CC BY
154
7. Громова О.А. Школа по витаминам и микроэлементам: Практика педиатра. - М., 2004. - 59 с.
8. Иежица И. Н., Спасов А. А. // Успехи физиол. наук. - 2008. - Т. 39, № 1. - С. 23-41.
9. Костюченко Л.Н. // Трудный пациент. - 2010. -№ 10. - С. 14-18.
10. ЛазебникЛ.Б., Дроздова С.Л. // Кардиология. -1997. - № 5. - С. 103-104.
11. Мельник A.A.. Референтные значения лабораторных показателей у детей и взрослых. - Киев, 2000. - 456 с.
12. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.; Спб., 2002. - 926 с.
13. РебровВ.Т., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. - М., 2003. - 648 с.
14. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. - М., 2004. - 216 с.
15. Скальный А.В. // Химия и жизнь. - 2008. -№ 1. - С. 38-41.
16. Спасов А.А. Магний в медицинской практике. -Волгоград, 2000. - 272 с.
17. Ухолкина Г.Б. // Рус. мед. журнал. - 2011. -№ 7. - С. 476-480.
18. Шилов А.М., Мельник М.В., Осия А.О. и др. // Рус. мед. журнал. - 2012. - № 3. - С. 617-623.
19. Altura B.M., Shah N.C., Jiang X.C. et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2009. - Vol. 297, N 1. - Р. 86-92.
20. Ascherio A, Rimm E, Hernan M. // Circulation. -1998. - Vol. 98. - P. 1198-1204.
21. Hadj A, Pepe S., Marasco S., RosenfeldtF. // Heart Lung Circ. - 2003. - Vol. 12. - P. 55-62.
22. He F MacGregorG. // Am. J. Hypertens. - 1999. -Vol. 12. - Р. 849-851.
23. Hoshino K., Ogawa K., Hishitani T. et al. // Pediatr. Int. - 2006. - Vol. 48, N 2. - P. 112-117.
24. EdingerA.L., Thompson C.B. // Curr. Opinion in Cell Biology. - 2004. - Vol. 16. - P. 663-669.
25. iezhitsa I.N. // Clin. Calcium. - 2005. - Vol. 15, N 11. - P. 123-133.
26. Ma B., Lawson A.B., Liese A.D. et al. //Am. J. Epidemiol. - 2006. - Vol. 164, N 5. - Р. 449-458.
27. Shivakumar K. // Magnes. Res. - 2002. - Vol. 15, N 3-4. - Р. 307-315.
28. Whang R., Ryder K.W. // JAMA. - 1990. - Vol. 263. - Р. 3063-3064.
29. Whang R., Whang D, Ryan M. // Arch. Intern. Med. - 1992. - Vol. l52. - P. 40-45.
30. Witte K.K., Clark A.L. // Heart Fail Rev. - 2006. -Vol. 11, N 1. - Р. 65-74.
31. Zola-Sleczek E, Mochalski W. // Folia Med. Cracov. - 1979. - Vol. 21, N 2. - P. 323-331.
Поступила 16.05.2012 г.
Преимущества Предуктала MR в лечении пациентов с ИБС: современные реалии
Саливончик Д.П., доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №2 Гомельского государственного медицинского университета
Salivonchyk D.P.
Gomel State Medical University, Belarus
Advantages of Preduktal MR in treatment of patients with coronary heart disease (DHC)
Резюме: Преимущество использования антиангинального препарата Предуктал MR заключается в улучшении энергетических возможностей кар-диомиоцита вне зависимости от факторов, вызывающих ишемию, поэтому он является необходимым компонентом терапии ИБС. Выраженность антиангинального и антиишемического эффекта не уступает в-блокаторам, нитратам, антагонистам кальция, кроме того, Предуктал Mr при длительном лечении позволяет не только снизить частоту ангинозных приступов и количество потребляемого нитроглицерина, но и снизить частоту госпитализаций и увеличить выживаемость пациентов с ИБС, тем самым обеспечивая должный экономический эффект. Ключевые слова: Предуктал MR, антиангиальный эффект, ишемическая болезнь сердца.
Abstract: The advantage of using anti-anginal drug Preductal MR is the improvement of the energy capacity of cardiomyocytes regardless of the factors causing ischemia, therefore, it is an essential component of therapy for coronary artery disease. The magnttude of antianginal and antiischemic effects is comparable with в -blockers, nitrates, calcium antagonists. In addition, long-term treatment wtth Preductal MR allows not only to reduce the frequency of anginal attacks and nitroglycerin intake, but also to decrease the incidence of hospitaiizations and to increase survival in patients wtth coronary artery disease, thereby providing a proper economic impact. Keywords: Preductal MR, antianginal effect, coronary artery disease.
Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистой патологии по-прежнему занимают лидирующее положение, составляя до 50-55% всех причин, приведших к фатальным исходам [5]. В этой печальной статистике основной патологией является ишемическая болезнь сердца (ИБС), причем львиная доля принадлежит инфаркту миокарда (ИМ) [4, 5]. В эру доказательной медицины наука пробует расставить точки и запятые в лечении различных нозологий, поэтому нам также важно остановиться на определенных цифрах и проанализировать основные патогенетические механизмы развития ишемии. Патогене-
тической основой стенокардии является стенозированная коронарная артерия (КА), поврежденная атеросклеротиче-ским процессом, местное воспаление, активация эндотелиальных факторов, нарушение в системе гемостаза либо рецидивирующая острая ишемия миокарда, возникающая в тех же зонах, где развились некротические изменения вследствие уже перенесенного ИМ [6].
