CC BY
82
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.12-005.4-08
МИОКАРДИАЛЬНАЯ ЦИТОПРОТЕКЦИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: ЧТО МЫ ЗНАЕМ ОБ ЭТОМ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ?
М. Е. Стаценко, С. В. Туркина, С. В. Фабрицкая, Л. В. Полетаева
Кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолгГМУ
Приведен обзор научных статей, доказывающий возможность и необходимость использования миокардиальной цитопротекции в комбинированном лечении ишемической болезни сердца.
Ключевые слова: миокардиальная цитопротекция, ишемическая болезнь сердца, доказательная медицина.
MYOCARDIAL CYTOPROTECTION IN ISCHEMIC HEART DISEASE:
WHAT DO WE KNOW ABOUT IT FROM THE POINT OF EVIDENCE-BASED MEDICINE?
M. E. Statsenko, S. V. Turkina, S. V. Fabritskaya, L. V. Poletaeva
A review of scientific papers proving the feasibility and need for myocardial cytoprotection in combined treatment of coronary heart disease is proposed.
Key words: myocardial cytoprotection, ischemic heart disease, evidence-based medicine.
Несмотря на достижения науки, внедрение терапевтических программ, обеспечивающих нейрогормональную регуляцию с применением ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов ангиотензин-II рецепторов и р-адренобпокаторов, риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) остается достаточно высок. В России, по данным Госкомстата, в 2007 г. от сердечно-сосудистых заболеваний погибли 1 млн 232 тыс. 182 человека. Лидирующее место занимает ИБС — 49,3 %. По-видимому, это связано с тем, что возможности терапии по этому направлению ограничены условиями функционирования миокарда при ишемии, так как в условиях хронической тканевой гипоксии помимо нейрогуморальных расстройств существуют и другие адаптационно-дезадаптационные процессы, оказывающие существенное влияние на кардиомиоциты (КМЦ) и миокард в целом, тем самым способствуя изменениям структуры и функции сердца.
Поиск принципиально новых путей в лечении сердечно-сосудистой патологии, понимание сущности нарушений, происходящих в метаболизме кардиомиоцита при гипоксии, формирование новых представлений о патогенезе ишемической болезни сердца, описание новых адаптационных ишемических синдромов (оглушенность, гибернация и прекондиционирование миокарда) открыли возможность для нового направления медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард — миокардиальную цитопротекцию (МЦ). Для понимания механизмов действия МЦ необходимо крат-
ко остановиться на роли и сущности энергетического обмена кардиомиоцитов в норме. В нормальных условиях выработка энергии в КМЦ происходит за счет «сгорания» свободных жирных кислот (СЖК), обеспечивающих от 60 до 80 % синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), и расщепления глюкозы (20—40 % синтеза АТФ) [51], хотя метаболизм СЖК является более «кислородозатратным», так как требует для образования эквивалентного количества АТФ на 10 % больше кислорода [33]. В процессе частичной эстерификации СЖК в цитозоле формируются триглицериды, которые депонируются внутри клетки или ацилируются и превращаются в активную форму — ацил-коэнзим А (ацил-КоА). СЖК проникают в митохондрии посредством активного транспорта, за который отвечает карнитино-пальмитиновый ферментный комплекс (КПК). При взаимодействии его с белком-переносчиком карнитином образуется ацилкарнитин, который транспортируется в митохондрии. Там ацилкарнитин расщепляется, карнитин возвращается в цитозоль, а ацил-КоА подвергается р-окислению, в результате которого образуется ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА). Этот процесс строго контролируется и зависит главным образом от интенсивности транслокации СЖК в митохондрии.
Глюкоза проникает через клеточную мембрану КМЦ с помощью специального белка-переносчика — GLUT4. В обычных условиях начальный этап метаболизма глюкозы — анаэробный гликолиз, в результате которого образуется пируват, — приводит к синтезу незначительного количества АТФ [59]. Конверсия пи-
Выпуск 2 (38). 2011
9
рувата в ацетил-коэнзим А происходит в митохондриях с помощью ферментного пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК). Данная реакция ингибируется избыточной концентрацией ацетил-коэнзима А и СЖК [43].
Процесс образования АТФ в КМЦ представлен на рис.
