток), а также при негативном ответе — отсутствие t(9;22)(q34;11) при высокой вероятности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики (FISH или ПЦР);
4) пальпаторное определение размеров селе-
зенки, печени и периферических лимфатических
узлов; спленомегалия и/или гепатомегалия любых
размеров не являются критериями ФА или БК, тог-
да как специфическое поражение любых других ор-
ганов и тканей следует рассматривать как признак
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
Таблица 5. Обязательные методы обследования для подтверждения диагноза, установления фазы и группы риска ХМЛ
Методы
для подтверждения для установления фазы
диагноза и группы риска ХМЛ и аллоТГСК
Цитогенетическое Анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами
исследование,
при неинформатив- Морфологическое исследование костного мозга ности — FISH или
качественная ПЦP Цитогенетическое исследование
см из-под реберной дуги селезенки (пальпаторно) HLA-типирование (только для потенциальных кандидатов на аллоТГCK)
трансформации болезни в БК (общепризнанные критерии ФА, БК, ХФ представлены в табл. 2);
5) HLA-типирование потенциальных кандидатов на проведение аллоТГСК и их сиблингов, при отсутствии последних или их несовместимости — поиск Н^-совместимого неродственного донора в Международных регистрах стволовых клеток. Данное исследование в дебюте болезни показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения (возраст старше 55—60 лет или наличие тяжелых и неконтролируемых соматических заболеваний). Больным в ХФ ХМЛ независимо от факторов риска болезни выполнение аллоТГСК в качестве 1-й линии терапии не рекомендовано и проведение им Н^-типи-рования целесообразно только в случае развития резистентности и/или непереносимости ИМ и ИТК 2й генерации (нилотиниб, дазатиниб), а также в случае выявления цитогенетической мутации Т3151;
6) пациентам в БК ХМЛ для верификации характера бластных элементов необходимо выполнение цитохимического исследования и иммунофе-нотипирования.
Обязательные методы обследования для установления диагноза, фазы и группы риска ХМЛ приведены в табл. 5.
Факультативные методы обследования
1. Трепанобиопсия — может помочь уточнить наличие и распространенность фиброзных изменений в костном мозге, а также оценить динамику этих изменений в процессе терапии. Несмотря на то что фиброз костного мозга не является абсолютным противопоказанием для проведения аллоТГСК, перед его выполнением целесообразно осуществить трепанобиопсию, поскольку риск неприживления или отторжения трансплантата высок у больных с выраженным фиброзом костного мозга.
2. Инструментальные методы обследования — для определения экстрамедуллярных очагов гемопо-эза. Для оценки группы риска ХМЛ используется пальпаторное определение размеров селезенки, печени и периферических лимфатических узлов. Вопрос о проведении ультразвукового исследования, компьютерной томографии или люмбальной пункции решается на основании клинических показаний.
3. При информативном цитогенетическом исследовании проведение FISH или качественное исследование ПЦР для вы-яления гена BCR-ABL нецелесообразно. Использование FISH для обнаружения делеции 9-й хромосомы, а ПЦР — для определения транскрипта гена BCR-ABL хотя и желательно, но не является обязательным в рутинной клинической практике из-за отсутствия достаточных данных влияния этих факторов на результаты терапии. Поводом для выполнения качественной ПЦР может быть подозрение на получение ложно-негативного результата при количественной ПЦР из-за наличия редких транс -криптов гена BCR-ABL (см. выше).
4. До начала терапии ИМ пациенту целесообразно выполнить количественное ПЦР-исследова-ние для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.
5. Цитохимическое исследование для определения содержания щелочной фосфатазы в нейтро-филах нецелесообразно из-за отсутствия специфичности и, следовательно, низкой диагностической ценности. Данное исследование может быть использовано как предварительное при необходимости срочной дифференциальной диагностики (например, ХМЛ и лейкемоидная реакция при инфекционном заболевании или опухолевом поражении костного мозга).
Обследование для установления диагноза и определения групп риска ХМЛ необходимо проводить только в дебюте заболевания, а обследование для уточнения текущей фазы ХМЛ требуется также перед каждой сменой терапии. Важность данного обследования перед назначением ИТК объясняется необходимостью подбора дозы ИТК в зависимости от фазы ХМЛ, а также с целью прогнозирования эффективности проводимой терапии и определения адекватной тактики ведения (например, необходимость включения в план ведения пациента в ФА/БК аллоТГСК). Обследование с целью уточнения фазы ХМЛ до начала терапии ИТК проводится повторно, если оно не выполнялось в течение >12 нед до приема 1-й дозы препарата или по клиническим показаниям (подозрение на прогрессию болезни).