ИБС является одним из самых распространенных заболеваний в странах Европы и США, определяя 2-5% патологии у лиц в возрасте до 55 лет, 10-20% - до 74 лет и до 50% - у лиц старше 75 лет. Непрямые потери государства по причине ИБС со-
ставляют миллиарды долларов, унесенные жизни оценить невозможно [30].
Лишь небольшая часть пациентов госпитализируется с острой кардиальной патологией, включая острый коронарный синдром (ОКС). Однако именно этой категории пациентов представлены страницы авторитетных журналов, именно они имеют максимальный риск фатального прогноза, именно под них создается высокотехнологичное оборудование, позволяющее войти в стенозированную КА, восстановить ее просвет и спасти жизнь пациенту [5, 6]. Остальному большинству ранняя инвазивная стратегия может принести улучшение качества жизни (КЖ) на
срок до 5 лет, что продемонстрировано в достаточно большом количестве рандомизированных многоцентровых исследований [6]. Анализ исходов при инвазивной стратегии неутешителен: в течение 5 лет наблюдения в повторных эндоваскуляр-ных вмешательствах нуждаются 51,7% пациентов. Следующее за этим снижение КЖ при высоких затратах на лечение снижает мотивацию пациента и доверие к врачу [1].
Выбор оптимального метода лечения ИБС. В 68% случаев ИМ развивается у лиц со стенозом коронарных сосудов менее 50%, в 18% - со стенозом от 50 до 70% и только 14% - со стенозом от 70% и выше, когда у большинства пациентов появляется клиника стабильной стенокардии напряжения (ССН) или, как предвестник ИМ, нестабильной стенокардии (НС) [30]. То есть большинство наших пациентов (68%) не имеют гемодинами-чески значимых стенозов - основного показания к оперативному вмешательству, но потенциально неблагоприятных по риску жизненно опасных коронарных осложнений.
Таким образом, стенозы КА - это не катастрофа, а причина снижения КЖ, толерантности к физической нагрузке. Большее значение имеет характеристика атероматозных бляшек, нежели уровень и степень стенозирования артерий сердца, поскольку их состояние определяет прогноз жизни для больных с ИБС. Впечатляющими оказались результаты исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), выполненного в 19992004 гг. на 2287 больных со ССН, доказанной ишемией миокарда, леченных либо с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) либо медикамен-тозно. У всех пациентов был выраженный стеноз (>70%) проксимального сегмента эпикардиальной КА и ишемия миокарда при неинвазивном нагрузочном тестировании или на ЭКГ покоя, также со стенозом 80% и выше. Хотя через год после реваскуляризации миокарда количество приступов стенокардии было несколько меньше, чем у леченных медикаментоз-но, через 5 лет наблюдения в этом плане разницы между пациентами не было. Также не было разницы между группами по влиянию на смертность и развитие нефатальных ИМ [9]. Показано, что ЧКВ существенно не влияет на риск возникновения опасных для жизни коронарных катастроф и смертности у большинства пациентов, за исключением больных в раннем постинфарктном периоде [39].
В частности, в субанализе датского исследования DANAMI (DANish Acute Myocardial Infarction study), включившем 1008 больных, которым вследствие ОИМ сразу же был проведен тромболизис, но оставалась симптоматическая или асимпто-матическая ишемия миокарда, показано, что инвазивное вмешательство на коронарных сосудах снизило риск возникновения повторных ИМ и госпитализаций по поводу эпизодов НС, что не подтверждено у лиц со ССН [18, 26, 31].
Важно понимать, что реваскуляриза-ция и медикаментозная терапия - это не конкурирующие технологии, а взаимодополняющие методы лечения, причем базисным из них является последняя.
Современные реалии защиты кардио-миоцита (КМЦ) от ишемического повреждения. При ИБС традиционно назначаются гемодинамические антиангинальные и антиишемические средства, такие как p-aдреноблокаторы, ивабрадин, антагонисты кальция и нитраты. Использование антиангинальных препаратов гемодина-мического действия основано на том, что согласно общепринятой точке зрения, миокардиальная ишемия - это следствие дисбаланса между доставкой О2 к КМЦ и их потребностью в О2. Поэтому важное значение приобрета2ет уменьшение просвета КА, снижение доставки О2 за счет атеросклеротического повреждения и сужения последней и повышения числа сердечных сокращений. Это ведет к увеличению потребления О2, доставка которого ограничена вследств2ие стеноза коронарных сосудов, снижению коронарного резерва и кровоснабжения самих КМЦ за счет укорочения диастолы [1].
Среди гемодинамических препаратов по доказательной базе выделяется ива-брадин (Кораксан, Les Laboratoires Servier, Франция), доказавший снижение риска развития инфаркта миокарда на 73% у пациентов с ССН (независимо от перенесенного ИМ), а также p-aдреноблокаторы, которые повышают выживаемость пациентов с ИМ в анамнезе [1, 17].