Рис. Два пути утилизации энергетическтих субстратов в кардиомиоцитах [1]
Процессы утилизации СЖК и глюкозы находятся в динамическом равновесии: активизация р-окисления ведет к угнетению окислительного декарбоксилирования, и, наоборот, угнетение окислительного декарбоксилирования стимулирует р-окисление. Окислительно-восстановительные биохимические реакции в митохондриях с использованием кислорода протекают очень интенсивно. В сутки в сердце 40-летнего мужчины, имеющего массу тела 80 кг, образуется и используется более 30 кг АТФ. В условиях ишемии, прежде всего, нарушается регуляция активности ключевых ферментов метаболизма углеводов и СЖК, контролирующих транспорт и скорости окисления энергетических субстратов в митохондриях. Тем самым изменяется вклад энергетических источников в образование АТФ. Снижается активность обоих путей метаболизма: анаэробный гликолиз становится основным источником АТФ, а аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к р-окислению СЖК [51]. Резкий дисбаланс между окислением глюкозы и СЖК в сторону последних, а также повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне являются основными факторами развития реперфузионного повреждения и дисфункции миокарда, развития опасных нарушений ритма [49, 60], нарушений сократительной функции миокарда. В 2004 г. М. van Bilsen и соавт. [74] предложили новый термин — «метаболическое ремоделирование миокарда», который описывает взаимосвязь между последствиями нарушений энергетического обмена кардиомиоцита у больных с хронической сердечной недостаточностью, изменениями их функций, а также молекулярными и структурными изменениями с усилением их апоптоза, изменениями метаболической активности межклеточного вещества миокарда с усилением коллагенообразования фибробластами.
Миокардиальная цитопротекция в настоящее время — одно из наиболее обсуждаемых направлений медикаментозного лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС). Первые попытки использования «метаболических препаратов» потерпели «относительную» неудачу, и дальнейшая разработка этого направления медикаментозного воздействия была незаслуженно приостановлена на длительное время. Сегодня внимание к этому виду терапии обусловлено получением на протяжении последних нескольких лет новых данных о влиянии миокардиальных цитопротекторов на течение стабильной стенокардии и качество жизни пациентов с этой сердечно-сосудистой патологией.
Субстратное переключение энергетическиго обмена может быть достигнуто блокированием окисления СЖК или активацией окисления глюкозы, восполнением запасов макроэргов, усилением поступления глюкозы в миокард, увеличением доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками, а также открытием К+-АТФ-каналов. Еще в 1962 г. использование глюкозо-инсулино-калиевой смеси (ГИК) у больных с инфарктом миокарда (ИМ), с точки зрения увеличения снабжения сердца глюкозой, показало, что ГИК положительно влияет на динамику электрокардиограммы (ЭКГ) при остром ИМ, улучшает раннюю выживаемость [66]. Далее Rackley, et al. в рандомизированном исследовании подтвердили, что введение ГИК в среднем в течение 2,5 дней после развития ИМ приводило к уменьшению смертности [62], а использование ГИК на фоне тромболитической терапии (ТЛТ) или первичной баллонной ангиопластики в проспективном рандомизированном исследовании ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) сопровождалось снижением госпитальной смертности в группе, получавшей ГИК, на 66 % (p = 0,008) [40]. В исследовании DIGAMI [56] у больных сахарным диабетом интенсивная инсулинотерапия в сочетании с внутривенным введением глюкозы также приводила к достоверному снижению смертности от инфаркта миокарда на 58 % (р = 0,05). В большинстве работ прослеживалась следующая закономерность: чем выше доза ГИК и чем раньше начиналась терапия, тем очевиднее было положительное влияние ГИК на риск осложнений ИМ [35, 73]. В Dutch study показано, что введение ГИК перед операцией чрезкожной транслюминальной ангиопластики приводит к достоверному увеличению сердечного индекса на 40 %, снижению смертности на 78 % [75], частоты аритмий, особенно мерцания предсердий, существенному уменьшению риска развития послеоперационного кардиогенного шока [71]. ГИК обладает еще одним полезным эффектом — способностью подавлять высвобождение СЖК адипозоци-тами (действие инсулина), что приводит к снижению концентрации СЖК в зоне ишемизированного миокарда [60]. Однако терапия ГИК не получила широкого распространения. Более того, ГИК не вошла в перечень препаратов для рутинной терапии ИМ в официальных международных рекомендациях. В самое крупное на се-
10
Выпуск 2 (38). 2011
годня исследование ECLA было включено 407 больных, что явно недостаточно для принятия окончательного решения о роли ГИК в лечении ИМ. Большинство экспертов считают необходимым проведение дополнительных крупномасштабных исследований.
