Преимущества применения диеногест- и дроспиренон-содержащих комбинированных оральных контрацептивов у подростков

Регидор Педро-Антони; Шиндлер Адольф Эдуард; Уварова Елена Витальевна

Физиология и психология взросления

П.-А. Регидор1, А.Е. Шиндлер2, Е.В. Уварова3

1 Exeltis Germany GmbH, Исманинг, Германия

2 Институт медицинских исследований, Эссен, Германия

3 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии

и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Для корреспонденции

Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]

Преимущества применения диеногест- и дроспиренон-содержащих комбинированных оральных контрацептивов у подростков

Современные статистические данные свидетельствуют о том, что в мире ежегодно беременеет каждая 8-я девушка в возрасте 15-19 лет, и 85% этих беременностей не запланированы. Это соотношение мало изменилось с 1970-х гг. Социальные и экономические последствия 1 млн ежегодных беременностей подростков являются весьма значительными. Большинство сексуально активных подростков пытаются избежать беременности, используя с целью контрацепции либо контрацептивные средства для перорального приема (44%), либо презервативы (46%), либо используют оба метода (8%). Тем не менее успешность этих методов в большой степени зависит от приверженности, а многие подростки нарушают режим приема таблеток или не используют презервативы при каждом половом акте. Данная картина отражает ситуацию в США, но схожая проблема наблюдается во всех странах. Приведенные данные подчеркивают необходимость обеспечения эффективной контрацепции. Новейшие прогестагены диеногест и дроспи-ренон в комбинации с эстрогенами являются важными инструментами в решении обеих задач: эффективной контрацепции для защиты от нежеланной беременности и оказания дополнительных положительных эффектов.

Ключевые слова: гормональные контрацептивы, прогестагены, диеногест, дроспиренон, угревая сыпь, предменструальный синдром, жировая ткань

Репродуктив. здоровье детей и подростков. 2016. № 5. С. 63-73.

Статья поступила в редакцию: 20.09.2016. Принята в печать: 14.10.2016.

P.-A. Regidori, A.E. Schindler^, E.V. Uvarova3

1 Exeltis Germany GmbH, Ismaning, Germany

2 Institut fur Medizinische Forschung, Essen, Germany

3 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Health benefits of combined oral contraceptives containing dienogest and drospirenone

It is important to point out that: one of every eight women aged 15-19 become pregnant each year, and 85% of these pregnancies are unintended. A proportion that has changed little since the 1970s. The social and economic consequences of the estimated one million teenage pregnancies each year in USA are substantial. Most sexually active female adolescents are trying to avoid pregnancy. In 1995, 81% of women aged 15-19 at risk of unintended pregnancy were using contraceptives, and many reported using two methods - one to protect themselves from STDs and another to prevent pregnancy. Among those using a contraceptive method, most used either oral contraceptives (44%), male condoms (46%) or both (8%) However, success with these methods depends heavily on user compliance, and many adolescents do not take pills correctly or fail to use condoms each time they have intercourse. These are USA data but the main issue is the same in all the countries. These data emphasize the need of an effective contraception. The newer progestogens dienogest and drospirenone in combination with estrogens are therefore useful tools in the management of both; effective contraception to avoid unintended pregnancies and by the same way to offer non contraceptive health benefits. Keywords: hormonal contraceptives, progestogens, dienogest, drospirenone, acne, premenstrual syndrome, fat tissue

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 5: 63-73.

Received: 20.09.2016. Accepted: 14.10.2016.

С момента начала приема оральных гормональных контрацептивов как комбинированных эстроген/гестаген-ных препаратов в 1960 г. прогестагенный компонент в их составе неуклонно изменяется, приобретая дополнительные свойства к своим основным эффектам [1-3]. С одной стороны, данные о распространенности нежелательной беременности во всем мире среди молодых женщин в возрасте 15-19 лет подчеркивают на сегодняшний день необходимость эффективной контрацепции среди молодежи [4, 5]. С другой стороны, гормональные противозачаточные средства, помимо их несомненно высокой контрацептивной эффективности, обладают весьма положительными дополнительными лечебными преимуществами [2, 3].

История создания прогестагенов

Используя реакцию восстановления по Берчу, Карлу Джерасси (Carl Djerassi) и его коллеге Луису Мирамонтесу (Luis Mi-ramontes) удалось в 1951 г. преобразовать 3-метокси-эстрадиол в производное 19-нор-тестостерона, вещество, которое путем дальнейших реакций было трансформировано в 17-альфа-этинил-19-нортестосте-рон (норэтистерон) [6]. Прогестагенная активность норэтистерона приблизительно в 20 раз превышает таковую у этистерона.

В том же году Джордж Розенкранц (George Rosenkranz) и Карл Джерасси, также используя реакцию восстановления по Берчу, синтезировали 19-норпрогестерон, не имеющий активности при пероральном применении, но проявляющий сильное про-гестагенное действие при парентеральном введении [6]. Тем не менее это соединение является базовым в серии производных 19-норпрогестерона, применявшихся в прошлом (например, гестонорона капроат), либо используется в составе новых препаратов, предназначенных для контрацепции или гормональной терапии (например, три-мегестон, номегестрол ацетат, несторон).

В 1951 г. норэтистерон ацетат был синтезирован Карлом Джанкманном и Шен-ком (Junkmann and Schenk), сотрудниками компании «Шеринг» (Schering), а норэти-нодрел - Фрэнком Д. Колтоном (Frank D. Colton), сотрудником компании «Сирл» (Searle). Диметистерон, синтезированный в 1957 г. в Англии, являлся относительно слабым прогестагеном, и применялся в первых контрацептивных средствах для перорального приема [7].

Как и другие прогестины, применявшиеся в составе контрацептивных средств для перорального приема в течение первых лет после их создания, диметистерон исчез с рынка; в 1960-х гг. были син-

тезированы линестренол и этинодиол ацетат, предшественники норэтистеро-на, как норэтинодрел и D-, L-норгестрел.

Первыми производными прогестерона были 17-альфа-ацетоксипрогестерон (1954 г., Карл Джанкманн, «Шеринг»), мед-роксипрогестерон ацетат (1957 г., «Син-текс»), мегестрол ацетат (1959 г., «Син-текс») и хлормадинон ацетат (1959 г., «Синтекс») (Syntex) [7].

Ретропрогестерон, производный дидро-гестерона, был синтезирован в 1959 г. компанией «Филипс-Дюфар» (Philips-Duphar), а ципротерон ацетат - в 1961 г. Рудольфом Вихертом (Rudolf Wiechert), «Шеринг». Дезо-гестрел был синтезирован в 1972 г. компанией «Органон» (Organon), диеногест -

в 1978 г. Хюбнером и Понсольдом (Hubner and Ponsold), сотрудниками компании «Йенафарм» (Jenapharm) [7].

Р. Вихерт с коллегами синтезировали дроспиренон в 1976 г., будучи сотрудниками компании «Шеринг АГ». Тем не менее на определение фармакологического потенциала вещества понадобилось 25 лет, и лекарственное средство попало на рынок только в 2000 г. [8].

Как следует из представленных данных, с 1960 г. прогестагенные компоненты, используемые в составе этих препаратов, постепенно изменялись. Помимо основного высокоэффективного контрацептивного действия появлялись различные виды дополнительных эффектов [1] (табл. 1).