Однако ИБС - это более обширный процесс, чем простой дисбаланс между снабжением миокарда О2 и потребностью в нем. Одним из ключевых факторов развития ишемии является нарушение энергетического метаболизма в КМЦ вследствие дисбаланса между окислением глюкозы и свободных жирных кислот, что приводит к сокращению выработки ATФ, ацидозу клетки и перегрузке ее кальцием, нарушению гомеостаза клетки. Современные научные воззрения на патогенез ИБС и метаболические на-
рушения в миокарде, возникающие при ишемии, требуют сосредоточиться в не меньшей мере на процессах, протекающих в КМЦ, чем на процессах в области КА, и выбрать стратегию лечения, сразу нацеленную на защиту КМЦ от ишеми-ческого повреждения. Это обеспечивает эффективное лечение ИБС независимо от механизма, способствующего его возникновению. Поступающий к миокарду О2 нужен исключительно для создания энергетического субстрата (АТФ), необходимого для полноценной работы, именно для предупреждения его дефицита в условиях ишемии. Такой подход к терапии пациента наиболее трудоемок и более эффективен [1].
Под метаболической цитопротекцией в кардиологии подразумевается улучшение энергетического метаболизма КМЦ путем фармакологического управления в нем процессами образования и переноса энергии, реализуемого на уровне самого кардиомиоцита - без влияния на перфузию сердечной мышцы (величина коронарного кровотока) и на гемодина-мические условия ее функционирования (ЧСС, пред- и постнагрузку). Несмотря на очевидную привлекательность подобного рода подхода и значительный суммарный объем экспериментальных данных, свидетельствующих в пользу целесообразности применения в кардиологической клинике тех или иных из многочисленных метаболических средств, почти для всех из них отсутствуют надлежащие доказательства их клинической эффективности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Единственным антианги-нальным препаратом, реально улучшающим состояние клеточного гомеостаза и увеличивающим выработку АТФ (на 33%) в условиях хронической ишемии, является ингибитор 3-кетоацил КоА-тиолазы (3-КАТ) триметазидин (Предуктал MR, Les Laboratoires Servier, Франция). Механизм действия Предуктала MR основан на ин-гибировании окисления жирных кислот (ЖК) при повышении интенсивности более результативного для жизни клетки энергообеспечения - окисления глюкозы [8]. Предуктал MR остается единственным зарегистрированным в Европе антианги-нальным препаратом с метаболическим механизмом действия, результаты клинических исследований которого позволили экспертам Европейского общества кардиологов официально рекомендовать его в качестве препарата для лечения пациентов со ССН [18].
Для четкого понимания механизма терапевтического действия Предуктала MR
при ИБС следует коротко остановиться на ключевых звеньях энергетического метаболизма миокарда в норме и в условиях его ишемии/реперфузии.
Энергетический метаболизм миокарда в норме. Необходимое для нормального функционирования кардиомиоцитов количество АТФ (в миокарде сердца человека - в сутки около 30 кг) образуется в их митохондриях в результате последовательной цепи химических превращений с потреблением О2 (цикл трикарбоновых кислот или Кребса, а затем окислительное фосфорилирование), исходным субстратом для которых является аце-тил-коэнзим А (ацетил СоА). Последний окисляется в цикле Кребса до СО2 с образованием АТФ и восстановленн2ой формы никотинамид-аденин-динуклеоти-да (NADH), который, попадая в сложную полиферментную цепь переноса электронов, локализованную во внутренней мембране митохондрий, окисляется с образованием в итоге воды и главной доли всей синтезируемой АТФ.
Необходимое количество исходного субстрата для вышеуказанной цепи реакций - ацетилСоА - образуется в основном в результате параллельного функционирования двух различных биохимических путей, для одного из которых исходным субстратом являются свободные жирные кислоты (СЖК), а для другого - глюкоза (рис. 1) [32].
Захватываемые из кровотока СЖК активируются (этерифицируются) энзи-матическим путем с образованием длин-ноцепочечных молекул ацил-коэнзима А (ацилСоА). Последние затем в после-
довательной цепи реакций (так называемый карнитин-челночный механизм с участием 3 ферментов, локализующихся в области наружной и внешней мембран митохондрий) транспортируются внутрь митохондрий, где в другой цепи реакций (так называемого р-окисления, представляющего собой заключительный этап метаболизма жирных кислот (ЖК)) расщепляются до ацетил СоА. В нормальных условиях промежуточные продукты метаболизма СЖК (а именно, образующийся в процессе транспорта ацилСоАацилкар-нитин, а также сам ацилСоА) не накапливаются в митохондриальном матриксе, поскольку с адекватной скоростью подвергаются биохимическому превращению [3, 25].