Терапия ХМЛ до эры ингибиторов тирозинкиназ
В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение цитостатиками (гидреа, бусульфан) не увеличивало общую выживаемость, но несколько улучшало качество жизни пациентов. Существенные сдвиги в терапии ХМЛ появились в 70-80-х годах ХХ в. Внедрение в практику препаратов ИФН-а позволило у части больных получить не только стойкую гематологическую, но и
цитогенетическую ремиссию. Было показано, что 10-летняя общая выживаемость пациентов, достигших полного цитогенетического ответа (ПЦО), превышает 70%. Впервые вследствие проведения консервативной терапии появились «долгожители». Однако часто переносимость препарата была плохой. Аллергические реакции, гриппоподобные проявления и другие осложнения лечения ИФН-а снижали качество жизни больных, а нередко требовали и отмены терапии. Кроме того, частота достижения ПЦО была низкой (10—15%), а случаи получения большого молекулярного ответа (БМО) были единичными. Сочетание препаратов ИФН-а с цитозаром несколько увеличило частоту ПЦО (25—30%), однако участились и побочные эффекты терапии. Кроме того, рано или поздно практически у всех больных, получающих терапию ИФН-а, заболевание прогрессировало и они погибали в связи с развитием ХМЛ [44—48].
Несмотря на появление существенно более эффективной терапии ИТК, в ряде случаев применение препаратов ИФН-а все еще оправдано. В настоящее время эти препараты могут быть использованы при развитии резистентности к ИМ и новым ИТК (нилотиниб, дазатиниб) и/или их непереносимости и невозможности проведения аллоТГСК (противопоказания, отсутствие Н^-совместимого донора), а также на фоне беременности с целью достижения и/или поддержания ремиссии. Кроме того, продолжаются клинические исследования по изучению эффективности препаратов ИФН-а в поддержании полного молекулярного ответа (ПМО) после отмены ИМ. Возможно, иммунный ответ, индуцируемый препаратом, будет способствовать элиминации лей-кемических стволовых клеток, рефрактерных к ИМ и новым ИТК (нилотиниб, дазатиниб). Проводятся также исследования по оценке преимущества сочетанной терапии ИМ и препаратов ИФН-а над монотерапией ИМ. До получения результатов данных клинических исследований в рутинной клинической практике последовательное или сочетанное использование ИМ или новых ИТК с препаратами ИФН-а не рекомендовано [49, 50].
Гидреа может применяться с целью достижения циторедукции до начала терапии ИТК, при беременности — для поддержания гематологического ответа, а также в случаях, когда проведение другой терапии невозможно (резистентность и/или непереносимость ИТК, препаратов ИФН-а, невозможность проведения аллоТГСК, недоступность экспериментальных препаратов).
Новой эпохой в развитии терапевтических возможностей лечения ХМЛ стало появление аллоТГСК, а позже ИТК.
Роль трансплантации костного мозга в лечении ХМЛ
Первые ТГСК при ХМЛ были проведены в Сиэтле в 1970-х годах. С начала 90-х годов проведение аллоТГСК в качестве 1-й линии терапии при
наличии донора, совместимого по системе HLA (Human Leukocyte Antigen), а также возраста больного <50—55 лет стала стандартной рекомендацией для пациентов с впервые диагностированным ХМЛ [51,52]. В последние годы отмечается тенденция к увеличению возраста трансплантируемых больных в показаниях к проведению ТГСК, что связано как с развитием трансплантационных методик, так и методов сопроводительной терапии.
Эффективность и безопасность. Эффективность данного метода лечения бесспорна. Подавляющее большинство больных в результате проведения им аллоТГСК достигают как полного генетического ответа (ПГО), так и ПЦО. Более того, у 75—90% больных с ПЦО удается получить и ПМО. После проведения аллоТГСК общая выживаемость пациентов с ХФ ХМЛ к 10 и 20 годам достигает 50—75 и 45—60% соответственно. Длительные наблюдения доказали возможность излечения больных от ХМЛ с помощью проведения аллоТГСК. Эффект аллоТГСК связан не только с применением высоких доз цитостатиков и облучения, но и с воздействием иммунных клеток донора на резидуальные лейкемические клетки пациента (реакция трансплантат-против-лейкоза — РТПЛ). Высокая частота достижения повторной ремиссии после рецидива путем введения донорских лимфоцитов, индуцирующих иммунный ответ, подтверждает наличие данного эффекта. Он наиболее выражен именно у больных ХМЛ. Поэтому, несмотря на появление эффективной консервативной терапии ИТК, аллоТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкемический клон клеток [53, 54].
Тем не менее, несмотря на очевидную эффективность аллоТГСК, существует несколько проблем, ограничивающих ее широкое применение у больных ХМЛ. Во-первых, во всем мире предельным возрастом для стандарной миелоаблативной аллоТГСК считается 55—60 лет. Наименьший риск развития фатальных посттрансплантационных осложнений наблюдается у лиц моложе 20 лет. Однако при ХМЛ медиана возраста больных на момент диагноза болезни равна 50—60 годам, а больные моложе 20 лет составляют <10%. Таким образом, в связи с преобладанием в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50—60 лет выживаемость в ней после аллоТГСК оказывается сопоставимой с результатами лечения ИТК.
Во-вторых, почти 60% пациентов не удается найти HLA-совместимого донора (сиблинга или неродственного донора в международных регистрах доноров гемопоэтических стволовых клеток — ГСК).