Стимуляция окисления глюкозы положительно влияет на работу сердца в условиях ишемии [67]. Фармакологически активация гликолиза возможна с помощью стимуляции ПДК либо опосредованно, через подавление вунтримитохондриального ацетил-коэнзима А — основного ингибитора гликолиза. К активаторам ПДК относится дихлорацетат, который предотвращает фосфорилирование ПДК, приводящее к его инактивации [69]. Однако до настоящего времени проведено лишь одно клиническое исследование по оценке эффективности этого препарата в лечении ишемической болезни сердца [76], поэтому говорить о доказательной базе использования этого препарата невозможно.
C целью подавления вунтримитохондриального ацетил-коэнзима А может быть использован L-карни-тин, который отвечает за удаление ацетил-коэнзима А из митохондрий [50]. Повышение концентрации карни-тина приводит к уменьшению соотношения ацил-коэн-зим А / коэнзим А, обеспечивая возможность для нормального функционирования митохондриальных энзимов [52]. Имеются данные о том, что L-карнитин принимает участие и в транспорте части внутримитохондриального ацетил-коэнзима А в цитозоль клетки [34].
В многоцентровом исследовании CEDIM (L-carnitine Ecocardiografia Digitlizzata Infarto Miocardico) L-карнитин значительно уменьшал конечное диастолическое давление в левом желудочке и предотвращал расширение камер сердца у больных, перенесших ИМ [45], отмечена высокая эффективность препарата в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) [44], ишемической кардиомиопатии [31], что связывают и с присущей ему антиоксидантной активностью. В 2004 г. был опубликован обзор исследований, посвященных влиянию L-карнитина у больных со стабильной стенокардией напряжения, в котором отмечено, что применение препарата у пациентов со стабильной стенокардией приводит к уменьшению выраженности депрессии сегмента ST и нормализации конечно-диастолического давления в левом желудочке сердца. В указанном обзоре приведены данные о рандомизированном мультицентровом исследовании, в которое были включены 472 пациента, перенесших острый инфаркт миокарда или операцию аортокоронарного шунтирования. В острой стадии заболевания на протяжении 5 дней пациенты получали 9 мг/кг в сутки L-карнитина, а в последующем — по 6 г в сутки (per os) на протяжении 12 месяцев. Более выраженный эффект в виде уменьшения выраженности дилатации левого желудочка, предупреждения ремоделирования миокарда, уменьшения частоты развития застойной сердечной недостаточности и смерти от заболеваний ССС имел место у больных, перенесших острый инфаркт [41]. Отмечен эффект L-карнитина по предупреждению фа-
тальных аритмий, спровоцированных ишемией миокарда и дисметаболическими нарушениями [48].
L-карнитин в рекомендациях Американской ассоциации кардиологов по лечению больных со стабильной стенокардией отнесен к антиангинальным препаратам [30].
Окисление СЖК подавляет митохондриальное окисление глюкозы. Следовательно, блокируя окисление СЖК, можно добиться значительной активации окисления глюкозы. Такой фармакологический подход получил наибольшее распространение в метаболической терапии ИБС. Наиболее изученными препаратами, блокирующими окисление СЖК, являются p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors), к которым относятся рано-лазин, триметазидин и мельдоний. Каждый из этих препаратов имеет свой механизм блокирования окисления СЖК, что следует учитывать при использовании этих препаратов в той или иной клинической ситуации.
Ранолазин—обратимый ингибитор дегидрогеназы НАД-Н в митохондриях, приводящий к улучшению эффективности метаболизма [67]. В клинической практике продемонстрирована эффективность ранолазина в лечении стабильной стенокардии напряжения, что проявлялось в повышении толерантности к физической нагрузке и уменьшении частоты стенокардических приступов [55, 64]. В исследовании MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) [37] в качестве монотерапии, а в исследовании CARISA (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) и ERICA (Efficiency of Ranolazine in Chronic Angina) в сочетании с атенололом, амлодипи-ном или дилтиаземом [38], или только амлодипином [70]. До настоящего времени продолжается исследование по оценке влияния ранолазина при остром коронарном сегменте без подъема сегмента ST [54]. Отмечена возможность ранолазина уменьшать частоту суправентрикулярных и вентрикулярных тахикардий [58, 63], однако этот эффект ранолазина опосредуется, по мнению ряда авторов, иным механизмом действия нежели влиянием на р-окисление, а именно—ингибированием поздних натриевых потоков [32].