Глюкоза, поступающая в клетку из кровотока, либо образующаяся в результате расщепления гликогена (полимер, состоящий из многих молекул глюкозы, депонированный в клетке в виде гранул), подвергается последовательной энзима-тической трансформации с образованием в итоге пировиноградной кислоты (пи-рувата). В отличие от метаболизма СЖК, в обязательном порядке требующего О2, метаболизм глюкозы предусматривае2т два пути образования АТФ - с участием О2 (аэробный гликолиз) и без его участия (анаэробный гликолиз). Аэробный гликолиз осуществляется после транспортирования молекул пирувата в митохондрию путем его необратимого превращения (декарбоксилирования) с помощью пи-руватдегидрогенезы (ПДГ) в тот же аце-тилСоА, с последующим вступлением последнего в цикл трикарбоновых кислот
Рисунок 1
Основные звенья энергетического метаболизма кардиомиоцитов в норме [4]
и далее - в процессы окислительного фосфорилирования. Анаэробный гликолиз (играющий важную биологическую роль при развитии ишемии) подразумевает превращение пирувата без участия О2 в цитозоле кардиомиоцита (то есть вн2е митохондрий) под влиянием лактат-дегидрогеназы (ЛДГ) в молочную кислоту (лактат), в результате чего образуется относительно небольшое количество АТФ и вода [25, 29]. Данная реакция является обратимой, причем в норме (то есть при отсутствии дефицита поступления в миокард О2) осуществляется превращение лактата под влиянием той же ЛДГ в пиру-ват, в результате которого молочная кислота выступает дополнительным субстратом для образования энергии в аэробном пути превращения глюкозы. При этом, соответственно, происходит активный захват кардиомиоцитами лактата из кровотока. Схема образования энергии в КМЦ представлена на рис. 1.
В нормальных условиях доминирующим путем образования энергии в КМЦ является метаболизм СЖК, обеспечивающий синтез 60-80 % всего АТФ. Глюкозоза-висимый путь синтеза энергии обеспечивает образование 20-40 % АТФ, в том числе анаэробный гликолиз не более 2 %. Окисление глюкозы представляет собой более экономичный, по сравнению с окислением СЖК, способ образования энергии в миокарде, поскольку для синтеза аналогичного количества молекул АТФ требуется, по различным данным, на 10-30 % меньше О2 [7, 29, 35].
Поскольку для синтеза необходимого для нормальной жизнедеятельности клетки количества молекул АТФ должно образовываться соответствующее количество ацетилСоА, то подавление активности любого из двух вышеописанных путей его образования сопровождается компенсаторной активацией (по принципу реципрок-ного взаимодействия) другого пути.
Образовавшийся в митохондриях АТФ транспортируется в цитозоль клетки для реализации энергозависимых функций последней - сокращения и расслабления (требующих более 70 % всех АТФ), синтеза протеинов и небелковых структур, работы энзимов и ионных насосов [21]. Поскольку внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для молекул АТФ, из митохондрий энергия транспортируется наружу в виде креатинфосфата - посредством короткого цикла биохимических превращений, обеспечиваемых специальной (так называемой креатинкиназной) ферментной системой. Поддержание стабильной концентрации АТФ в условиях его посто-
янного активного потребления клеткой обеспечивается путем его перманентного рефосфорилирования за счет креатинин-фосфата. Поэтому поддержание стабильного соотношения креатининфосфат/АТФ отражает адекватность энергетического метаболизма клетки [40].
Изменения энергетического метаболизма миокарда в условиях ишемии и реперфузии. Ишемия миокарда характеризуется нарастающими и взаимосвязанными изменениями со стороны каждого из двух описанных биохимических путей энергообразования. Эти изменения запускают, в свою очередь, в КМЦ каскад неблагоприятных, с точки зрения их нормального функционирования и выживания, сдвигов на молекулярном уровне.
При возникновении умеренной ишемии миокарда (отвечает ограничению в экспериментальных условиях коронарной перфузии на 30-60%) немедленно увеличиваются захват клетками из крови глюкозы и ее образование из гликогена. При этом резко возрастает скорость реакции превращения пирувата в лактат (рис. 2). Усиление анаэробно-гликолитического пути продукции АТФ позволяет частично компенсировать дефицит энергообразования в условиях недостаточного поступления О2, что, однако, сопряжено с неблагоприя2тными существенными «издержками» для клеточного гомеостаза. Накапливающаяся в клетке и не потребляемая (из-за сдвига обратимой реакции пируват-лактат в сторону образования последнего) молочная кислота обусловливает закисление внутриклеточной среды в виде избытка
водородных ионов, что влечет за собой избыток в клетке ионов Na+, а затем Са2+. Последнее сопряжено с нарушением сокращения и расслабления миофибрилл («ишемическая контрактура») и возрастанием электрической нестабильности (аритмогенной активности) кардиоми-оцитов ишемизированной зоны. Для нормализации работы ионных насосов (являющихся АТФ-зависимыми) потребляется значительная часть АТФ, идущей на обеспечение работы сократительных белков, что увеличивает потребность в энергообразовании, которая заведомо не может быть удовлетворена в условиях несоответствия доставки О2 и его потребления. Кроме того, избыток Са2+ в цитозоле клетки, активируя фосфоли-пазы, выступает как один из триггерных факторов повреждения мембран КМЦ. Несмотря на интенсивное расщепление гликогена и увеличение захвата глюкозы клетками миокарда, наряду с увеличением анаэробного гликолиза наблюдается уменьшение окисления глюкозы. Это происходит потому, что в условиях умеренно выраженной ишемии, несмотря на уменьшение захвата СЖК миокардом, в митохондриях сохраняется относительно высокая скорость их р-окисления, в то время как процессы окислительного фосфорилирования, требующие наибольшего количества О2, замедляются. Снижается потребление NADH и ацетил-СоА, в результате чего их концентрация в митохондриях возрастает. Оба этих метаболита стимулируют специфическую протеинкиназу - ингибитор ПДГГ которая фосфорилирует и тем самым угнетает
активность последней, в результате чего ограничивается скорость превращения пирувата в ацетилСоА [25, 29, 37].