В целом с учетом этих 2 факторов аллоТГСК может быть проведена не более 30% больных ХМЛ [55].
Несмотря на усовершенствование методов сопроводительной терапии, резко снизивших за последние годы смертность от посттрансплантационных
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
осложнений, почти 15—20% больных погибают в раннем посттрансплантационном периоде от тяжелых осложнений химиотерапии или реакции транс-плантат-против-хозяина (РТПХ). Случаи смерти больных в позднем (>12 мес) посттрансплантацион-ном периоде вследствие развития хронической РТПХ или рецидива заболевания встречаются реже. Длительные наблюдения показали, что вероятность возникновения рецидива ХМЛ после проведения ал-лоТГСК составляет до 1% в год. Описаны случаи развития рецидива ХМЛ и после 20 лет ремиссии [56].
Основными причинами смертности при проведении трансплантации остаются острая и хроническая РТПХ, а также обусловленные ими инфекционные осложнения (85—90%), веноокклюзионная болезнь печени, кровотечения, сердечная и почечная недостаточность. Применение немиелоаблатив-ной ТГСК позволяет снизить этот риск. За последние 20 лет в технологии проведения аллоТГСК произошли определенные изменения: появились новые иммуносупрессивные препараты для лечения
РТПХ, улучшились антибактериальная, противовирусная и противогрибковая терапия, трансфузиоло-гическое пособие и, что особенно важно, было введено в практическую деятельность высокоточное молекулярное Н^-типирование. Последнее позволяет подобрать наиболее совместимого донора ГСК и тем самым снизить риск развития РТПХ тяжелой степени. Все это в течение последней декады способствовало снижению общей смертности в первый год после проведения аллоТГСК с 33 до 18% и повышению 5-летней выживаемости больных с 62 до 73% [57, 58]. Кроме того, с внедрением ИМ появилась возможность значительной редукции лейкемиче-ских клеток до осуществления аллоТГСК даже у больных в ФА и БК. Это может повысить эффективность аллоТГСК и снизить риск развития по-
сттрансплантационных осложнений. Так, оптимистичные результаты были получены у больных в ФА, достигших большого цитогенетического ответа при терапии ИМ к моменту проведения аллоТГСК — к 12-му месяцу после выполнения аллоТГСК частота случаев смерти в группах больных без БЦО и с БЦО на момент проведения аллоТГСК составила 47 и всего 8%, а вероятность развития рецидива ХМЛ — 29 и всего 8% соответственно [59].
Факторы риска. Основным недостатком ал-лоТГСК остается смертность в раннем по-сттрансплантационном периоде. Выживаемость после аллоТГСК зависит в основном от следующих факторов: 1) возраст пациента; 2) стадия заболевания на момент трансплантации; 3) тип донора; 4) время от диагностики заболевания до трансплантации (табл. 4). При решении вопроса о направлении больного на аллоТГСК необходимо учитывать указанные факторы и определять вероятность развития фатальных посттранплан-тационных осложнений (табл. 6) [43].
Кроме того, неблагоприятными факторами для аллоТГСК являются предлеченность бу-сульфаном и продолжительная (>3 мес) терапия препаратами ИФН -а. В связи с этим пациенты, которым планируется проведение аллоТГСК, не должны получать бусульфан и ИФН-а, а тем больным, которым все же проводится терапия ИФН-а, данное лечение должно быть прекращено как минимум за 3 мес до осуществления аллоТГСК [60].
С введением в практику ИМ появились исследования, показывающие, что предлечен-ность ИМ не ухудшает исход ал-лоТГСК [61]. Если пациент получает ИМ перед аллоТГСК, то рекомендуется прекратить его прием за 2 нед до ее проведения а [62].
Необходимо помнить о том, что крайне важным является своевременное направление пациента на аллоТГСК. Прогрессия болезни в ФА/БК резко повышает риск развития фатальных исходов. Так, длительная выживаемость (>10 лет) больных при проведении аллоТГСК в ранней ХФ, ФА и БК составляет >50, 25 и <10% соответственно [60].
Источник ГКС. В качестве источника ГСК от Н^-совместимых доноров при лечении ХМЛ, как и при терапии других неоплазий, принято использовать ГСК периферической крови [63]. Это связано с более быстрым приживлением трансплантата
и, соответственно, более коротким периодом тяжелой цитопении. При этом продемонстрировано,
Таблица 6. Вероятность развития посттрансплантацион-
ной смерти и общая выживаемость (%) к 5 годам наблюдения в зависимости от факторов риска, определенных по шкале EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation — Европейская группа трансплантации крови и костного мозга)
Количество факторов
Вероятность смерти
Общая выживаемость
20
23
31
46
72
70
62
48
51
71
72
40
18
22
что в первой ХФ ХМЛ при использовании в качестве трансплантата ГСК периферической крови по сравнению с ГСК костного мозга в целом нет различий в общей выживаемости, хотя есть тенденция к снижению частоты развития рецидивов. Последнее, вероятно, связано с тем, что при применении периферических ГСК выявлено повышение эффекта РТПЛ [64, 65]. При этом, как и ожидалось, при использовании ГСК периферической крови выявлена более высокая частота развития хронической РТПХ [66, 67]. В настоящее время преимущество периферических ГСК перед ГСК костного мозга у пациентов с ХМЛ выявлено как при родственной, так и при неродственной аллоТГСК [65].
