CC BY
104
Преимущества использования и клинический опыт применения валсартана (Валз) у пациентов с артериальной гипертензией
Ливенцева М.М., Павлова О.С., Черняк С.В., Барбук О.А., Якуш Н.А.
Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Беларусь
Liventseva M.M., Pavlova O.S., Chernyak S.V., Barbuk O.A., Yakush N.A.
Republican Scientific Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus
Advantages of use and clinical experience of valsartanum (Valz) administration in patients with arterial hypertension
Резюме. У 30 пациентов с артериальной гипертензией I-II степени изучены эффективность и безопасность применения антагониста рецепторов ангиотензина II - валсартана (Валз, «Actavis Ltd.», Мальта) в дозах 80 и 160 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии. Доказано, что антигипертензивное действие валсартана (Валз) является дозозависимым, нарастает при увеличении дозы от 80 до 160 мг. Антигипертензивное действие Валза становится заметным через месяц терапии, максимальный эффект был получен через 2 месяца от начала лечения. Отмечены метаболическая нейтральность Валза и отсутствие побочных эффектов при его длительном применении. Ключевые слова: артериальная гипертензия, эффективность и безопасность антигипертензивной терапии, препарат Валз.
Медицинские новости. - 2016. - №4. - С. 43-46. Summary. The efficacy and safety of the administration of angiotensin-2 receptor antagonist - valsartanum (Valz, "Actavis", Malta) in doses of 80 and 160 mg/day for 2 months of a therapy were studied in 30 patients with arterial hypertension of I-II degrees. It is proved that the antihypertensive effect of valsartanum (Valz) is a dose-dependent, it increases with the increasing of the dose from 80 to 160 mg. The antihypertensive effect of Valz becomes noticeable after a month of therapy, and the maximum effect was obtained after 2 months from the beginning of the treatment. In the cases of long-term administration, a metabolic neutrality of Valz and lack of side effects were observed.
Keywords: arterial hypertension, efficacy and safety of antihypertensive therapy, Valz preparation. Meditsinskie novosti. - 2016. - N4. - P. 43-46.
Стратегии антигипертензивного лечения в настоящее время предполагают проведение моно- или комбинированной терапии. Преимущества монотерапии очевидны и связаны с редким развитием побочных эффектов на фоне приема одного препарата. Однако выбор первого препарата не всегда бывает удачным, что подрывает доверие к антигипертензивной терапии
и приводит к снижению приверженности лечению.
Если выбирать антигипертензив-ный препарат, руководствуясь последними Европейскими рекомендациями по артериальной гипертензии (АГ) ESH/ESC (2013), то внимание привлекает класс антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), как обладающий минимальным количеством побочных эффектов. Выбор
АРА оправдан и в многочисленных случаях сопутствующей патологии при терапии АГ при инфаркте миокарда в анамнезе, сахарном диабете, метаболическом синдроме, профилактике пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Предпочтение АРА будет отдано также при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), микроальбуминурии, почечной дисфункции [4].
АРА обладают выраженными плейотропными и органопротектив-ными свойствами, являются метаболически нейтральными среди анти-гипертензивных препаратов и имеют уникальный профиль переносимости, действуют вне зависимости от возраста. В отличие от ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ) для АРА не характерен эффект «ускользания» при длительном применении.
АРА снижают повышенное АД за счет предотвращения прямой вазо-констрикции, опосредованной стимуляцией АТ1-рецепторов. Другой механизм гипотензивного действия - уменьшение задержки натрия и воды, стимулированной альдостеро-ном. Отличительной чертой АРА в плане снижения АД, а также наличия дополнительных вазопротективных свойств является косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, с которыми
связаны вазодилатирующий, анти-пролиферативный и ряд других эффектов, в основном контррегулиру-ющие функции АТ1-рецепторов [5].
Самые важные фармакодина-мические эффекты АРА в отличие от ингибиторов АПФ связаны с более полной блокадой негативных эффектов АТ II, отсутствием нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы, более мягким действием на почечную гемодинамику, сохранением влияния АТ II на АТ2-рецепторы, что обеспечивает дополнительное вазодилатирующее и антипроли-феративное действие. Отсутствие влияния на уровень брадикинина значительно снижает частоту возникновения таких нежелательных явлений, свойственных ингибиторам АПФ, как сухой кашель и ангионев-ротический отек. В сравнении с ингибиторами АПФ применение АРА сопровождается менее выраженным повышением уровня креатинина в группах высокого риска при ухудшении функции почек (атеросклероз почечных артерий, ХСН, гипотония и гиповолемия), что также связывают с отсутствием влияния АРА на уровень брадикинина.