Таким образом, при умеренно выраженной ишемии миокарда (преходящие эпизоды которой, в целом, характеризуют пациентов со ССН) наблюдается своеобразный парадокс: несмотря на дисбаланс между потребностью в О2 и его доставкой, в кардиомиоцитах п2родолжает доминировать более кислородоемкий путь их энергообеспечения. К вышеизложенному следует добавить, что при ишемии, в результате нарушения процессов окислительного фосфорилирования в виде «разобщения» дыхательной цепи переноса электронов в митохондриях, помимо снижения продукции АТФ, существенно возрастает образование количества сво-боднорадикальных форм О2. Последние, поступая в цитозоль, «зап2ускают» процессы перекисного окисления липидов с соответственным повреждением мембран, нарушением работы ионных насосов и ферментных систем - включая угнетение митохондриальной креатининкиназы, обеспечивающей транспорт произведенной АТФ в цитозоль [3].
При дальнейшем усугублении ишемии блокируется р-окисление ЖК, а затем (в фазе, предшествующей необратимому повреждению и некрозу клетки) - и анаэробный гликолиз, что означает исчерпание резервов энергообразования [1].
Механизм действия
Предуктала MR при ИБС
Предуктал избирательно ингиби-рует (путем влияния на фермент 3-кето-ацил-коэнзимАтиолазу) последний этап 4-ступенчатой цепи реакций р-окисления ЖК [25]. Вследствие этого возрастает «вклад» аэробного пути преобразования глюкозы в синтез АТФ. Поскольку окисление глюкозы требует меньше молекул О2, чем окисление СЖК, создаются предп2осылки для возрастания энергетической устойчивости клетки к условиям ишемии [29]. Одновременно, вследствие активации под влиянием Предуктала биохимического превращения пирувата, предотвращается превращение последнего в лактат, в результате чего уменьшается концентрация ионов Н+ в клетке и пердотвращается избыточное накопление ионов Са2+ в цитозоле с последующим угнетением патогенных эффектов, свойственных ишемии и реперфузион-ному повреждению кардиомиоцитов. В условиях экспериментального моделирования ишемии и реперфузионного повреждения Предуктал уменьшал внутриклеточный ацидоз и накопление
Рисунок 2
Основные звенья энергетического метаболизма кардиомиоцитов в условиях ишемии/реперфузии [4]
I 24-
внутри клетки ионов Na+ и Са +, удлинял период до появления контрактуры и улучшал сократительную функцию ишемизи-рованного миокарда, сокращал период исчезновения и уменьшал выраженность постишемической дисфункции ЛЖ, способствовал улучшению окислительного фосфорилирования, сохранению внутриклеточного пула АТФ и креатинфосфата, ускоряя ресинтез последнего [16].
Наблюдающееся на фоне назначения Предуктала MR улучшение процессов окислительного фосфорилирования влечет за собой уменьшение продукции митохондриями свободных радикалов. В условиях ишемии и реперфузии Предуктал MR ускоряет метаболизм (а следовательно, стимулирует синтез) фосфолипидов [38], в результате возрастает потребление активированных длинноцепочечных форм ЖК (используемых в качестве субстрата для образования мембранных фосфоли-пидов), и поэтому накопления их в клетке не происходит [33].
Таким образом, Предуктал MR корригирует метаболические нарушения при ишемии, увеличивает выработку АТФ на 33%, поддерживая жизнеспособность кардиомиоцитов и их сократимость в условиях ишемии, уменьшает ацидоз клетки и перегрузку ее кальцием. Предук-тал MR - единственный антиангинальный препарат, обеспечивающий защиту от ишемии на уровне кардиомиоцитов, независимо от факторов, вызывающих ишемию. Поэтому целесообразно включать Предуктал MR в схему лечения пациентов с ИБС как можно раньше и длительно.
Клиническая эффективность Предуктала MR была продемонстрирована в многоцентровых рандомизированных исследованиях, проведенных по правилам доказательной медицины. В международном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Sellier P. было показано, что даже при минимальных плазменных концентрациях (в конце интервала дозирования) Предуктал MR обладает выраженным антиангинальным и антиишемическим эффектом. При проведении теста с физической нагрузкой Предуктал MR увеличивает время до развития депрессии сегмента ST + 47,9 с (p=0,005) и снижает количество приступов стенокардии на 50% [36].
В сравнительном многоцентровом двойном слепом исследовании Detry J.M. было продемонстрировано, что препарат с метаболическим механизмом действия Предуктал MR не уступает гемодинами-
Рисунок 3
Увеличение времени до развития приступа стенокардии_
Рисунок 4
Уменьшение среднего количества приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине в неделю при добавлении Предуктала MR
ческому препарату из группы р-блока-торов по антиишемическому и антианги-нальному эффекту (рис. 3) [14].