Триметазидин тормозит р-окисление длинноцепочечных и короткоцепочечных жирных кислот в митохондриях, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления жирных кислот (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [47, 53], что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса энер-гобразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов на фоне блокады р-окисле-ния СЖК. Безопасность и эффективность триметазидина при стенокардии напряжения доказаны результатами ряда контролируемых исследований (TEMS, TACT, TRIMPOL, TRIMPOL-II, TRIMER и др.), в которых показано, что как монотерапия, так и применение препарата в комбинации с антиангинальными гемодинамическими лекарственными средствами различных классов способствуют уменьшению количества приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина, возрастанию толе-
Выпуск 2 (38). 2011
11
рантности к физической нагрузке, ее продолжительности и времени до появления ишемической реакции на ЭКГ в виде депрессии сегмента ST [16, 36, 46, 61, 72]. В крупномасштабном российском исследовании ТРИУМФ было получено подтверждение способности триметазидина улучшать клиническое состояние и качество жизни больных стабильной стенокардией, недостаточно контролируемой антиангинальными препаратами гемодинамического действия [21]. А в исследовании ПРИМА доказана клиническая эффективность триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда [5]. Таким образом, триметазидин можно рассматривать как альтернативу любому антиангинальному гемодинамическому препарату в случае непереносимости или недостаточной эффективности, а также назначать дополнительно к любому антиангинальному гемодинамическому лекарственному средству. Триметазидин и ранолазин давно отнесены Американской ассоциацией кардиологов, а также экспертами Всероссийского научного общества кардиологов к антиангинальным препаратам [15, 30].
Одним из перспективных способов метаболической коррекции ишемизированного миокарда является угнетение карнитинзависимого окисления СЖК на стадии их активации. Это может быть достигнуто в результате снижения внутриклеточной концентрации свободного карнитина из-за подавления его биосинтеза из p-бутиробетаина. Мельдоний, являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов гамма-бутиробетаингид-роксилазы, которая катализирует конверсию гамма-бу-тиробетаина в карнитин, тормозит поступление в клетку карнитина, тем самым снижая карнитинзависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани [17]. При этом из-за уменьшения интенсивности р-окисления СЖК происходит ограничение транспорта через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, и при этом не происходит накопления недоокис-ленных жирных кислот внутри митохондрий. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех жирных кислот [42]. Высокая антиишемическая эффективность 3-(2,2,2-три-метилгидразин) пропионата (мельдоний) продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии, инфаркте миокарда, аортокоронарном шунтировании, отмечено положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов [2, 3, 6, 14, 18, 23, 28, 29, 57, 65]. Отмечен антиаритмогенный эффект и возможность влияния препарата на возбудимость миокарда [14, 20]. Продемонстрирована высокая эффективность мельдония в комплексной терапии ХСН с улучшением систолодиастолической функции [7, 13, 18, 24, 25], в том числе и больных сахарным диабетом [26].
Из нового класса метаболически активных антиан-гинальных средств, используемых при лечении ИБС, внимания заслуживает никорандил — активатор АТФ-зави-симых калиевых каналов. В исследовании IONA (Impact Of Nikorandil in Angina) было продемонстрировано снижение частоты госпитализаций, риска сердечной смерти или нефатального инфаркта миокарда у пациентов со стабильной стенокардией, получавших никорандил дополнительно к обычной терапии [39]. Особенностью препаратов—прямых активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов — является то, что они проявляют определенный кардио-протективный эффект только в случае назначения их перед ишемией; прекондиционирование на фоне реперфузии («посткондиционирование») при использовании активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов не происходит. Это, разумеется, серьезно ограничивает их клиническое применение. В настоящее время показаниями для применения никорандила служат: стенокардия (стабильная, нестабильная и стенокардия Принцметала, в том числе при отсутствии эффекта от блокаторов медленных кальциевых каналов в сочетании с бета-адреноблокаторами и пероральными нитратами), ХСН.