АРА высокоэффективны и безопасны при реноваскулярной АГ. Они оказывают благоприятное действие на почечную гемо-динамику (вазо-дилатирующий эффект в отношении
эфферентных артериол клубочков), стимулируют натрийурез и подав-ля-ют прогрессирование нефросклеро-за (замедляют пролиферацию фи-бробластов и клеток мезангия).
Противопоказаниями к применению АРА являются беременность, индивидуальная непереносимость, тяжелые поражения печени и жел-чевыводящих путей, гиперкалие-мия. Препараты следует применять с осторожностью при тяжелой почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей (в связи с тем, что АРА в основном выводятся из организма с желчью), при значительной дегидратации.
АРА различаются по химическому строению, наличию или отсутствию активных метаболитов, типу действия на АТ1-рецепторы (конкурентная или неконкурентная блокада) [3]. Выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нете-тразолоновые производные (эпросар-тан), небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан).
Одним из наиболее хорошо изученных и эффективных препаратов из класса АРА является неконкурентный антагонист анги-отензина II - валсартан, с которым проведено более 150 клинических исследований, общее число пациентов, включенных в них, достигает 100
000 человек. Влияние валсартана на выживаемость пациентов изучалось в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований: VALUE, Val-HeFT VALIANT, KYOTO HEART STUDY, NAVIGATOR.
Валсартан обладает самостоятельной фармакологической активностью, не имеет активных метаболитов. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 ч после приема. Период полужизни препарата в плазме крови составляет в среднем 9 ч. Основной путь элиминации валсартана из организма - выведение с желчью (70-86%), в основном в неизмененном виде. Лишь 14-30% выводится с мочой, что делает безопасным его применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Одним из главных положительных свойств валсартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у пациентов с АГ. Хорошо известно, что до 40% нелеченых и до 60% пациентов на фоне лечения АГ имеют нарушения сексуальной сферы. Применение валсартана способствует улучшению показателей сексуальной функции (увеличение числа сексуальных контактов, повышение эректильной функции и общего удовлетворения) у мужчин с
АГ [6], а также улучшению некоторых аспектов сексуальной функции у женщин. В исследовании R. Fogariс и соавт. в течение 16 недель наблюдали 120 женщин с АГ менопаузально-го возраста (51-55 лет) [7]. В группе, получавшей валсартан 80-160 мг такие показатели, как сексуальное влечение, поведение и фантазии, увеличились на 38, 45 и 51% соответственно. Тогда как в группе, получавшей атенолол 50 мг/сутки, эти показатели снизились на 18-23%. Улучшение сексуальной функции на фоне применения валсартана может быть обусловлено следующими факторами: вазодилатирующим эффектом, улучшением эндотелиальной функции, некоторым увеличением содержания тестостерона, общим повышением качества жизни, снижением ремоделирования микроцир-куляторных сосудов, уменьшением количества соединительной ткани в кавернозных телах, влиянием метаболитов АТ II на дофаминергическую систему, участвующую в регуляции полового поведения. Особенности влияния валсартана на сексуальную функцию мужчин и женщин могут стать решающими при выборе препарата для постоянной антигипер-тензивной терапии у молодых лиц и с обязательной контрацепцией у женщин.
Рекомендуемая стартовая доза валсартана для лечения АГ - 80 мг/
сутки, максимальная - 320 мг/сутки. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым, нарастает при увеличении дозы от 80 до 320 мг, выходя затем на уровень плато, и становится заметным в течение 1-2 нед. Максимальный эффект достигается на 4-6-й неделе от начала лечения. Эффект валсартана сохраняется при его длительном (более 2-3 лет) применении [1].
В лаборатории артериальной гипертензии Республиканского научно-практического центра «Кардиология» была проведена оценка клинической эффективности вал-сартана у пациентов с АГ. Исследование выполнено по протоколу пред-регистрационного ограниченного простого открытого сравнительного рандомизированного клинического испыта-ния в параллельных группах пациентов с активным контролем (прием лекарственных средств сравнения). Исследование проведено на 60 пациентах с АГ. Лицам с АГ I степени назначали Валз 80 мг или препарат сравнения 80 мг АГ II степени - Валз 160 мг или препарат сравнения 160 мг. Рандомизация пациентов проводилась врачом-исследователем по виду приема лекарственного средства с использованием генератора «псевдослучайных чисел» (метод лототрона). Рандомизационный код определялся по номеру лота: нечетное число - применение ле-
карственного средства «Валз»; четное - применение препарата сравнения.
Всем пациентам выполнялась ЭКГ в 12 стандартных отведениях для выявления признаков ГЛЖ (определялся критерий Соколова - Лайона). Увеличение критерия Соколова - Лайона более 38 мм расценивалось как ГЛЖ.