Таблица 1. Частичная активность различных прогестагенов (цит. по [39])

Показатель Действие

прогес-тагенное анти- гонадо- тропное анти- эстро- генное эстро-генное андро-генное анти- андро- генное глюко- кортико- идное антиминера-локорти-коидное прокоагу-лянтное

Прогестерон + + + - - +/- + + -

Дидрогестерон + - + - - +/- - +/- -

Медрогестон + + + - - +/- - -

Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона

Хлормадинон ацетат + + + - - + + - -

Ципротерон ацетат + + + - - ++ + - -

Мегестрол ацетат + + + - +/- + + - +

Медроксипрогес-терон ацетат + + + - +/- - + -

Производные 19-норпрогестерона

Номегестрол ацетат + + + - - +/- - - -

Промегестон + + + - - - - - -

Тримегестон + + + - - +/- - +/- -

Производные 19-нортестостерона

Норэтистерон + + + + + - - - +

Линестренол + + + + + - - - -

Норэтинодрел +/- + + + + - - - -

Левоноргестрел + + + - + - - - -

Норгестимат + + + - + - - - -

Дезогестрел + + + - + - - - -

Гестоден + + + - + - + -

Диеногест + + +/- +/- - + - - -

Производные спиронолактона

Дроспиренон + + + - - + - + -

Таблица 2. Структурные группы прогестагенов и год синтеза

Структурные группы Группа Прогестаген Год синтеза и/или вывода на рынок

Прогестерон Прогестерон 1933/1997

Ретропрогестерон Дидрогестерон 1959

Производное прогестерона Медрогестон 1964

Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона Прегнаны (С21) Медроксипрогестерон ацетат 1957

Мегестрол ацетат 1959

Хлормадион ацетат 1959

Ципротерон ацетат 1961

Производные 17-альфа-гидроксинорпрогестерона Норпрегнаны (С20) Номегестрол ацетат 1986

Гестонорона капроат 1973

Производные 19-норпро-гестерона Норпрегнаны (С19) Демегестон 1974

Промегестон 1983

Несторон 2001

Тримегестон 2001

Производные 19-нортесто-стерона Эстраны (С18) Норэтиндрон 1951

Норэтистерон ацетат 1951

Линестренол 1961

Норэтинодрел 1957

Этинодиол ацетат 1967

Производные 19-нортесто-стерона Гонаны (С17) Норгестрель 1966

Левоноргестрель 1966

Дезогестрель 1981

Этоногестрель 1998

Гестоден 1986

Норгестимат 1986

Диеногест 1978

Производные спиронолактона Дроспиренон 1976

Была доказана польза прогестагенов, дополнительные свойства которых дали возможность расширить спектр показаний к применению комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Недавно было заявлено, что польза для здоровья, помимо контрацептивного эффекта, является важным аспектом общего влияния КОК на организм пользовательниц [2]. Более того, в сравнении с другими лекарственными средствами, применяемыми по различным клиническим показаниям, КОК характеризуются благоприятным соотношением цена/польза и хорошей переносимостью. В табл. 2 приведена информация о различных группах прогестагенов с учетом их химической структуры и года открытия.

Структура, активность, метаболическое преобразование и клиническая эффективность комбинированных оральных контрацептивов, содержащих диеногест и дроспиренон

Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие диеногест

Эффективность. Индекс Перля для КОК, содержащего этинилэстрадиол/диеногест, равен 0,21 [15].

Структура и гормональное действие диеногеста (ДНГ) (рис. 1) существенно отличаются от таковых у других производных нортестостерона, так как в позиции С17-альфа-этинильная группа замещена цианометильной группой (см. рис. 1). От-

сутствие этинильной группы ассоциируется с отсутствием необратимого ингибирова-ния ферментов системы СУР, обусловленного этинилированными стероидами, а механизм - оксидативно-активированной этинильной группой [9]. Учитывая, что ферменты системы СУР участвуют и в синтезе стероидов в яичниках, и в инактивации стероидных гормонов, этинилированные прогестины, так же, как и этинилэстрадиол (ЭЭ), могут непосредственно снижать фолликулярную активность и ингибировать их распад. Этим, возможно, объясняется относительно низкая доза других производных нортестостерона в сравнении с ДНГ.

ДНГ является единственным производным нортестерона, обладающий не анд-рогенной, а антиандрогенной активностью, составляющей приблизительно 30% таковой у ципротерона ацетата (ЦПА). Вопреки относительно низкой способности к связыванию с ПР, ДНГ оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Трансформирующая доза, 6,3 мг/цикл, соответствует таковой у левоноргестрела (ЛНГ). Возможно, это обусловлено высокой концентрацией ДНГ в сыворотке крови после приема, и, следовательно, высокой внутриклеточной концентрацией, так как содержание циркулирующего не связанного с белками ДНГ составляет 10%, учитывая, что вещество не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и глобулином, связывающим кор-тизол (ГСК). ДНГ не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной или антиминералокор-тикоидной активностью и не препятствует эстроген-индуцированным изменениям ряда печеночных белков в сыворотке крови [9].

При пероральном приеме ДНГ быстро абсорбируется, его биологическая доступность составляет порядка 95%, при относительно коротком периоде полувыведения (^/2р 9,1 ч). При однократном пе-роральном приеме 2 мг ДНГ и 30 мкг ЭЭ, максимальная концентрация ДНГ, 53 нг/мл, достигается через 2 ч. Затем

ОН

Рис. 1. Химическая структура прогестагена диеногеста

концентрация быстро снижается и через 24 ч достигает 7 нг/мл [9]. Основными этапами метаболического преобразования являются восстановление до Д4-3-кетогруппы, реакции гидроксилирования и выведение цианогруппы.

Однако наиболее важными являются эффекты, выражающиеся предотвращением и снижением риска пролифератив-ных процессов в матке и андрогенных кожных проявлений расстройства менструаций, - олигоменореи, аномальных маточных кровотечений (меноррагия, мет-роррагия), дисменореи.

Наиболее значимым физиологическим эффектом прогестагенов у пациенток с расстройствами менструаций является адекватная секреторная трансформация эндометрия после стимулированной эстрогеном пролиферации.

Эндокринологические фармакодина-мические свойства диеногеста характеризуются периферическим воздействием. Определение соотношения дозы подавления овуляции (мг/сут) и дозы, обеспечивающей трансформацию эндометрия (мг/цикл) в тесте Кауфмана, свидетельствует о необычайно высоком значении диеногеста [15, 17]. Эффект подобен изменениям после воздействия прогестерона. Безопасность воздействия дие-ногеста на эндометрий подтверждена данными различных экспериментальных [15] и клинических исследований [16, 17]. Мажущие выделения и прорывные кровотечения после первого цикла применения обнаружены у 5,0 и 3,4% женщин соответст-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

N

С

О

венно. «Скрытая менструация» выявлена у 5,9% женщин [20]. Описанные результаты пострегистрационных наблюдений соответствуют показателям частоты кровотечений отмены, зарегистрированной в III фазе регистрационных исследований С. Moore и соавт. (этинилэстрадиол/ диеногест) (3% циклов) [21], и данным, полученным S. Golbs и соавт. (4,8 и 3,7% в период 1-го цикла; 3% - в последующих циклах) [22, 23].