Увеличение доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками также сопровождается увеличением синтеза АТФ, торможением гликолиза и усилением глюконеогенеза. Способностью прямо повышать энергосинтезирующую функцию митохондрий путем увеличения доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками, участвовать в реализации феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, а также активации митохондриальной дыхательной цепи, ведущих, в итоге, к быстрому ресинтезу АТФ, обладают производные 3-оксипи-ридина [8], для которых характерно сочетание двух фармакологических свойств — антигипоксического и антиоксидантного. Препарат этилметилгидроксипириди-на сукцинат стимулирует прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, активируя сукцинатдегид-роденазный путь окисления, переключая клеточный метаболизм с преимущественного окисления жирных кислот на окисление глюкозы. При улучшении оксигенации миокарда этилметилгидроксипиридина сукцинат не препятствует окислению СЖК на фоне полного использования в энергетической цепи глюкозы. Это отличает его от триметазидина и мельдония, которые блокируют р-окисление СЖК как в условиях гипоксии, так и при восстановлении коронарного кровотока. Этилме-тилгидроксипиридина сукцинат повышает уровень восстановленных нуклеотидов, что усиливает антиоксидантную защиту клетки и способствует сохранению уровня эндогенных антиоксидантов. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность дополнительного применения препарата при лечении ХСН, что приводит к приводит к уменьшению выраженности диастолической дисфункции левого желудочка как в покое, так и при статической нагрузке [22]. Этилметилгидроксипиридина сукцинат продемонстри-
12
Выпуск 2 (38). 2011
ровал высокую эффективность в лечении ХСН в раннем постинфарктном периоде у пациентов с метаболическим синдромом [27], ИБС [9], стабильной стенокардии, приводя к увеличению толерантности к физической нагрузке [11]. Вместе с тем этилметилгидроксипи-ридина сукцинат обладает выраженной антиоксидантной активностью [10, 19], что позволяет при его использовании уменьшить клинические проявления оксида-тивного стресса при неотложной кардиологической патологии [12]. Богословской Е. Н. и соавт. было показано, что включение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в комплексную терапию инфаркта миокарда с первых часов развития заболевания позволило сократить частоту развития угрожающих жизни осложнений в острый и подострый периоды, снизить электрическую нестабильность миокарда, уменьшить частоту желудочковых нарушений ритма в период с 7-х до 21— 24-х суток [4].
Этилметилгидроксипиридина сукцинат входит в утвержденные Минздравсоцразвития России Стандарты медицинской помощи больным стенокардией, острым инфарктом миокарда и ишемическим инсультом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, все вышесказанное определяет доказанную возможность и необходимость использования миокардиальной цитопротекции в комбинированном лечении ишемической болезни сердца. А особенности фармакологического воздействия препаратов этой группы диктуют проведение дальнейших исследований, определяющих оптимальную длительность применения этих средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Асташкин Е. И., Глезер М. Г. Миокардиальные цитопротекторы и механизмы их действия. Энергетический обмен сердца. Вып. 1. — М., 2009. — 12 с.
2. Арутюнов Г. П., Дмитриев Д. В., Мелентьев А. С. // Клиническая геронтология. — 1996. — № 1. — C. 3—7.
3. Балуда М. В., Викентьев В. В., Фомина В. М. и др. // Российский кардиологический журнал. — 2007. — № 4 (66). — С. 48—51.
4. Богословская Е. Н., Сумин С. А., Михин В. П. // Вестник интенсивной терапии. — 2005. — № 6. — С. 6—7.
5. Васюк Ю. А., Шальнова С. А., Школьник Е. Л., Куликов К. Г. // Кардиология. — 2008. — № 12. — С. 10—13.
6. Виноградов А. В., Арутюнов Г. П., Дмитриев Д. П. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. — 1991. — № 18. — С. 135—139.
7. Гейченко В. П., Курята А. В., Мужчиль О. В. // Медицина неотложных состояний. — 2007.— № 1(8). — С. 73—78.
8. Голиков А. П., Бойцов С. А., Михин В. П., Полумис-ков В. Ю. // Леч. врач. — 2003. — № 4. — Р 70—74.
9. Голиков А. П., Михин В. П., Полумисков В. Ю. и др. // Терапевтический архив. — 2004. — № 4. — С. 60—65.
10. Голиков А. Л., Полумисков В. Ю., Михин В. Л. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — № 6. — С. 66—74.
11. Голиков А. П., Полумисков В. Ю., Михин В. П. и др. // Агрокурорт. — 2005. —№ 2.— С. 13—20.