Суточное мониторирование АД (СМАд) проводилось с помощью монитора BPLab МнСДП-2 и продолжалось не менее 22-24 ч. Всем обследуемым было рекомендовано вести обычный по физической активности режим дня и фиксировать изменения своего самочувствия, психоэмоциональные нагрузки, время ночного сна и утреннего подъема в дневнике самоконтроля. Интервалы измерений составляли 15 минут днем и 30 минут ночью. Рассчитывались следующие показатели СМАД: средние значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, день и ночь; показатели нагрузки давлением - индекс времени (ИВ). Среднесуточное, среднедневное, средненочное АД рассчитывались как среднее арифметическое значение АД в изучаемые периоды суток. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов 2013 г. за пороговые показатели АД были приняты: за
сутки - <130/80 мм рт. ст., за день -<135/85 мм рт. ст., за ночь - <120/70 мм рт. ст. [4].
Для оценки безопасности проводимой терапии в динамике лечения исследовали общий анализ крови (количество эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов с лейкоцитарной формулой, уровень гемоглобина), общий анализ мочи и биохимический анализ крови (содержание общего и прямого билирубина, АЛТ ACT, щелочной фосфатазы, мочевины, кре-атинина, глюкозы, К+, Na, Ca).
Оценка качества жизни определялась при анкетировании по опроснику ВКНЦ в модификации ИГМА.
Статистическая обработка данных проводилась в программах STATSOFT STATISTICA 7.0 и Microsoft Ехсе1. Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего (m) при нормальном распределении признака, медианы (Me) (1-й - 3-й квартили) при распределении признака, отличающегося от нормального. В зависимости от типа распределения выборки использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение независимых выборок оценивалось по критерию Стьюдента или Манна - Уитни, сравнение зависимых выборок - по парному критерию Стьюдента или критерию Вилкоксона в зависимости от распределения признака. Различия
считались достоверными при р<0,05.
Исходные показатели офисного АД были сопоставимыми в обеих группах назначаемой терапии - Валза и препарата сравнения в дозе 80 мг. Исходные средние уровни суточного, дневного, ночного САД и ДАД, по данным суточного мониторирования, в обеих группах также не отличались.
В результате лечения как на фоне Валза в дозе 80 мг, так и препарата сравнения 80 мг наблюдалось высоко достоверное снижение уровня клинического САД и ДАД (табл. 1).
Аналогичные результаты были получены при терапии Валзом 160 мг и препаратом сравнения 160 мг (табл. 2).
Таблица 1. Динамика клинического САД, ДАД и ЧСС у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 80 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес. Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес.
ЧСС/ мин 70,4±2,1 70,4±1,7 66,7±1,3 67,7±2,0 71,8±1,7 69,1±1,4 68,5±1,2 66,9±2,2
САД, мм рт. ст. 147,2±1,8 136,9±1,6* 133,1±1,2* 128,9±2* 148,8±1,7* 135,1±1,5* 130,3±1,8* 124,5±2,3*
ДАД, мм рт. ст. 90,9±1,3 83,0±1,5* 80,6±1* 81,4±1,8* 93,5±1* 88,1±1,6* 84,9±1,5* 79,4±1,2*
Примечание: Здесь и в табл. 2-4 * - достоверность различий показателей в обеих группах после лечения по сравнению с исходными показателями, р<0,05.
Таблица 2. Динамика клинического САД, ДАД и ЧСС у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 160 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии
Показа-тель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес. Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес.
ЧСС/ мин 74,6±2,5 73,3±2,0 71,3±1,9 70,4±2,4 69,5±1,5 67,2±1,2 67,8±1,5 69,8±1,4
САД, мм рт. ст. 161,9±2,2 147,1±2,5* 145,7±2,6* 137,4±2,1* 160,1±2 142,7±2,4* 137,8±2,4* 132,4±1,4*
ДАД, мм рт. ст. 100,3±1,6 92,7±1,5* 92,6±2,1* 87,6±1,6* 97,4±1,1 91,9±1,6 87,1±1,2 86,4±1,0*
Таблица 3. Динамика показателей СМАД у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 80 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 1 мес. 2 мес. Исходно 1 мес. 2 мес.
Среднее АД, мм рт. ст. 104,2±1,5 97±2,0* 96,3±1,3* 99,6±1,7 94,9±1,5* 93,4±1,4*
САД, мм рт. ст. 135,9±2,1 126,9±2,2* 124,4±3,7* 134,1±1,9 127,8±2,2* 125,9±2,1*
ДАД, мм рт. ст. 83,5±3,9 79,8±1,8* 78,9±1,9* 82,4±1,6 78,2±1,4* 76,6±1,6*
ИВ САД, % 44,3±9,5 29,0±10,2* 24,9±10,0* 41,2±8,3 28,0±7,0* 22,6±6,0*
ИВ ДАД, % 53,1±7,2 38,5±10,8* 30,9±9,1* 37,3±7,2 22,0±4,8* 15,9±4,5*
Таблица 4. Динамика показателей СМАД у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 160 мг/сутки
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 1 мес. 2 мес. Исходно 1 мес. 2 мес.