Таким образом, наиболее широко в качестве источника ГСК при ХМЛ применяется периферическая кровь. С целью повышения концентрации ГКС в крови перед аферезом используют преимущественно введение гранулоцитарно-колониести-мулирующих факторов (ГКСФ), обычно в дозе 10—12 мкг/кг/день подкожно в течение 4—5 дней. Это позволяет повысить уровень CD34+-клеток в крови более чем в 20 раз. Аферез (забор) ГСК у донора проводится в специализированном отделении при клиниках ТГСК. Почти в 60% случаев достаточное число CD34+-клеток (>4х106/кг) удается получить после 1 и только у 10% доноров — после большего числа проведения процедур афереза.
Риск развития тяжелых осложнений для донора при заборе как периферических ГСК, так и ГСК костного мозга минимальный. Осложнения при заборе периферических ГСК связаны с введением ГКСФ. В основном это аллергические реакции, боли в костях, слабость, головные боли и тошнота. Описаны единичные случаи разрыва селезенки, связанные с использованием ГКСФ. Кроме того, почти у 20% доноров для обеспечения оптимального режима забора клеток требуется постановка центрального венозного катетера. Описаны около 1% случаев возникновения осложнений у доноров, связанные с данным вмешательством. Донор ГСК, как правило, после забора клеток сохраняет трудоспособность и в проведении каких-либо лечебных или реабилитационных мероприятий не нуждается. При длительном наблюдении не зарегистрировано ни одного случая развития лейкозов у здоровых доноров после осуществления афереза периферических ГСК.
У доноров ГСК костного мозга осложнения в основном связаны с применением наркоза. Также отмечаются боли, обусловленные выполнением процедуры забора клеток, и слабость. В целом тяжелые осложнения описаны менее чем в 1 % случаев. Период полного восстановления трудоспособности в среднем достигает 15 дней.
Виды аллоТГСК. При лечении ХМЛ сегодня выполняется аллоТГСК. Аутологичная ТГСК (ау-тоТГСК) для лечения ХМЛ практически не приме-
няется. Исторически были попытки проведения ау-тоТГСК у больных ХМЛ с целью замедления прогрессии заболевания или восстановления чувствительности к проводимой терапии. После введения в практику ИМ, возможно, заготовка аутологичных ГСК в состоянии цитогенетической и молекулярной ремиссии с последующей аутоТГСК может иметь терапевтическую целесообразность. Однако пока нет убедительных данных клинических исследований, подтверждающих правоту такого подхода.
Если решение о проведении аллоТГСК принято, неизбежно встает вопрос о том, какой вид кондиционирования предложить пациенту: миелоабла-тивный или немиелоаблативный/редуцированный?
Стандартным миелоаблативным режимом для проведения аллоТГСК у пациентов с ХМЛ являются бусульфан (16 мг/кг) и циклофосфан (120 мг/кг) — BuCy. При одинаковой эффективности они имеют лучший профиль переносимости по сравнению с комбинацией циклофосфана и облучения всего тела (total body irradiation, TBI). Новым в повышении эффективности режима кондиционирования стало применение бусульфана парентерально с фармакокинетическим мониторингом и подбором индивидуальной дозировки на основании концентрации препарата в сыворотке крови [68].
Токсичность, обусловленная кондиционированием и развитием посттрансплантационных осложнений, особенно РТПХ, ограничивает число пациентов, которым можно предложить миелоаб-лативный вариант аллоТГСК. Редуцированный или немиелоаблативный режим может быть рекомендован пациентам старше 50 лет или молодым больным, имеющим тяжелые сопутствующие заболевания. Наиболее распространенным немиелоабла-тивным режимом кондиционирования при ХМЛ является комбинация бусульфана (8 мг/кг), флуда-рабина (150 мг/м2) и антитимоцитарного глобулина (кроличий, 40 мг) — BuFlu-ATG.
По данным анализа, проведенного C. Crawley и соавт. [69], включающего 211 пациентов с ХМЛ, которым проводилась немиелоаблативная аллоТГСК, выживаемость наиболее сильно зависела от фазы заболевания. Так, общая выживаемость пациентов в первой ХФ ХМЛ была 69%, во второй — 57%, в ФА — 24% и в БК — только 8%. Риск развития фатальных посттрансплантационных осложнений при ал-лоТГСК с редукцией дозы цитостатиков довольно высок. Так, в исследовании P. Kebriaei и соавт. [70] смертность к 100 дням, к 2 и 5 годам соответственно составила 33, 39 и 48%. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессии к 5 годам наблюдения были 33 и 20%. Отсутствие рандомизированных исследований с длительным периодом наблюдения за пациентами не позволяет включать этот вариант ал-лоТГСК в качестве стандарта лечения. В настоящее время применение немиелоаблативных режимов
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
кондиционирования, особенно у молодых пациентов, а также у больных с большой опухолевой массой и с продвинутыми фазами ХМЛ, не рекомендовано.