12. Голиков А. П., Давыдов Д. В., Руднев Б. В. // Кардиология. — 2005. — №7 — С. 21—26.
13. Голоколенова Г. М. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. —1991. — № 19. — С. 159—163.
14. Гордеев И. Г., Лучинкина Е. Е., Хегай С. В. // Российский кардиологический журнал. — 2009. — № 2(76). — С. 54—58.
15. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — № 7(6), прил. 4.
16. Жарова Е. А., Лепахин В. К., Фитилев С. Б. и др. // Сердце. — 2002. — № 1 (2). — С. 6—11.
17. Калвиньш И. Я. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения. — Рига, 2002. — 39 c.
18. Карпов Р С., Кошельская О. А., Врублевский А. В. // Кардиология. — 2000. — № 6. — С. 69—74.
19. Клебанова Е. М., Балаболкин М. И., Креминская В. М. и др. // Терапевтический архив. — 2006. — № 8. — С. 67—70.
20. Люсов В. А., Савчук В. И., Дудаев В. А. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. — 1991. — № 19. — С. 153—158.
21. Маколкин В. И., Осадчий К. К. // Кардиология. — 2003. — № 6. — С. 18—22.
22. Михин В. П., Савельева В. В., Григорьева Т. В. // Медицинский академический журнал. — 2006. — № 1.— С. 7—12.
23. Сальников С. Н., Буторов С. Н., Бугаев В. Н. // ЦКБ МПС РФ. — 2002. — Т. 6. — С. 474—486.
24. Семенкова Г. Г., Кокорева Л. В. // Российский кардиологический журнал. — 2007. — № 2(64).— С. 77—82.
25. Сорока Н. Ф., Ласкина О. В., Борис A. M. и др. // Рецепт,— 2000. — № 5.— С. 131—134.
26. Стаценко М. Е., Туркина С. В., Беленкова С. В. и др. // Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 2 (82). — С. 45—51.
27. Стаценко М. Е., Евтерева Е. Д., Туркина С. В. и др. // Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 6. — С. 28—33.
28. Тепляков А. Т., Санкевич Т. В., Степачева Т А. // Бюллетень СО РАМН. — 2003. — № 4. — С. 15—21.
29. Тюриков П. Ю. // Вестн. СПбГМА им. И. И. Мечникова. — 2004. — № 3. — С. 57—59.
30. ACC/AHA/ACP—ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina // J.A.C.C. — 1999. — Vol. 33. — Р 2092—2197.
31. Adalet G^urleka, Eralp Tutara, Ethem Ak,cilb, et al. // European Journal of Heart Failure. — 2000. — Vol. 2. — Р 189—193.
32. Belardinelli L., Shryock J. C., Fraser H. // Heart. — 2006. — Vol. 92, suppl 4. — Р 6—14.
33. Barrett E. J., Schwartz R. G., Francis C. K., Zaret B. L. // J Clin Invest. — 1994. — Vol. 74. — Р 1073—1079.
34. Bremer J. // Physiol Rev. — 1983. — Vol. 63. — Р 1420—1480.
35. Ceremuzynski, Budaj A., Czepiel A., Achremczyk P., et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96 (suppl 1). — Р 1206.
36. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev CD003614, 2005.
Выпуск 2 (38). 2011
13
37. Chaitman B. R., Skettino S. L., Parker J. O., et al. // J Am Coll Cardiol. — 2004. — Р 431375—431382.
38. Chaitman B. R., Pepine C. J., Parker J. O., et al. // JAMA. — 2004. — Vol. 291. — Р 309—316.
39. Dargie H. // The Lancet. — 2001. — Vol. 359. Issue 9314. — Р 1269—1275.
40. Diaz R., Paolasso E., Piegas L., et al. // Circulation. — 1998. — Vol. 98. — Р 2227—2234.
41. Ferrari R., Merli E., Cicchitelli G., et al. // Ann N Y Acad Sci. — 2004. — Vol. 1033. — Р 79—91.
42. Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T // Res. Commun. Chem. Phatol. Pharmacol. — 1999. — Vol. 64. — Р 157—160.