В отношении дисменореи, в том числе на фоне генитального эндометриоза, было продемонстрировано, что у пациенток, использующих комбинацию этинилэстра-диола/диеногеста в составе КОК, частота боли в дни менструации снижалась с 28,8% до начала терапии до 12,9% после 1-го и до 0% - после 6-го цикла применения препарата [18, 19].

Угревая сыпь

Угревая сыпь - причина значительного ухудшения качества жизни женщин, страдающих этим заболеванием, ассоциируется со страхом социальной изоляции вплоть до развития депрессии [24]. Комбинация этинилэстрадиол/диеногест, благодаря антиандрогенному эффекту ДНГ, оказывает доказанный благоприятный эффект в терапии угревой сыпи средней степени тяжести. В некоторых странах для данной комбинации «угревая сыпь» зарегистрирована как показание к применению.

В ходе международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования приняли участие 1338 женщин в возрасте 16-45 лет с папулезно-пустулезными угрями низкой или средней степени тяжести на лице. Комбинацию этин и лэстрад иол/диен огест принимали 525 женщин в течение 6 циклов; этинилэс-традиол/ципротерон ацетат - 537 женщин; 264 женщины принимали плацебо [25].

У женщин, получавших этинилэстрадиол/диеногест, в сравнении с результатами в группе плацебо отмечено значительное

уменьшение общего количества очагов, в первую очередь с явлениями воспаления (папулы, пустулы).

Как оказалось, эффективность комбинации этинилэстрадиол/диеногест соответствует таковой у препарата, содержащего этинилэстрадиол/ципротерон ацетат. Существенное устранение угревой сыпи по 6-балльной шкале ISGA (оценка общего впечатления, данная исследователем - Investigator's Static Global Assessment) в группе получения этинилэстрадио-ла/диеногеста отмечено у 91,9%, в группе получения этинилэстрадиола/ципротерона ацетата - у 90,2%, а в группе плацебо -у 76,2% женщин [25].

По результатам исследования, проведенного с участием 6004 женщин, страдающих обычными угрями, было показано, что применение комбинации эти-нилэстрадиола/диеногеста на протяжении 6 циклов способствует исчезновению угрей у 29% пациенток. У 61% женщин отмечено снижение интенсивности угревой сыпи. Улучшение отмечено даже в подгруппе женщин с тяжелой угревой сыпью (90%) [26].

КОК, содержащие дроспиренон

Эффективность. Индекс Перля для КОК, содержащих этинилэстрадиол/дрос-пиренон, равен 0,64 [27].

Важно отметить, что индекс Перля для КОК, содержащих дроспиренон (ДРСП), практически одинаков при 21/24-дневном и пролонгированном режимах применения. Естественно, желательно применять препараты с наименьшим содержанием этинилэстрадиола и режимом, предусматривающим наименьшее количество дней приема, для обеспечения наименьшего уровня побочных явлений, в особенности рисков тромбоэмболии [34, 35].

Химическая структура ДРСП, производного 17-альфа-спиронолактона, подобна структуре антагониста спиронолакто-на, альдостерона (рис. 2). Вещество характеризуется умеренной способностью

к связыванию с ПР, высокой способностью к связыванию с минералокортикоид-ным рецептором и низкой способностью к связыванию с рецепторами андроге-нов [10]. Прогестагенная активность ДРСП в эндометрии соответствует 10% таковой ЛНГ. Следовательно, ДРСП в препаратах для менопаузальной гормональной терапии содержится в суточной дозе 3 мг. Благодаря выраженному антиминерало-кортикоидному действию ДРСП, при получении фертильными женщинами 2 мг в период фолликулярной фазы повышается выделение натрия, которое, в свою очередь, компенсируется 100% повышением активности ренина в плазме крови и 65% увеличением содержания альдостерона в сыворотке крови [11]. Антиандрогенная активность составляет приблизительно 30% от таковой ЦПА. ДРСП не обладает эстрогенной или значимой глюкокортико-идной активностью [12].

Биологическая доступность ДРСП при пероральном приеме составляет 76-85%. Вещество не связывается с ГСПГ и ГСК, большая часть циркулирующего вещества связана с альбумином; содержание в крови свободного ДРСП, не связанного с белками, составляет 3-5%.

После однократного перорального приема 3 мг ДРСП максимальная концентрация в сыворотке крови (35 нг/мл) достигается через 1-2 ч. Затем концентрация ДРСП снижается, через 24 ч концентрация ДРСП составляет 20-25 нг/мл. Следовательно, при многократном приеме ДРСП накапливается в крови, и при получении ДРСП в комбинации с сильнодействующим эстрогеном через 7-10 дней максимальная концентрация в сыворотке крови достигает 60 нг/мл. Период полувыведения составляет 1,6 ч (^/2а) и 27 ч (^/гР). Основные пути метаболического преобразования заключаются в размыкании лактонного кольца с образованием кислой группы и восстановлении Д4-двойной связи [12]. Было продемонстрировано, что длительное получение женщинами комбинации 1 мг эст-

Рис. 2. Химическая структура прогестагена дроспиренона

радиола и 1, 2 или 3 мг ДРСП обеспечивает эффективную защиту эндометрия, снижение интенсивности менопаузальных симптомов и повышение минеральной плотности костей. Постоянное применение этих препаратов на протяжении 1 года вызывает аменорею у 80% женщин [13]. Вследствие отсутствия андрогенной активности отсутствует и противодействие изменениям метаболизма липидов, вызванным эстрогеном. Незначительный эффект комбинации эстрадиола/дроспиренона, снижающий артериальное давление, подобен эффекту других препаратов, содержащих эстрадиол и прогестагены [14].

Однако хотелось бы отдельно осветить клинические эффекты препаратов, обусловленные их антиандрогенным и анти-минералокортикоидным действием.

Угревая сыпь

Выше был обоснован клинический эффект в отношении угревой сыпи у женщин, принимающих КОК с ДНГ Аналогичное, если не более выраженное, свойство известно в отношении КОК, в состав которых входит ДРСП. В ходе 2 много-гоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 889 пациенток в возрасте от 14 до 45 лет, страдающие угревой сыпью средней степени тяжести, получали комбинацию этинилэстрадиола/дроспире-нона или плацебо на протяжении шести

О

Н

28-дневных циклов. Первичными конечными критериями эффективности являлось процентное изменение количества воспалительных очагов, невоспалительных очагов, общего количества очагов, а также количество пациенток, соответствующих классификации «чистое лицо» или «почти чистое лицо» по шкале статической оценки общего впечатления, данной исследователем (ISGA), в 15-й день 6-го цикла. J. Ма1опеу и соавт. [28] было продемонстрировано улучшение у 21% женщин по категории «успешное лечение», уменьшение общего количества очагов у 46%, уменьшение количества воспалительных очагов у 51%, и уменьшение количества невоспалительных очагов у 42% женщин, использующих КОК. В исследовании, проведенном W. КоКип и соавт. [29], аналогичные показатели составляли 15, 42, 48 и 39% соответственно.