Мониторинг пациентов после ТГСК. Определение ремиссии при ХМЛ за последние 15 лет значительно изменилось. В качестве предиктора рецидива после аллоТГСК используется ПЦР в режиме реального времени (РВ-ПЦР). Прежде применяли качественное определение BCR-ABL РВ-ПЦР, но оказалось, что минимальная остаточная болезнь (МОБ) может определяться с помощью РВ-ПЦР в течение нескольких лет после проведения трансплантации. Так, у 25—50% пациентов МОБ определяется в течение 3 лет после выполнения трансплантации. Показано, что вероятность развития рецидива болезни минимальна в случае достижения молекулярной ремиссии в период до 12 мес после проведения аллоТГСК. Постепенное снижение уровня транскрипции гена BCR-ABL также является хорошим прогностическим признаком.
Рекомендовано осуществление мониторинга BCR-ABL РВ-ПЦР периферической крови не реже чем 1 раз в 3 мес на протяжении первых 2—3 лет с дальнейшими интервалами в 6 мес в течение последующих 5 лет, далее ежегодное обследование.
Пациента с положительным ответом BCR-ABL РВ-ПЦР следует мониторировать чаще (раз в 4 нед проводить исследование периферической крови на выявление гена BCR-ABL), до тех пор пока не будет диагностирована полная молекулярная ремиссия. Необходимо отметить, что результаты мониторинга могут отличаться в разных лабораториях и в динамике исследование желательно проводить в одной и той же лаборатории.
Лечение персистирующего заболевания и рецидива после трансплантации. Важность понимания значения иммунной системы в лечении ХМЛ берет начало с 1980-х годов, когда была выявлена РТПЛ. В дальнейшем эта точка зрения была подтверждена еще и тем, что при проведении деплеции Т-лимфо-цитов при ХМЛ была отмечена высокая частота развития рецидивов. Впервые инфузию донорских лимфоцитов (ИДЛ) применил H.J. Kolb в 1990-х годах для получения ремиссии у пациентов с рецидивом ХМЛ [71, 72].
Теперь уже широко известно, что ИДЛ является эффективным методом для достижения полной ремиссии у пациентов с рецидивом после ал-лоТГСК, проведенной у них в ХФ ХМЛ. При лечении больных с цитогенетическим или молекулярным рецидивом, развившимся после аллоТГСК, эффективность ИДЛ составляет около 85%. Наиболее частыми осложнениями ИДЛ являются РТПХ (6—33%), миелосупрессия (6—33%). Смертность, обусловленная ИДЛ, составляет 4—20%.
Считается, что у пациентов с хронической РТПХ эффективность применения ИДЛ меньше
[18]. Однако для больных, подвергшихся трансплантации и рецидивирующих в ХФ ХМЛ, эффективность ИДЛ составляет >90%, что позволяет считать ее «золотым» стандартом для лечения рецидивов у такой группы пациентов.
Также есть данные об эффективности ИМ при лечении рецидива, развившегося после проведения аллоТГСК, что позволяет использовать его в качестве альтернативы ИДЛ, особенно при прогрессии болезни в ФА/БК, когда эффективность ИДЛ снижается. Один из наиболее интересных подходов — применение ИМ для достижения ремиссии с последующим введением ИДЛ в небольших дозах [73].
Пока не существует стандартных схем использования ИМ или других ИТК у пациентов с рецидивом болезни, возникшим после проведения ал-лоТГСК. Одним из вариантов решения данной проблемы может стать превентивное использование ИДЛ и/или применение ИМ или других ИТК в раннем посттрансплантационном периоде [74].
Таким образом, в настоящее время аллоТГСК, вероятно, является единственной возможностью полного излечения пациента от ХМЛ. Однако в связи с высоким риском развития фатальных по-сттрансплантационных осложнений, с одной стороны, и постоянным усовершенствованием малотоксичной высокоэффективной консервативной терапии — с другой, решение о проведении аллоТГСК должно приниматься крайне ответственно, с учетом всех возможных рисков и потенциальной эффективности, при полном взаимодействии пациента, лечащего врача и команды трансплантологов.
Показания. С появлением ИТК показания к проведению аллоТГСК резко изменились. В первую ХФ ХМЛ аллоТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИМ и новым ИТК. Непрямые сравнения эффективности продемонстрировали преимущество ИТК перед ал-лоТГСК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в ХФ в качестве 1-й линии терапии на сегодняшний день не рекомендовано. К НеЫтапп и соавт. [75] показали, что ранняя родственная аллоТГСК не имеет преимущества перед консервативной терапией.