43. Hansford R., Cohen I. // Arch. Biochem. Byophis. — 1978. — Vol. 191. — Р 65—81.
44. Hassan Mahmood ul, Hafizullah Mohammad, Asghar Muhammad, Fahim Muhammad // JPMI. — 2007. — Vol. 21(02). — Р 122—126.
45. Hiceto S., Scrutinio D., Bruzzi P, et al. // Trial. J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. —Vol. 26. — Р 380—387.
46. Jaswal J. S. // Arch Med Sci. — 2007. — Vol. 3. — Р 1—9.
47. Kantor P F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G. D. // Circ Res. — 2000. — Vol. 86. — Р. 580—588.
48. Lango R., Smolenski R., Narkiewicz M., et al. // Cardiovasc Res. — 2001. — Vol. 51 (1). — Р 21—29.
49. Lopaschuk G., Wambolt R., Barr L. // J. Pharm. Exp. Therap. — 1993. — Vol. 264. — Р 135—144.
50. Lopaschuk G., Belke D., Gamble J., et al // Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — Vol. 1213. — Р 263—276.
51. Lopaschuk G., Stanley W. // Cardiovasc Res. — 1997. — Vol. 33. — Р. 243—257.
52. Lopaschuk G. // Am Heart J. — 2000. — Vol. 139. — Р 115—119.
53. Lopaschuk G. D., Barr R., Thomas P. D., Dyck J. R. // Circ Res.— 2000. — Vol. 393. — Р 33—37.
54. Luscher T // Eur Heart J. — 2004. — Vol. 6. — Р 17—18.
55. Mahesh Kumar K. N., Sandhiya S. // Indian J Pharmacol. — 2006. — Vol. 38. — Р 302—304.
56. Malmberg K. // BMJ. — 1997. — Vol. 314. — Р 1512.
57. Mildronate (Quaterin) Antianginal, Antiischemic Agent // Drugs Fut. — 1996. — Vol. 21. — Р 87.
58. MorrowD. A, Scirica B. M., Karwatowska-Prokopczuk E., et al. // JAMA. — 2007. — Vol. 297. — Р 1775—1783.
59. Neely J., Morgan H. // Ann. Rev. Physiol. — 1974. — Vol. 36. — Р 413.
60. Oliver M., Opie I. // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — Р 155—158.
61. Parang P., Singh B., Arora R. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. — 2005. — Vol. 10. — Р 217—223.
62. Rackley C., Russel R., Rogers W., et al. // Am. Heart. J. — 1981. — Vol. 102. — Р 1038—1049.
63. Scirica B. M., Morrow D. A, Hod H., et al. // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — Р 1647—1652.
64. Scirica B. M. // Expert Opin Pharmacother. — 2000. — Vol. 78. — Р. 2149—2157.
65. Skarda I., Klincare D., Dzerve V., et al. // Proceeding of the Latvian Academy of Sciences. — 2001. — Vol. 55, № 2, 3. — Р 73—79.
66. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. // Am. J. Cardiol. — 1962. — Vol. 9. — Р 166—181.
67. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J., et al. // Cardiovasc. Res. — 1997. — Vol. 33. — Р 243—257.
68. Stanley W. C., Hoppel C. L. // Cardiovasc. Res. — 2000. — Vol. 45. — P. 805—806.
69. Steapoole P. // Metabolism. — 1989. — Vol. 38. — P 1184—1144.
70. Stone P. H., Gratsiansky N. A., Blokhin A., et al. // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 748.
71. Taegtmeyer H., Goodwin G. W, Doenst T, Frazie O. H. // Am J Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — P 3.
72. The EMIP-FR Group. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy // Eur Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P 1537—1546.
73. Zhang L., Li Y. H., Zhang H. Y, et al. // Eur J Clin Invest. — 2005. — Vol. 35(3).— P 164—170.
74. Van Bilsen M., Smeets P. J., Gilde A. J., Van der Vusse G. J. // Cardiovasc. Res. — 2004. — Vol. 61(2). — Р 218 — 226.
75. Van der Horst I. C., Zijlstra F., Van't Hof A. W., et al. // J Am Coll Cardiol . — 2003. — Vol. 42. — P. 784.
76. Wargovich T. J., MacDonald R. G., Hill J. A. // Am. J Cardiol. — 1988. — Vol. 61. — P 65—70.
Контактная информация
Стаценко Михаил Евгеньевич — зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолгГМУ, проректор по НИР! профессор, доктор медицинских наук, e-mail: mestatsenko@rambler.ru
14
Выпуск 2 (38). 2011