Предменструальный синдром

Симптомы предменструального синдрома (ПМС) испытывает большинство женщин детородного возраста, которые расценивают их как индивидуальную постоянную проблему. Циклически проявляющиеся симптомы многократно влияют на физическое, эмоциональное и психологическое состояние, что оказывает негативное воздействие на качество жизни женщин и нередко затрагивает их окружение. Проведен ряд исследований для поиска лекарственных средств, эффективных в отношении симптомов ПМС. В исследовании J. Wichianpitaya и соавт. [30] продемонстрировано достоверное улучшение по шкале оценки женского здоровья (WHAQ). Эта оценка складывается из оценок задержки жидкости, нарушений концентрации внимания, увеличения аппетита, ощущения благополучия, нежелательных изменений волос, негативного воздействия на общее самочувствие, и определяется трижды в период менструального цикла (до, во время и после менструации). Все параметры значительно улучшились через 6 мес

получения комбинации этинилэстрадиола/ дроспиренона во всех изученных периодах менструального цикла.

Возможным объяснением пользы ДРСП при ПМС может явиться то, что ДРСП по фармакологическим свойствам аналогичен эндогенному прогестерону, в отличие от других прогестагенов [31]. Прогестерон, как известно, оказывает прямое седатив-ное действие на центральную нервную систему, что подтверждается изменениями на электроэнцефалограмме человека, а также изменениями порога возбуждающего сигнала в гипоталамусе различных животных. Дефицит прогестерона повышает нервное возбуждение, раздражительность, напряженность, тревожность и агрессию [13]. Рядом исследователей продемонстрировано аномально высокое содержание тестостерона в плазме крови женщин, страдающих ПМС и ассоциированной с ним агрессией [32]. Следовательно, не исключено, что устранение негативного эффекта при получении женщинами ДРСП в сравнении с другими прогестагенами обусловлено антиандро-генными свойствами ДРСП. Важно отметить, что ДРСП не оказывает негативного воздействия на повышение содержания ГСПГ, обусловленное ЭЭ [13]. Учитывая, что ДРСП не соединяется с ГСПГ, он не может ограничить связывание свободного тестостерона, способного усилить предменструальные симптомы, особенно агрессию. Лучшие результаты в терапии женщин, страдающих ПМС, были получены при 24-дневном применении контрацептивов [36]. В подобных клинических наблюдениях следует рассматривать также и целесообразность пролонгированного применения КОК с ДРСП [37].

Избыток массы тела

Экспериментальные данные подтверждают положительное воздействие ДРСП на функцию жировой ткани. В проспективном исследовании М. Rezk и соавт. методом «случай-контроль», в которое

в течение 3 лет было включены 202 женщины с избыточной массой тела или ожирением в возрасте старше 35 лет, получавших комбинацию этинилэстрадиол/дроспире-нон на протяжении 36 циклов, в сравнении с пациентками, которым была установлена внутриматочная спираль, получена следующая информация [33]. В 2 группах достоверные различия показателей массы тела, окружности талии, артериального давления и содержания глюкозы натощак отсутствовали (р>0,05). После 24 и 36 циклов отмечено достоверное снижение содержания триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, при повышении содержания холестерина ЛПВП у женщин, принимавших этинилэстрадиол/ дроспиренон (р<0,05).

Полученные результаты объясняются воздействием ДРСП на минералокорти-коидный рецептор. Группой исследователей во главе с А. Armani [34] было продемонстрировано, что минералокорти-коидный рецептор (МР) присутствует в жировых клетках, и при их взаимодействии с минералокортикоидами контролируется их функция. Исследователи изучали ответ на введение спиронолактона (спиро) как антагониста МР (20 мг/кг/сут) и ДРСП (6 мг/кг/сут) мышам линии C57BL/6, получавшим рацион с высоким содержанием жиров на протяжении 90 дней. ДРСП и спиро ограничивали обусловленное рационом с высоким содержанием жиров снижение переносимости глюкозы, предотвращали увеличение массы тела и накопление белого жира. Оба антагониста МР активировали повышение выделения специфичных транскриптов бурой жировой ткани, а также заметно повышали содержание разобщающих белков 1 (UCP1) в висцеральных и паховых жировых депо в сравнении с показателями в группе животных, получавших только рацион с высоким содержанием жиров. Таким образом, этими исследователями было предоставлено обоснование применения антагонистов

Таблица 3. Основные показания к применению комбинированных противозачаточных средств, содержащих прогестагены диеногест и дроспиренон (модифицированные данные [40])

Нарушения менструального цикла

Дисменорея

Предменструальный синдром/предменструальные дисфорические расстройства

Признаки андрогенизации Кисты яичников

Воспалительные заболевания органов малого таза

Ревматоидный артрит

Сохранение минеральной плотности костей

Эндометриоз/аденомиоз

Миома матки

Доброкачественные опухоли молочной железы Рак яичников Рак эндометрия Рак толстой кишки

МР для предотвращения неблагоприятных метаболических последствий нарушения функций адипоцитов.

Основные показания к применению комбинированных противозачаточных средств, содержащих прогестагены диеногест и дроспиренон, представлены в табл. 3.

Выводы

1. Новые прогестагены дроспиренон и диеногест в комбинации с 20 или 30 мкг ЭЭ предоставляют великолепную возможность удовлетворения индивидуальных потребностей подростков в надежной и эффективной контрацепции, обеспечивающей индекс Перля ниже 0,65.

2. Отказ от КОК с частичным андро-генным действием и предпочтение КОК с прогестагенными, обладающими частичными антиандрогенными и/или анти-минералокортикоидными свойствами, дают возможность обеспечить не только контрацептивное действие, но и важные в подростковом возрасте полезные клинические эффекты.

Сведения об авторах

Регидор Педро-Антони (Pedro-Antonio Regidor) - доктор медицины, медицинский директор «Exeltis Germany GmbH» (Исманинг, Германия) E-mail: [email protected]

Шиндлер Адольф Эдуард (Adolf Eduard Schindler) - доктор медицины, профессор, Института медицинских исследований (Эссен, Германия) E-mail: [email protected]

Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва, Россия) E-mail: [email protected]

Литература/References

1. Schindler A.E., Campagnoll C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini JR, Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; Vol. 61 (1-2): 171-80.

2. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; Vol. 11: 41-7.

3. Fraser IS. Non-contraceptive health benefits of intrauterine hormonal systems. Contraception. 2010; Vol. 82 (5): 396403.

4. Trussell J., Card J.J., Hogue C. Adolescent Sexual Behavior, Pregnancy, and Childbearing," in R.A. Hatcher, et al. Contraceptive technology: Seventeenth Revised Edition, Irvington Publishers. New York, 1998, in press; The Alan Guttmacher Institute (AGI), Sex and America's Teenagers, New York, 1994.

5. AGI, 1994, op. cit. Brown S.S., Eisenberg L., eds. The Best intentions: unintended pregnancy and the well-being of children and families. National Academy Press, Washington, DC, 1995.

6. Abma J.C., Chandra A., Mosher W.D., Peterson L.S., Piccinino L.J. Fertility, family planning, and women's health: New Data from the 1995 National Survey of Family Growth. Vital Health Stats Rep 23. 1997; Vol. 19: 1-114.

7. Djerassi C. Steroid research at Syntex: "the pill" and cortisone.

Steroids. 1992; Vol. 57: 631-41.