Впервые выявленные пациенты с ХМЛ в ФА довольно гетерогенны, и тактика их ведения может отличаться. Для ряда таких больных может быть очень эффективна терапия ИМ или ИТК второго поколения. По этой причине решение о проведении аллоТГСК должно приниматься с учетом следующих данных: 1) оценка степени риска прогрессии ХМЛ (определяется по индексу Бока1) и предполагаемый ответ на терапию; 2) определение эффективности ИМ в ключевые временные точки (цитогенетика и количественная ПЦР); 3) оценка риска возникновения трансплантационной смертности и посттрансплантационных осложнений; 4) наличие и доступность донора.
Пациентам в БК рекомендовано проведение аллоТГСК сразу после достижения ХФ с помощью монотерапии ИМ или сочетанной терапии ИМ с полихимиотерапией.
Появление ИМ (Гливек®), по эффективности сопоставимого с аллоТГСК у большинства больных, а по безопасности существенно превосходящего ее, стало революционным в развитии терапии ХМЛ и дало толчок дальнейшему распространению направленной (таргетной) терапии, как в гематологии, так и в онкологии. Согласно данным ретроспективного анализа, в 2001 г. ХМЛ был наиболее частым показанием для проведения ал-лоТГСК, в 2005 г., вскоре после появления ИМ, он уже стал занимать лишь 8-е место среди других заболеваний. Число пациентов, которым аллоТГСК проводилась в первой ХФ, снизилось с 62 до 44%.
При этом количество больных, подвергшихся трансплантации в ФА или во второй ХФ, наоборот, увеличилось с 24 до 41%. Частота выполнения аллоТГСК в фазе БК осталась на прежнем уровне — 14-15% [76].
Введение в клиническую практику ИМ кардинально изменило подходы к лечению ХМЛ. ИМ прочно занял место в 1-й линии терапии для большинства больных ХМЛ. Более того, появление новых ИТК сместило аллоТГСК у больных в ХФ ХМЛ и со 2-й линии терапии.
Эффективность и безопасность наиболее современных средств консервативной терапии ХМЛ -ИТК, ИМ, нилотиниба и дазатиниба, а также современная тактика ведения пациентов с этим грозным, но курабельным заболеванием будет представлена в следующем номере журнала.
Литература
1. Bennett J.H. Case of hypertrophy of the spleen and liver in which death took place from suppuration of the blood. Edinburgh Med Surg J 1845; 64: 413.
2. Cragie D. Case of disease of the spleen in which deth took place in consequence of the presence of purulent matter in the blood. Edinburgh Med Surg J 1845; 64: 400.
3. Deininger M.W, Goldman J.M., Lydon N. et al. The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells. Blood 1997;90:3691-8.
4. Cortes J., Kantarjian H.M., O’Brien S. Result of interferon-alpha therapy in patients with chronic myelogenous leukemia 60 years of age and older. Am J Med 1996;100:452-5.
5. Bogdanov K.V., Chukhlovin A.B., Zaritskey A.Y. et al. Ultraviolet irradiation induces multiple DNA double-strand breaks and apoptosis in normal granulocytes and chronic myeloid leukaemia blasts. Br J Haematol 1997;98(4):869-72.
6. Boice J.D. Jr., Day N.E., Andersen A. et al. Second cancers following radiation treatment for cervical cancer. J Natl Cancer Inst 1985;74:955-75.
7. Ichimaru M., Ishimaru T, Mikami M. et al. Incidence of leukemia in atomic bomb survivors belonging to a fixed cohort in Hiroshima and Nagasaki, 1950-71.
Radiation dose, years after exposure, age at exposure, and type of leukemia. J Radiat Res 1978;19:262-82.
8. Daley G.Q., Van Etten R.A., Baltimore D. et al. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210 bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science
1990;247:824-30.
9. Kloetzer W.S., Kurzrock R., Smith L. et al. The human cellular abl gene product in the chronic myelogenous leukemia cell line K-562 has associated tyrosine protein kinase activity. Virology 1985;140:230-8.
10. McWhirter J.R., Wang J.Y. Activation of tyrosinase kinase and microfilament-binding functions of c-abl by bcr sequences in bcr/abl fusion proteins. Mol Cell Biol 1992;11:1553-65.
11. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller
A.J., Witte O.N. Tyrosin kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene
products. Science 1990;247:1079-82.
12. Smith K.M., Yacobi R., Vi Etten R.A. Autoinhibition of Bcr-Abl through its SH3 domain. Mol cell 2003;12:27-37.
13. Steelman L.S., Pohnert S.C., Shelton J.G. et al. JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and eukemogenesis. Leukemia 2004;18(2):189-218.
14. Kurzrock R., Kantarjian H.M., Druker B.J., Talpaz M. Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular theurapeutics. Ann Intern Med 2003;138(10):819-30.
15. Durig J., Rosenthal C., Elmaagacli A. et al. Biological effects of stroma-derived factor-1 alpha on normal and CML CD34+ haemopoietic cells. Leukemia 2000;14(9):1652-60.