Эффективность комбинированного использования с другими препаратами. При ССН эффективность Предуктала MR в комбинации с гемодинамическими препаратами подтверждена в ряде открытых и плацебо-контролируемых исследований, в том числе когда лечение гемодинамическими антиангинальными препаратами (p-адреноблокаторами) неэффективно (ПАРАЛЛЕЛЬ).
В исследование ПАРАЛЛЕЛЬ было включено 903 пациента со стабильной стенокардией. Сравнивалась выраженность антиангинального эффекта добавления к терапии p-адреноблокаторами Предуктала MR или изосорбида дини-трата (ISDN). Показано, что добавление метаболического цитопротектора Пре-дуктала MR к p-адреноблокатору достоверно более значимо увеличивало анти-ангинальный эффект, чем использование длительно действующего нитрата (p< 0,0001). Предуктал MR уменьшал частоту ангинозных приступов в среднем на 76%, потребность в нитроглицерине - на 79%, увеличивая толерантность пациентов к физической нагрузке (рис. 4) [20]. Терапия Предукталом MR привела к улучшению функционального класса стенокардии у вдвое большего числа пациентов, чем терапия ISDN. Благодаря
метаболическому механизму действия Предуктал MR за счет комплементарно-сти и синергичности обеспечивает высокий антиангинальный и антиишемический эффект при комбинации с гемодинамическими препаратами.
Для критической оценки результатов клинических исследований и выявления самых достоверных фактов создана специальная независимая международная организация исследователей - Кокранов-ская рабочая группа. Для оценки эффективности Предуктала MR Кокрановская рабочая группа провела метаанализ, объединяющий результаты всех клинических исследований, соответствующих самым строгим критериям качества: рандомизированные двойные слепые в сравнении с референтным препаратом (плацебо или другое активное лечение). Данный метаанализ включил в себя результаты 22 исследований, проведенных с применением Предуктала МR в промежутке между 1967 и 2008 гг. и включивших 2700 пациентов со стенокардией [11, 13]. Было продемонстрировано, что Предуктал МR значительно сокращает количество приступов стенокардии, повышает переносимость физической нагрузки и увеличивает время до депрессии сегмента ST на 1 мм, в сравнении с плацебо, на 34 секунды. Кроме того, анализ данных, касающихся переносимости препарата показал, что он не вызвал более неблагоприятных нежелательных явлений, чем в группе плацебо.
В новый метаанализ ^апс1зп 2011) были включены результаты 218 рандомизированных, слепых контролируемых исследований, оценивавших эффективность Предуктала MR по сравнению с другими антиангинальными препаратами (не пульс-урежающими) или с плацебо. В исследование было включено 19208 пациентов со стабильной стенокардией. В метаанализе подтверждена высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность Предук-тала MR: значительно повысилась общая длительность нагрузочного теста (+46 с), время до развития депрессии до 1 мм сегмента ST (+55 с), время до развития приступа (+54 с) (рис. 5). Выявлена тенденция к превосходящему эффекту Предуктала MR (+7 секунд - общая продолжительность нагрузочного теста, +8 секунд до времени развития приступа стенокардии) по сравнению с группой всех остальных антиангинальных препаратов [12].
Важно, что перевод пациентов со стенокардией с генериков триметазидина на оригинальный Предуктал MR, без изменения базовой терапии, значительно улучшает их клиническое состояние: ко-
Рисунок 5
Результаты метаанализа, сравнивающего антиишемическую эффективность различных антиангинальных препаратов
личество приступов стенокардии уменьшается на 78%, количество принятых таблеток нитроглицерина - на 75% [22]. Эффективность действия препарата Предуктала MR у пациентов с ИБС и сахарным диабетом (СД) 2 типа Крупное проспективное исследование DIETRIC с участием 580 пациентов с ИБС и СД 2 типа, показало, что Предуктал MR у этой категории пациентов снижает количество приступов стенокардии и существенно увеличивает переносимость физической нагрузки. На фоне лечения данным анти-ангинальным препаратом на протяжении
6 месяцев частота приступов стенокардии в неделю значительно снизилась: с 2,5 до 0,7 (р<0,001). Также значительно уменьшилось среднее потребление нитроглицерина: с 2,8 до 0,9 (р<0,001). Результаты теста с физической нагрузкой подтвердили значимую положительную динамику в отношении всех эргометрических параметров: например, общая продолжительность нагрузочного теста увеличилась на 50 с [34]. Эффективность Предуктала MR у пожилых пациентов Многоцентровое обсервационное исследование TIGER продемонстрировало
высокую антиангинальную эффективность и хорошую переносимость Предуктала MR у пожилых пациентов в возрасте от 65 до 86 лет [27]. По истечении 12 недель лечения среднее количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось с 5,5 до 2,2, среднее потребление нитратов короткого действия в неделю сократилось с 4,3 до 1,4 (р<0,001 для обоих параметров), продолжительность физической нагрузки значительно повысилась - до 52 с (р<0,001), время до депрессии сегмента ST на 1 мм увеличилось с 358 до 399 с (р<0,001).