8. Kuhl H. Pharmacology of progestogens. J Reproduktionsmed Endokrinol. 2011; Vol. 8: 157-76.

9. Wiechert R., Bittler D., Krebs U., Casals-Stenzel J., Losert W., Deutsches Patent Nr. 2652761 (Priorität: 1976).

10. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs. 1996; Vol. 51: 188-215.

11. Norman P., Castaner J., Castaner R.M. Drospirenone. Drug Future. 2000; Vol. 25: 1247-56.

12. Oelkers W., Berger V., Bolik A,. Bahr V., Hazard B., Beier S., Elger W., Heithecker A. Dihydrospirorenone, a new progestogen with antimineralocorticoid activity: effects on ovulation, electrolyte excretion, and the renin-aldosterone system in normal women. J Clin Endocrinol Metab. 1991; Vol. 73: 837-42.

13. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; Vol. 62: 29-38.

14. Rubig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric. 2003; Vol. 6 (Suppl 3): 49-54.

15. Oettel M., Graser T., Hoffmann H., et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 3-12.

16. Graser T., Koytchev R., Muller A., Oettel M. Comparison of the efficacy and endometrial safety of two estradiol valerate/ dienogest combinations and Kliogest for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Climacteric. 2000; Vol. 3 (2): 109-18.

17. Graser T., Muller A., Mellinger U., Muck A.O., Lippert T.H., Oettel M. Continuous-combined treatment of the menopause with combinations of oestradiol valerate and dienogest - a doseranging study. Maturitas. 2000; Vol. 35 (3): 253-61.

18. Romer T. Endometrial effects of estradiol-dienogest combinations. Gynaecol Forum. 2009; Vol. 14: 13-6.

19. Bitzer J., Parke S., Roemer T., Serrani M. Endometrial safety of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Int J Womens Health. 2011; Vol. 3: 127-32.

20. Zimmermann T., Dietrich H., Wisser K.H., Hoffmann H. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance

study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999; Vol. 4 (3): 155-64.

21. Moore C., Feichtinger W., Klinger G., et al. Clinical findings with the dienogest-containing oral contraceptive Valette®. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 53-68.

22. Golbs S., Domhardt R., Presl J., Ganev M., Wisser K.H., Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in the Czech Republic. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002; Vol. 24 (10): 689-96.

23. Golbs S., Domhardt R., Radowicky S., Kaluzny Z., Wisser K.H., Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in Poland. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002; Vol. 24 (9): 585-92.

24. Zouboulis C.C. Acne vulgaris. Hautarzt. 2014; Vol. 65 (8): 733-47.

25. Palombo-Kinne E., Schellschmidt I, Schumacher U, Graser T. Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception. 2009; Vol. 79 (4): 282-9.

26. Zimmermann T., Wisser K.H., Dietrich H. The effects of the dienogest-containing oral contraceptive Valette® on skin and hair. Results of a post-marketing surveillance study. Drugs Today. 1999; Vol. 35 (Suppl C): 97-104.

27. Klipping C., Duijkers I., Fortier M.P., Marr J., Trummer D., Elliesen J. Contraceptive efficacy and tolerability of ethinylestradiol 20 pg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen: an open-label, multicentre, randomised, controlled study. J Fam Plann Reprod Health Care. 2012; Vol. 38: 73-83.

28. Maloney J.M., Dietze P.Jr., Watson D., et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008; Vol. 112 (4): 773-81.

29. Koltun W., Lucky A.W., Thiboutot D., Niknian M., Sampson-Landers C., Korner P., Marr J. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Contraception. 2008; Vol. 77 (4): 249-56.

30. Wichianpitaya J., Taneepanichskul S. A comparative efficacy of low-dose combined oral contraceptives containing

desogestrel and drospirenone in premenstrual symptoms. Obstet Gynecol Int. 2013; Vol. 2013: 1-9.

31. Dougherty DM, Bjork JM, Moeller FG, Swann AC. The influence of menstrual-cycle phase on the relationship between testosterone and aggression. Physiol Behav. 1997; Vol. 62 (2): 431-5.

32. Rapkin A.J., Winer S.A. Drospirenone: a novel progestin. Expert Opin Pharmacother. 2007; Vol. 8 (7): 989-99.

33. Rezk M., Sayyed T., Ellakwa H., Zahran A., Gamal A. Metabolic changes in overweight and obese women above 35 years using Ethinylestradiol/drosperinone combined contraceptive pills: a 3-year case-control study. Gynecol Endocrinol. 2016; Vol. 5: 1-4. [Epub ahead of print]

34. Armani A., Cinti F., Marzolla V., Morgan J., Cranston G.A., Antelmi A., Carpinelli G., Canese R., Pagotto U., Quarta C., Mal-orni W., Matarrese P., Marconi M., Fabbri A., Rosano G., Cinti S., Young M.J., Caprio M. Mineralocorticoid receptor antagonism induces browning of white adipose tissue through impairment of autophagy and prevents adipocyte dysfunction in high-fat-diet-fed mice. FASEB J. 2014; Vol. 28 (8): 3745-57.

35. Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W., Skjeldestad F.E., Lokkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ. 2011; Vol. 343: d6423. doi: 10.1136/bmj.d6423.

36. Weill A., Dalichampt M., Raguideau F., Ricordeau P., Blo-tiere P.O., Rudant J., Alla F., Zureik M. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ. 2016; Vol. 353: i2002. doi: 10.1136/bmj. i2002.

37. Lopez L.M., Kaptein A.A., Helmerhorst F.M. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Vol. 15 (2): CD006586. doi: 10.1002/14651858.CD006586.pub3.

38. Caruso S., Iraci Sareri M., Agnello C., Romano M., Lo Presti L., Malandrino C., Cianci A. Conventional vs. extended-cycle oral contraceptives on the quality of sexual life: comparison between two regimens containing 3 mg drospirenone and 20 pg ethinyl estradiol. J Sex Med. 2011; Vol. 8 (5): 1478-85.

39. Regidor P.A. Progesterone in peri- and postmenopause: A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014; Vol. 74 (11): 9951002.

40. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of hormonal contraceptives. Minerva Ginecol. 2010; Vol. 62 (4): 319-29.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Physiology and psychology of maturation

P.-A. Regidor1, A.E. Schindler2, E.V. Uvarova3

1 Exeltis Germany GmbH, Ismaning, Germany

2 Institut fur Medizinische Forschung, Essen, Germany

3 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

For correspondence

Uvarova Elena V. - MD, Professor,Head of the 2nd gynecologicaldepartment (gynecology of childrenand adolescence) in V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, President Interregional Public Organization "Association of Children and Adolescent Gynecology" Address: 4, Str. Acad. Oparin, Moscow, Russia, 117997 Phone: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]

Health benefits of combined oral contraceptives containing dienogest and drospirenone

It is important to point out that: one of every eight women aged 15-19 become pregnant each year, and 85% of these pregnancies are unintended. A proportion that has changed little since the 1970s. The social and economic consequences of the estimated one million teenage pregnancies each year in USA are substantial. Most sexually active female adolescents are trying to avoid pregnancy. In 1995, 81% of women aged 15-19 at risk of unintended pregnancy were using contraceptives, and many reported using two methods - one to protect themselves from STDs and another to prevent pregnancy. Among those using a contraceptive method, most used either oral contraceptives (44%), male condoms (46%) or both (8%) However, success with these methods depends heavily on user compliance, and many adolescents do not take pills correctly or fail to use condoms each time they have intercourse. These are USA data but the main issue is the same in all the countries. These data emphasize the need of an effective contraception. The newer progestogens dienogest and drospirenone in combination with estrogens are therefore useful tools in the management of both; effective contraception to avoid unintended pregnancies and by the same way to offer non contraceptive health benefits. Keywords: hormonal contraceptives, progestogens, dienogest, drospirenone, acne, premenstrual syndrome, fat tissue

Received: 20.09.2016. Accepted: 14.10.2016.