16. Peled A., Hardan I., Trakhtenbrot L. et al. Immature leukemic CD34+CXCR4+ cells from CML patients have lower integrin-dependent migration and adhesion in response to the chemokine SDF-1. Stem Cells 2002;20(3):259-66.
17. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J. et al. Tyrosin kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products. Science 1990;247:1079-82.
18. Van Etten R.A. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of c-abl. Trend Cell Biol 1999;9:179-86.
19. Nakamura T, Lee M.P., Johnson L.A. et al. Fusion of the nucleoporin gene NUP98 to HOXA9 may the chromosome translocation t(7;11)(p15;p15) in human myeloid leukemia. Nat Genet 1996;12:154-8.
20. Mitani K., Kominami R., Muramatsu M. et al. Generation of the AML1/EVI-1 fusion gene in t(3;21(q26;q22) causes blastic crisis in chronic myelocytic leukemia. EMBO J 1994;13:504-10.
21. Ahuja H., Advani S.H., Cline M.J. et al. Alterations in the p53 gene and the local evolution of the blast crisis of chronic myelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA
1989;86:6783-7.
22. Sill H., Goldman J.M., Cross N.C.P Homozygous deletions of the p16 tumor-supressor gene are associated with lymphoid transformation of chronic myeloid leukemia. Blood 1995;85:2013-6.
23. Zhang S., Dong X., Li X. et al. A gain-of-function mutations of GATA-2 in acute myeloid transformation of chronic myeloid leukemia. Blood 2007;110:abstr 1022.
24. Jamieson C.H., Ailles L.E., Dylla S.J. et al. Granulocyte-macrophage progenitors as candidate leukemic stem cells in blast-crisis CML. N Engl J Med 2004;351(7):657-67.
25. Coluccia A.M., Vicca A., Dunach M. et.al. Bcr-Abl stabilizes beta-catenin in chronic myeloid leukemia through its tyrosine phosphorylation. EMBO J 2007;26(5):1456-66.
26. Babicka L., Zemanova Z., Pavlistova L. et al. Complex chromosomal rearrangements in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2006;168(1):22-9.
27. Majlis A., Smith T.L., Talpaz M. et al. Significance of cytogenetic clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1996;14:196-203.
28. Hehlmann R., Berger U., Pfirrmann M. et al. Randomized comparison of interferon alpha and hydroxyurea with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II): prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyurea. Leukemia 2003;17:1529-37.
29. Kantarjian H.M., Shan J., Cortes J. et al. Response to therapy is independently associated with survival prolongation in chronic myelogenous leukemia. Cancer 2001;92(10):2501-7.
30. Wadhwa J., Szydlo R.M., Chase A. et al. Factors affecting duration of survival after onset of blastic transformation of chronic myelogenous leukemia. Blood
2002;99(7):2304-9.
31. Cortes J., O'Dwyer M.E. Clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am
2004;8(3):671-84.
32. Kantarjian H.M., Dixon D., Keating M.J. et al. Characteristic of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1988;61:1441-6.
33. Savage D.G., Szydlo R.M., Goldman J.M. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol 1997;96:111-6.
34. Jones D., Luthra R., Cortes J. et al.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 9
BCR-ABL fusion transcript types and levels and their interaction with secondary genetic changed in determining the phenotype of Philadelphia chromosome-positive leukemias. Blood 2008;15(112):5190-2.
35. Kantarjian H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Characteristic of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1988;61:1441-6.
36. Baccarani M., Saglio G., Goldman J. et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of European Lukemia Net. Blood 2006;108:1809-20.
37. Schoch C., Haferlach T, Kern W. et al. Occurrence of additional chromosome aberrations in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate. Leukemia 2003;17:461-3.
38. Cortes J.E., Talpaz M., O'Brien S. et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Cancer 2006;106(6):1306-15.
39. Cervantes F, Hernandez-Boluda J.C., Steegmann J.L. et al. Imatinib mesylate therapy of chronic phase chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to interferon: results and prognostic factors for response and progression-free survival in 150 patients. Haematologica 2003;88(10):1117-22.
40. Rosti G., Trabacchi E., Bassi S. et al.; Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Risk and early cytogenetic response to imatinib and interferon in chronic myeloid leukemia. Haematologica 2003;88(3):256-9.
41. Sokal J.E., Baccarani M., Russo D., Tura
S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol
1988;25:49-61.
42. Hasford J., Pfirmann M., Hehlmann R.
A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Nat Cancer Institut 1998;90:850-8.
43. Gratwohl A., Hermans J., Goldman J.M. et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998;352(9134):1087-92.
44. Hehlmann R., Heimpel H., Kolb H.J. et al. The German CML study, comparison of busulfan vs. hydroxyurea vs. interferon alpha and establishment of prognostic score 1.
Leuk Lymphoma 1993;11(Suppl 1):159—68.
45. Bonifazi F., de Vivo A., Rosti G. et al.; European Study Group on Interferon in Chronic Myeloid Leukemia; Italian Cooperative Study Group on CML; France intergroup of CML; German CML Study Group; UK Medical Research Council Working Party on CML; Spanish CML Study Group; Australian CML Study Group; Swedish CML Study Group. Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders. Blood 2001;98:3074-81.