Эффективность Предуктала MR
в условиях острой ишемии
При необходимости проведения коронарного шунтирования Предук-тал MR назначался за 3 недели перед хирургическим вмешательством. Концентрация тропонина Т и плазменный уровень креатинкиназы-МВ измерялись с целью оценки поражения миокарда до проведения операции и через 12, 24 и 48 часов после операции. Предуктал MR снизил концентрацию тропонина Т и креатинкиназы-МВ после завершения операции и в каждый определенный момент времени. Результаты показали, что послеоперационная концентрация всех этих маркёров повреждения миокарда была значительно ниже в группе пациентов, принимавших Предуктал MR, по сравнению с контрольной группой (р<0,05) [19, 32]. При проведении коронарной ангиопластики внутрикоронарное введение Предуктала MR препятствует и заметно сокращает признаки ишемии на ЭКГ и снижает болевую симптоматику при стенокардии [10, 23, 28].
В исследовании METRO (ManagE ment of angina: a reTRospective cOhort, 2009) изучалось влияние различных анти-ангинальных препаратов, принимаемых в среднем около 2 лет до развития ИМ на риск смерти от всех причин в течение 6 месяцев после ИМ. Установлено, что Предуктал MR достоверно снижает этот риск на 64% (р=0,02), но не нитраты (р=0,07), антагонисты кальциевых каналов (р=0,64), никорандил (р=0,22) и ß-блокаторы (БАБ) (р=0,31). Данные представлены на рис. 6 [24].
Возможности использования
Предуктала MR при гибернации
миокарда и ХСН
Ошеломленный, или оглушенный, миокард - это такое состояние сердца, когда после короткого периода ишемии возникает его сократительная дисфункция, длящаяся от нескольких
Рисунок 6
Показатели риска смерти от всех причин на протяжении 6 месяцев после ИМ при различных видах антиангинального лечения
часов до нескольких дней, но поскольку КМЦ живы, в последующем наблюдается восстановление перфузии миокарда. Термином гибернирующий (спящий) миокард обозначается такое его состояние, когда он находится в состоянии гипоперфузии, поэтому стойко дисфункционален, но поскольку КМЦ живы, потенциальное восстановление сократимости сердца возможно, например с помощью операции реваску-ляризации. Гибернирующий миокард существует за счет остаточного (рези-дуального) кровотока, которого недостаточно для обеспечения нормальной сократительной функции сердца.
Убедительные данные об эффективности Предуктала MR получены у пациентов с ХСН с выраженной систолической дисфункцией, особенно у лиц с гибернирующим миокардом [2]. Доказано, что начало благоприятного влияния Предуктала MR на сократительную функцию миокарда проявляется уже спустя 15 дней его приема, усиливаясь ко 2-3-му месяцу лечения. Предуктал MR не только улучшает функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН), КЖ, переносимость физических нагрузок, фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и снижает величину конечного систолического объема (КСО) в среднем на 10,4 мл (р<0,01), но, главное, - уменьшает общую смертность, риск сердечно-сосудистых осложнений и необходимость госпитализации по поводу ухудшения течения ХСН на 42-70% (р<0,00001) [19]. Эффект был наиболее выражен у тяжелых пациентов и у пациентов, принимающих Предуктал MR постоянно. Кроме того, субанализ подгруппы исследований, в которых Пре-дуктал MR принимался длительно, показал, что улучшение функции сердца на фоне приема Предуктала MR связано со значительным снижением общей смертности, снижением риска развития сердечно-сосудистых катастроф и госпитализации по поводу ХСН (р<0,01 в сравнении с плацебо).
В исследовании Di Napoli изучалось влияние Предуктала MR на общую смертность и госпитализацию вследствие ХСН у пациентов с ише-мической дисфункцией ЛЖ при назначении его в дополнение к стандартной терапии ИБС [15]. Результаты показали, что на фоне улучшения ФВ длительная терапия Предукталом MR приводит к уменьшению количества
Рисунок 7
Предуктал MR увеличивает выживаемость пациентов с ИБС
пациентов с Ш-1У ФК и к выраженному увеличению числа пациентов с II ФК ХСН. При этом через 1,5 года лечения в этой группе появились пациенты с I ФК и исчезли - с IV ФК ХСН. 4-летняя терапия Предукталом MR, добавленным к стандартной терапии, достоверно снижает количество госпитализаций на 47% и увеличивает выживаемость на 56% (рис. 7).
Назначение Предуктала MR показало, что он обладает выраженным антии-шемическим и антиангинальным действием у широкого круга пациентов с ИБС на всем протяжении кардио-васкулярного континуума: молодых и пожилых, с болевой и безболевой ишемией миокарда, у лиц с сахарным диабетом, ишемической дилатационной кардиомиопатией.
Выводы:
1. Преимущество использования антиангинального препарата с метаболическим механизмом действия Предуктала MR заключается в улучшении энергетических возможностей кардиомиоцита в частности и миокарда в целом, вне зависимости от факторов, вызывающих ишемию: степени сужения коронарной артерии, исходного сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, воспаления, эндотелиальной дисфункции. Поэтому Предуктал MR является необходимым компонентом терапии ИБС.