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 5: 74-83.

Since starting intake of oral hormonal contraceptives as combined estrogen/ progestogen formulation in 1960, these drugs have experienced a steady change in utilized progestogens having different patterns of partial effects in addition to its basic effects [1-3]. These aspects of progestogen actions have proven to be useful in incorporating by and by non-contraceptive use of these hormonal contraceptives into the list

of indications creating a wide range of beneficial effects besides the primary aims. Also, some changes have been implemented in estrogen component [1]. Besides, data on unintended pregnancies all over the world among young women aged 15-19 emphasize the need of an effective contraception [4, 5].

Awareness to non-contraceptive benefits of hormonal contraceptives also has to be enforced, because these hormonal contracep-

tives besides their undoubtedly high contraceptive efficacy have been shown to be also highly effective in their non-contraceptive benefits (table 1). In addition to high therapeutic value in different medical indications, there are very favorable cost/benefit ratio and high level of toleration for these drugs compared to other indicated medications. Recently, it was stated that non-contraceptive health benefits were recognized as an important aspect of overall impacts of oral hormonal contraceptives [2, 3].

Historical development of progestogens

Using the Birch reduction, Carl Djerassi and his coworker Luis Miramontes succeeded 1951 in converting 3-methoxy-estradiol into a

19-nortestosterone derivative that was subsequently transformed by means of several reactions into 17a-ethinyl-19-nortestosterone (norethisterone) [6]. The progestogenic activity of norethisterone was about 20-fold higher than that of ethisterone. In the same year, George Rosenkranz and Carl Djerassi also synthesized 19-norprogesterone using the Birch reduction, which was orally inactive, but a potent progestogen after parenteral administration [6]. It is, however, the basic compound of a series of 19-nor progesterone derivatives that have been used in the past (e.g., gestonorone caproate) or are used in new preparations for contraception and hormone therapy (e.g., trimegestone, nomegestrol acetate, nesto-rone).

Table 1. Partial activities of different progestogens (from [39])

Progestogen Anti- gonado- trop Anti-estrogen Estrogen Androgen Antiandrogen Glucocorticoid Anti- mineralo- corticoid Pro Coagula-tory

Progesterone + + + - - +/- + + -

Dydrogesterone + - + - - +/- - +/- -

Medrogestone + + + - - +/- - -

17a-Hydroxy-Progesteron Derivates

Chlormadinonе acetate + + + - - + + - -

Cyproteronе acetate + + + - - ++ + - -

Megestrol acetate + + + - +/- + + - +

Medroxyprogesteronе acetate + + + - +/- - + -

19-Nor-Progesteron-Derivates

Nomegestrol acetate + + + - - +/- - - -

Promegeston + + + - - - - - -

Trimegeston + + + - - +/- - +/- -

19-Nortestosteron-Derivates

Norethisteron + + + + + - - - +

Lynestrenol + + + + + - - - -

Norethinodrel +/- + + + + - - - -

Levonorgestrel + + + - + - - - -

Norgestimat + + + - + - - - -

Desogestrel + + + - + - - - -

Gestoden + + + - + - + -

Dienogest + + +/- +/- - + - - -

Spirolonacton Derivate

Drospirenone + + + - - + - + -

In 1951, norethisterone acetate was synthesized by Junkmann and Schenk at Schering, and norethynodrel by Frank D. Colton at Searle. Dimethisterone that was developed in 1957 in England, was a relatively weak progestogen and was used in the first sequential oral contraceptives [7].

Like other progestins used in oral contraceptives during the first years after the introduction of the pill, dimethisterone disappeared from the market lynestrenol and ethynodiol acetatte that are norethisterone-prodrugs like norethynodrel, and D,L-norgestrel were developed in the 1960s.

The first progesterone derivatives were 17a-acetoxyprogesterone (1954 by Karl Junkmann at Schering), medroxyprogesterone acetate

(1957 at Syntex), megestrol acetate (1959 at Syntex), and chlormadinone acetate (1959 at Syntex) [7].

The retroprogesterone derivative dydroges-terone was synthesized in 1959 at Philips-Duphar, and cyproterone acetate in 1961 by Rudolf Wiechert at Schering. Desogestrel was synthesized in 1972 at Organon, dienogest in 1978 by Hubner and Ponsold at Jenapharm [7].

Wiechert and collaborators synthesized in 1976 drospirenone at Schering AG. However, it took about 25 years, until its pharmacological potential was detected and the drug brought into the market in the year 2000 [8]. Table 2 depicts the different progestogen groups in relation to their chemical structure and year of development.

Table 2. Structural groups of progestogens and the year of development

Structure! Groups Group Progestogen Year of syntetisation and/ or market introduction

Progesterone Progesterone 1933/1997

Retroprogesterone Dydrogesterone 1959

Progesterone Derivate Medrogestone 1964

17a-Hydroxyprogesterone Derivates Pregnanes(C21) Medroxyprogesterone acetate 1957

Megestrol 1959

Chlormadinone acetate 1959

Cyproterone acetate 1961

17a-Hydroxynorprogesterone Derivates Norpregnanes (C20) Nomegestrol acetate 1986

Gestonoron caproate 1973

19-Norprogesterone Derivates Norpregnanes (C19) Demegestone 1974

Promegestone 1983

Nestorone 2001

Trimegestone 2001

19-Nortestosterone Derivates Estranes (C18) Norethindrone 1951

Norethisterone acetate 1951

Lynestrenol 1961

Norethinodrel 1957

Ethynodiol acetate 1967

19-Nortestosterone Derivates Gonanes(C17) Norgestrel 1966

Levonorgestrel 1966

Desogestrel 1981

Etonogestrel 1998

Gestoden 1986

Norgestimate 1986

Dienogest 1978

Spirolonactone Derivate Drospirenone 1976

Structure, activity and metabolism of dienogest (DNG) and drospirenon (DRSP)

Dienogest

The structure and hormonal pattern of DNG (Fig. 1) differs from that of other nortestoster-one derivatives in so far as it contains at C17a no ethinyl group but a cyanomethyl group (see Fig. 1). The lack of an ethinyl group is associated with a lack of an irreversible inhibition of CYP enzymes which is caused by ethinylated steroids through the oxidatively activated ethinyl group [9]. As CYP enzymes are involved both in the ovarian steroid synthesis and the inactivation of steroid hormones, ethinylated progestins - as well as EE - may directly impair follicular activity and inhibit their own degradation. This may explain the relatively low dose of the other nortestosterone derivatives as compared to DNG.