46. Абдулкадыров К.М., Удальева В.Ю., Рукавицын О.А., Бессмельцев С.С. Аль-фа-интерфероны в лечении больных хроническим миелолейкозом. Вопр онкол 1999;45(4):387-92.
47. Kantarjian H.M., O’Brien S., Smith TL.
Treatment of Philadelphia- positive early chronic phase chronic myelogenous leukemia with daily doses of interferon-alpha and low doses cytarabine. J Clin Oncol
1999;17:284-92.
48. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Int Med 1999;131:207-19.
49. Kujawski L.A., Talpaz M. The role of interferon-alpha in the treatment of chronic myeloid leukemia.Cytokine Growth Factor Rev 2007;18(5-6):459-71.
50. Palandri F, Iacobucci I., Castagnetti F et al.; GIMEMA Working Party on CML. Front-line treatment of Philadelphia positive chronic myeloid leukemia with imatinib and interferon-alpha: 5-year outcome. Haematologica 2008;93(5):770-4.
51. Fefer A., Cheever M.A., Thomas E.D. et al. Disappearance of Ph1-positive cells in four patients with chronic granulocytic leukemia after chemotherapy, irradiation and marrow transplantation from an identical twin. N Engl J Med 1979;300:333-7.
52. Maziarz R.T. Who with chronic myelogenous leukemia to transplant in the era of tyrosine kinase inhibitors? Curr Opin Hematol 2008;15:127-33.
53. Goldman J. Management of chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:1-103.
54. Silver R.T., W)olf S.H., Hehlmann R. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999;94:1517-36.
55. Druker B.J., Ford J.M., Goldman J.M. et al. Chronic myelogenous leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001;87-112.
56. Goldman J. Management of chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:1-103.
57. Gratwohl A., Brand R., Apperley J. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2006;91:513-21.
58.Weisser M., Ledderose G., Kolb H.J. Long-term follow-up of allogeneic HSCT for CML reveals significant improvement in the outcome over the last decade Ann Hematol
2007;86:127-32.
59. Weisser M., Schleuning M., Haferlach C. et al. Allogeneic stem cell transplantation provides excellent results in advanced stage chronic myeloid leukemia with major cytogenetic response to pre-transplant imatinib therapy. Leukemia and Lymphoma 2007;48(2):295-301.
60. Gratwohl A. Prognostic factors in chronic myeloid leukemia: allografting. Semin Hematol 2003;40(1):13-21.
61. Oehler YG., Gooley T, Synder D.S. et al. The effects of imatinib mesylate treatment before allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 2007;109:1782-9.
62. Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M. on behalf of the European Leukemia Net. Chronic myeloid leukaemia. Lancet
2007;370:342-50.
63. Mauro M.J., Maziarz R.T. Stem cell transplantation in patients with chronic myelogenous leukemia: when should it be used? Mayo Clin Proc 2006;81(3):404-16.
64. Korbling M., Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? Blood 2001;98:2900-8.
65. Elmaagacli A.H., Beelen D.W., Opalka
B. et al. The risk of residual molecular and cytogenetic disease in patients with Philadelphia chromosome-positive first chronic phase myelogenous leukemia is reduced after transplantation of allogeneic peripheral blood stem cells compared with marrow. Blood 1999;94:3884-9.
66. Oehler V.G., Radich J.P., Storer B. et al. Randomized trial of allogeneic related bone marrow transplantation versus peripheral blood stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:85-92.
67. Champlin R.E., Schmitz N., Horowitz M.M. et al. Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation. Blood 2000;95:3702-9.
68. Slattery J.T., Clift R.A., Buckner C.D. et al. Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: the influence of plasma busulfan levels on the outcome of transplantation. Blood 1997;89:3055-60.
69. Crawley C., Szydlo R., Lalancette M. et al. Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood 2005;106:2969-76.
70. Kebriaei P., Detry M.A., Giralt S. et al. Long-term follow-up of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning for patients with chronic myeloid leukemia. Blood 2007;110(9):3456-62.
71. Horowitz M.M., Gale R.P., Sondel P.M. et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 1990;75(3):555-62.
72. Kolb H.J. Donor leukocyte transfusions for treatment of leukemic relapse after bone marrow transplantation. EBMT Immunology and Chronic Leukemia Working Parties. Vox Sang 1998;74(Suppl 2):321-9.
73. Weisser M., Tischer J., Schnittger S. et al. Acomparison of donor lymphocyte infusions or imatinib mesylate for patients with chronic myelogenous leukemia who have relapsed after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 2006;91:663-6.
74. Apperley J.F Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell transplantation. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2006:226-32.
75. Hehlmann R., Berger U., Pfirrmann M. et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 2007;109:4686-92.
76. Giralt S.A., Arora M., Goldman J.M. et al. Impact of imatinib therapy on the use of allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;137:461-7.