2. Выраженность антиангинального и антиишемического эффекта не уступает р-блокаторам, нитратам, антагонистам кальция и даже превосходит некоторые из них в эффективности. Кроме того, Предуктал MR при длительном лечении позволяет не только снизить частоту ангинозных приступов и количество потребляемого нитроглицерина, но и снизить частоту госпитализаций и увеличить выживаемость пациентов с ИБС, тем самым обеспечивая должный экономический эффект.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Атрощенко Е.С., Мацкевич С.А. Возвратная стенокардия: пособие для врачей. - Минск, 2011. - 60 с.
2. Васюк Ю.А. [и др.]. // Терапевт. архив. - 2007. -№1. - С.25-28.
3. Воронков Л.Г. // Укр. кардюл. журн. - 2007. -№2. - С.8-20.
4. Митьковская Н.П., Статкевич Т.В. // Мед. журн. -2009. - №2. - С.8-12.
5. МрочекА.Г., Дубень С.А., Ермолкевич Ф.Ф. // Кардиология в Беларуси. - 2010. - №2(9). - С. 3-16.
6. ОстровскийЮ.П. Хирургия сердца / Ю.П. Островский. - М.: Мед. лит, 2007. - 576 с.
7. Хомазюк А.И., Гончар И.В. // Укр. кардюл. журн. -2000. - №3. - С.88-95.
8. Barnes E. [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2002. -Vol. 39. - P.420-427.
9. Boden et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.35. -P.1503-1516.
10. Bonello L, Sbragia P., Amabile N. et al. // Heart. -2007. - Vol.93. - P.703-707.
11. CiapponiA, Pizzaro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina (Review). The Cochrane Collaboration. -John Wiley & Sons, Ltd., 2006.
12. Danchin N, Marzilii M, Parkhomenko O, Pinto Ribero // J. Cardiology. - 2011. - Vol.120. - P.59-72.
13. Danchin O, Marzilli M, Parkhomenko A., Ribeiro J. Trimetazidine in the treatment of stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized, controlled clinical trials. - ICCAD, 2009.
14. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1994. - Vol.37. - P.279-288.
15. DiNapoli P., DiGiovanniP, Gaeta M. et al. // J. Car-diovasc. Pharmacol. - 2007. - Vol.50. - P.585-589.
16. El-Banani H. [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2000. -Vol.47. - P.696.
17. Fox K, Ford I., Steg P.G. et al. // Eur. Heart. J. -2009. - Vol.30. - P.2337-2345.
18. Fox K. [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - Vol.27. -P.1341-1381.
19. Gao D. et al. // Cardiology. - 2011. - Vol.97. -P.278-286.
20. Glezer M.G., Deev A.D. // Eur. Heart. J. - 2007. -Vol.28, abstr. suppl. - P.770.
21. GoidhaberG. Metabolism in normal and ischemic myocardium // Metabolism. - NY: Acad. Press, 1997. - P.325-393.
22. Gupta R, SawhneyJ.P., Narain VS. et al. // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. -2005. -Vol.5. - P.325-329.
23. Iskesen I., Kurdal Al, Eserdag M. et al. // Heart Surg. Forum. - 2009. - Vol.E175-E179.
24. Iyengar S, Rosano G.M.C. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2009. - Vol.9. - P.293-297.
25. Kantor P.F, Lucien A., Kozak R. et al. // Circ. Res. -2000. - Vol.86. - P.580-588.
26. King S.B. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. -Vol.51. - P.172-209.
27. Kolbel F, Bada V // Int. J. Clin. Pract. - 2003. -Vol.57. - P.867-870.
28. Kober G, Buck T, Sievert H. et al. // Eur Heart J. -1992. - Vol.13. - P.1109-1115.
29. Lopaschuk G.D. // Eur. Heart J. - 1999. - Vol.1, suppl. O. - P.32-39.
30. Maragiannis D. [et al.] // Hellenic. J. Cardiol. -2011. - Vol.52, №3. - P.246-252.
31. Madsen J.K. [et al.] // Cardiology. - 2007. -Vol.108. - P.243-251.
32. Marazzi G., Wajngarten M., Vitale C. et al. // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol.120. - P.79-84
33. Nascimben L. [et al.] // Circulation. - 1996. -Vol. 94. - P.1894-1901.
34. Padial L.R., Beliido CM, Velazquez-Martin M. et al. // Rev.Clin. Esp. - 2005. - Vol.205. - P.57-62.
35. Rosano G., Vitale C., Fragasso G. // Amer. J. Cardiol. - 2006. - Vol.98 (Suppl. J). - P.14- 18.
36. Seliier P., Broustet J.P. // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. - 2003. - Vol.3. - P.361-369.
37. Stanley W.C., Recchia FA, Lopaschuk G.D. // Physiol. Rev. - 2005. - Vol.85. - P.1093-1129.
38. TabbiAnneni I. [et al.] // Pharmacol. Exp. Therap. -2003. - Vol.304. - P.1003-1009.
39. Trikaiinos TA. [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol.373. -P.911-918.
40. Yabe T. [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.15-23.
Поступила 09.04.2012 г.