DNG is the only nortestosterone derivative which exerts no androgenic, but an antiandro-genic activity which is about 30% of that of CPA. Despite the relatively low binding affinity to the PR, DNG shows a strong progesto-genic effect on the endometrium. The transformation dose of 6.3 mg per cycle is similar to that of LNG. This is probably due to the high serum levels of DNG after administration and, hence, high intracellular concentrations, because the proportion of non-protein-bound DNG in the circulation is 10% due to the lacking binding affinity to SHBG or CBG. DNG has also no estrogenic, glucocorticoid or antimineralocorticoid activity, and does not antagonize the estrogen-induced alterations of certain hepatic serum proteins [9].

Orally administered DNG is rapidly absorbed and the bioavailability is about 95%, but the elimination half-life is relatively short (tV2p 9.1 h). After a single oral administration of 2 mg DNG and 30 |jg EE, a peak level of DNG of 53 ng/ml is reached within 2 h. This is followed by a rapid decline to 7 ng/ml after 24 h [9]. The main metabolic steps are the reduction of the A4-3-keto group, hydroxylation reactions and the elimination of the cyano group.

OH

Figure 1. Chemical structure of the progestogen dienogest

H

Figure 2. Chemical structure of the progestogen drospirenone

Drospirenone

The chemical structure of DRSP that is a derivative of 17a-spirolactone, is similar to that of the aldosterone antagonist spironolactone (Fig. 2). It has a moderate binding affinity to the PR, a high binding affinity to the mineralocorticoid receptor, but a low binding affinity to the androgen receptor [10]. The progestogenic activity of DRSP in the endometrium corresponds to 10% of that of LNG. Therefore, daily doses of 3 mg DRSP are used in HRT preparations. Owing to the strong antimineralocorticoid effect of DRSP, treatment of fertile women with 2 mg alone during the follicular phase caused an increase in sodium excretion, but this was compensated for by a rise in the plasma renin activity by 100% and the aldosterone serum levels by 65% [11]. The antiandrogenic activity of DRSP is about 30% of that of CPA. It has no estrogenic and no appreciable glucocorticoid activity [12].

DRSP has an oral bioavailability between 76% and 85%. It has no binding affinity to SHBG and CBG and the majority of the cir-

N

C

O

H

O

culating compounds is bound to albumin; in the blood about 3-5% are non-protein-bound, free DRSP.

After a single administration of 3 mg DRSP a peak serum level of 35 ng/ml is reached within 1-2 h. Thereafter, the levels decline, but after 24 h DRSP concentrations of 20-25 ng/ml can still be measured. Consequently, DRSP accumulates in blood during multiple dosing, and treatment with DRSP in combination with a potent estrogen leads to a peak serum concentration of 60 ng/ml after 7-10 days. The half-lives are 1.6 h (t1/2a) and 27 h (t1/2p). The main metabolic pathways are the opening of the lactone ring leading to an acid group, and the reduction of the A4-double bond (12). Continuous combined treatment of women with 1 mg estradiol and 1, 2 or 3 mg DRSP was shown to protect efficiently the endome-trium, to improve complaints and to increase bone mineral density. The use of these formulations caused amenorrhea in 80% of the patients within one year of continuous use [13]. Owing to the lack of androgenic activity, the estrogen-induced changes in lipid metabolism were not counteracted. The slight blood pressure lowering effect of es-tradiol/DRSP combinations is similar to that of other preparations containing estradiol and progestogens [14].

Clinical entities in which treatment, prevention, and risk reduction by combined hormonal contraceptives containing dieno-gest (=DNG) due to its antiproliferative and antiandrogenic properties have been described.

Efficacy

The overall pearl index of the combined ethinylestradiol/dienogest contraceptive is 0,21 [15].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The most important physiological effect of progestogens on the endometrium is to perform a secretory transformation after the estrogen-stimulated proliferation.

With the decreasing hormone secretion in the wake of the corpus luteum regression, at

the end of the ovarian cycle it comes to menstrual bleeding in the sense of a withdrawal bleeding.

The long-term use of progestogens, however, cause an atrophy of the endometrium.

The most important reason for the use of dienogest in all of its clinical applications and especially in the treatment of endometriosis is its extremely strong progestogenic effect on the endometrium.

The safety of dienogest on the endome-trium has been documented in various experimental investigations [15] and clinical studies [16, 17].

The determination of the relationship between ovulation inhibiting dose (mg/day) to the endometrial transformation dose (mg/cycle) in the Kaufmann test resulted in the extremely high value of dienogest [15, 17].

The endocrinological pharmacodynamics of dienogest is therefore characterised by its peripheral effect especially on the endometrium. This effect is quite similar to the changes after the action of progesterone.

Individual trials [18, 19] could demonstrate that the frequency of dysmenorrhoea when using a coc with ethinylestradiol/dienogest was 28.8% prior to application, 12.9% in the 1st application cycle and close to zero after the 6th cycle of treatment.

A good cycle control was also reported in a post-marketing surveillance. Spottings and breakthrough bleedings occurred during the first cycle of application in 5.0% and 3.4% of the women, respectively. "Silent menstruations" occurred in 2.0% of the cycles or throughout the entire application in 5.9% of women [20].

This corresponds to the frequencies of withdrawal bleedings in the phase III study of Moore et al. (ethinylestradiol/dienogest) (3% of cycles) [21] and in the data collected by Golbs [22, 23] (4.8% and 3.7% during the cycle, in the other cycles about 3%).

Dienogest and acne

Acne is a multifactorial, inflammatory disease of the sebaceous follicles.

Androgens play a pathogenetically important role due to its stimulating effects on the sebaceous gland activity and epithelial proliferation in the area of the sebaceous gland duct and the acroinfundibulum of the follicles.

Acne can represent a severe impairment in the quality of life for those affected, coupled with fear of social exclusion and till the development of depression [24].

Ethinylestradiol/dienogest has a demonstrable favorable impact on an existing moderate acne due to its antiandrogenic effect of dienogest in women. This combination is approved in some countries with an indication in the treatment of acne.

In a multinational, multicenter, randomized double-blind study 1338 women with a light women to moderate acne papulopustulosa of the face (16-45 years old) were treated with different combined oral contraceptives. N=525 with 6 cycles with ethinylestradiol/dienogest, ethinylestradiol/cyproterone acetate was used in n=537,264 women received a placebo [25].

With ethinylestradiol/dienogest the symptoms improved significantly compared to the placebo group, based on the number of inflammatory lesions (papules, pustules and nodules) and the total number of lesions.

In its efficacy, the combination of ethinyl-estradiol/dienogest was equal to the comparison drug with contained cyproterone acetate and ethinylestradiol.

A definitive improvement of face acne - evaluated on the basis of the 6-step scale of IGA (investigator global assessment) - was observed with ethinylestradiol/dienogest in 91.9% of the women and in group with ethinylestradiol/cyp-roterone acetate in 90.2% of the cases and in the placebo group in 76.2% of the women [25].

A further investigation of 6004 women who had acne vulgaris revealed that in the course of a treatment with ethinylestradiol/dienogest for the duration of 6 cycles in 29% of cases a cure of acne was described. In 61% of the women an improvement of acne was seen. Even women with a severe form of acne experienced a benefit in more than 90% of the cases [26].

Others:

Many other beneficial effects beyond the above mentioned have been described. They are listened in table 2.

Clinical entities in which treatment, prevention, and risk reduction by combined hormonal contraceptives containing dro-spirenone (=DRSP) due to its antiandro-genic and antimineralocorticoid properties have been described.

Efficacy

The overall pearl index of the combined ethinylestradiol/drospirenone contraceptive is 0,64 even when used in flexible cycles [27].

Drospirenone (DRSP) and acne

In two multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled studies, 889 subjects, ages 14 to 45 years, with moderate acne received a combination of ethinylestradiol/drospirenone or placebo for six 28 day cycles. The primary efficacy endpoints were the percent change in inflammatory lesions, non-inflammatory lesions, total lesions, and the percentage of subjects with a "clear" or "almost clear" rating on the Investigator's Static Global Assessment (ISGA) scale on day 15 of cycle 6. Maloney et al. [28] could show an improvement in 21% in ISGA success, a 46 % reduction of total lesions, a 51% reduction of inflammatory lesions and a 42% reduction of noninflammatory lesions in the drospirenone group of patients. In the Koltun et al. [29] study the values were 15%, 42%, 48% and 39% respectively.

Premenstrual syndrome (PMS)

The premenstrual symptoms has been considered as an individual persistent problem among general childbearing-aged women. These cyclic symptoms have repeatedly affected their physical, emotional, and psychological well being resulting in a negative impact on the quality of life, or even, the surrounding people. Several studies have been performed to accomplish the discovery of medications that can improve these symptoms. Wichi-anpitaya et al. [30] could show a significant

improvement in the mean Womenrs Health Assessment Questionnaire (WHAQ) scores. This score included water retention, impaired concentration, increased appetite, feeling of wellbeing, undesirable hair changes, negative effects and a total score and it was measured at three times during the menstrual cycle (premenstrual, menstrual and postmenstrual). All the parameters improved significantly after 6 months of treatment with a combination of ethinylestradiol/drosperinone for all the parameters and in at times of the menstrual cycle.

This is due to the fact that DRSP is pharmacologically similar to endogenous progesterone. Progesterone is known to exert direct sedative effect on the central nervous system, as reflected in the slowing of electroencephalogram in humans and the alteration of arousal threshold stimuli in the hypothalamus of various animals. Deficiency of progesterone would increase nervous excitability, irritability, tension, anxiety, and aggression [13]. Therefore, the possible reason of the benefits of the negative effect of DRSP may be due to the chemical structure similarity of DRSP to progesterone in these effects rather than other progestogens [31]. Some investigators have demonstrated abnormally elevated plasma testosterone in women with premenstrual symptoms and aggression [32]. Therefore, it was possible that the improvement of the negative effect in women who were receiving DRSP compared to those receiving other progestogens was related to the antiandrogenic property of DRSP. Given that DRSP does not bind to sex hormone binding globulin (SHBG), it may not allow the rising of serum-free testosterone that might be accounted to aggravation of premenstrual symptoms and aggression. Importantly, the effect of EE effect on the increasing of SHBG was not negatively influenced by DRSP [13].

Drospirenone and fat tissue

Experimental data could show the positive effects of drospirenone of the remodeling of fat tissue. These data support the neutral effect

of drospirenone on the body weight of female users and the utility in overweight patients with a PCOS.

Rezk et al. [33] could show in a prospective, case-control study over 3 years recruiting 202 overweight and obese women above the age of 35 years, who received ethinylestradiol/dro-spirenone for 36 cycles or whom a intrauterine device was inserted following results. No significant change was observed in body weight, waist circumference, blood pressure and fasting blood glucose between the two groups (p>0.05).There was a significant reduction in triglycerides, total and LDL cholesterol with elevation in HDL cholesterol in the ethynilestra-diol/drospirenone group after 24 and 36 cycles of use (p<0.05).

The basis of these findings can be seen in the influence of drospirenone on the meiner-alocorticoideal receptor. The group of Armani et al. [34] could show that the mineralocor-ticoid receptor (MR) controls the adipocyte function.

They investigated responses to the MR antagonists spironolactone (spiro; 20 mg/kg/d) and drospirenone (DRSP; 6 mg/kg/d) in C57BL/6 mice fed a high-fat (HF) diet for 90 d. DRSP and spiro curbed HF diet-induced impairment in glucose tolerance, and prevented body weight gain and white fat expansion. Notably, either MR antagonist induced up-regulation of brown adipocyte-specific transcripts and markedly increased protein levels of uncoupling protein 1 (UCP1) in visceral and inguinal fat depots when compared with the HF diet group.

Hence, they could show a rationale for the use of MR antagonists to prevent the adverse metabolic consequences of adipocyte dysfunction. Mineralocorticoid receptor antagonism induces browning of white adipose tissue through impairment of autophagy and prevented adipo-cyte dysfunction in high-fat-diet-fed mice.

21,24 day or continuous intake of DRSP containing COC

As the pearl index between all three day intake formulations in combined oral contra-

ceptives is almost similar, COC with the lowest ethinyl estradiol dosage and the lowest amount of drug day intake should be used to achieve the lowest side effect profile; especially the thromboembolic risks [35, 36]. For those women with pms and/or pms better non contraceptive results will be obtained with the 24 day regime [37] and also for those with very prolonged menstrual cycles with late ovulations (after day 20 or more) before starting the use of COC to improve the contraceptive efficacy. Here continuous cycles should also be considered [38].

Others:

Non hormonal benefits of combined hormonal contraceptives with the progestogens dienogest and drospirenone have been described. They are listened in table 3.

Conclusions

The new progestogens drospirenone (DRSP) and dienogest (DNG) offer in different combinations with 20 or 30 pg ethinylestra-diol a splendid opportunity for the individual needs of adolescents especially in regard to the high antiandrogenic and antimineralocorticoid effects not only for contraception but also for different non contraceptive benefits.

Table 3. Non hormonal benefits of combined hormonal contraceptives with the progestogens dienogest and drospirenone (modified from [40])

Menstrual bleeding disorders

Dysmenorrhea

Premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorders

Signs of androgenisation Ovarian cysts

Pelvic inflammatory diseases (PID) Rheumatoid arthritis Preservation of bone density Endometriosis/adenomyosis Uterine myoma Benign breast diseases Ovarian cancer Endometrial cancer Colon cancer

The primary need of a good and effective contraception with pearl indices lower than 0,65 enhances the approach to individualized contraception going away from contraceptives with androgenetic partial effects moving towards progestogens with anti-androgenetic and/or antimineralocorticoid partial activities.

References

1. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; Vol. 61 (1-2): 171-80.

2. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; Vol. 11: 41-7.

3. Fraser IS. Non-contraceptive health benefits of intrauterine hormonal systems. Contraception. 2010; Vol. 82 (5): 396-403.

4. Trussell J., Card J.J., Hogue C. Adolescent Sexual Behavior, Pregnancy, and Childbearing,"" in R. A. Hatcher, etal. Contraceptive technology: Seventeenth Revised Edition, Irvington Publishers. New York, 1998, in press; The Alan Guttmacher Institute (AGI), Sex and America's Teenagers, New York, 1994.

5. AGI, 1994, op. cit. Brown S.S., Eisenberg L., eds. The Best intentions: unintended pregnancy and the well-being of

children and families. National Academy Press, Washington, DC, 1995.