Среднее АД, мм рт. ст. 112,1±3,1 106,9±3,5* 98,1±2* 110,8±2,5 104,5±2,7* 98±1,8*
САД, мм рт. ст. 147,4±3,3 141,8±4* 132,3±2,6* 139,8±2,9 132,4±4,3* 127,6±1,6*
ДАД, мм рт. ст. 93,8±2,7 90,6±3,8 81,7±1,7* 87,8±2,3 86,5±2,3 81,5±1,5*
ИВ САД, % 65,6±7,2 51,2±5,8* 29,3±8,6* 45,4±6,5 32,7±8,8* 30±5,5*
Изменения суточного ритма АД оценивались при проведении суточного мониторирования. При СМАД в группах, получавших Валз и препарат сравнения в дозе 80 мг/сутки, наблюдалось достоверное снижение САД и ДАД за сутки, день и ночь через 1 и 2 месяца терапии соответственно (табл. 3). Также отмечалась положительная динамика показателя, характеризующего нагрузку давлением, - ИВ снижался достоверно
через 1 и 2 месяца терапии соответственно.
Анализ показателей СМАД у пациентов, получавших валз и препарат сравнения в дозе 160 мг/сутки, продемонстрировал хороший гипотензивный эффект в отношении уровня САД уже через месяц терапии в обеих группах наблюдения, а достоверное снижение уровня ДАД было получено через 2 месяца терапии в обеих группах (табл. 4).
Таблица 5. Динамика оценки качества жизни пациента (анкетирование по опроснику ВКНЦ в модификации ИГМА) под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 80 и 160 мг/сутки
Пока- Валз 80 мг/сутки Препарат сравнения 80 мг/сутки Валз 160 мг/сутки Препарат сравнения 160 мг/сутки
затель ис- после исходно после исходно после исходно после
ходно лечения лечения лечения лечения
Баллы, Ме (1 -й-3-й 16,5 (7-30) 4,5 (1-13) 15, (6,5-23,5) 4,0 (0,5-9,5) 14,0 (5,5-30) 2,5 (1-18) 12 (10-21,5) 4,5 (2,5-17,5)
квартиль)
Динамика ИВ была аналогичной, как и при лечении в группах пациентов, принимавших Валз и препарат сравнения в дозе 80 мг.
Гипертонические кризы в процессе проводимой терапии не отмечались ни в одном случае наблюдения. У большинства пациентов с АГ в процессе лечения Валзом в дозах 80 и 160 мг было достигнуто целевое АД: в группах пациентов, получавших Валз в дозе 80 мг целевой уровень АД - у 13 обследованных из 14, в дозе 160 мг - у 6 из 16.
Не было отмечено достоверных изменений ЧСС, других показателей ЭКГ параметров общего и биохимического анализов крови, анализов мочи в процессе терапии Валзом в течение 2 месяцев, что свидетельствует о безопасности применения Валза и его метаболической нейтральности.
Переносимость Валза была хорошей, побочных эффектов не наблюдалось. Оценка качества жизни в процессе проведения антигипер-
тензивной терапии представлена в табл. 5.
Заключение
Валсартан уже 20 лет применяется в качестве антигипертензив-ного препарата. За последние 10 лет получены доказательства ор-ганопротективных свойств препарата, что существенно расширило спектр показаний для его использования. Валсартан характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью как среди других антигипертензивных, так и среди препаратов своего класса. В нашем исследовании доказано, что антигипертензивное действие валсартана (Валз) сопровождается положительным влиянием на основные показатели суточного ритма АД. Антигипертензивное действие Валза становится заметным через 1 месяц терапии, а максимальный эффект был получен через 2 месяца от начала лечения. Валз и препарат сравнения (оригинальный валсартан) обла-
дают значимым и сопоставимым антигипертензивным эффектом. При многократном использовании показана сравнительная безопасность Валза и его высокая переносимость Стабильность гипотензивного действия, отсутствие побочных эффектов и метаболическая нейтральность препарата делает его применение оптимальным при длительном применении, что может значительно повысить приверженность антигипертензивной терапии пациентов с АГ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Моисеев С.В. // Клин. фармакол. и фармако-тер. - 2009. - №3. - С.32-43.
2. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии / А.Н. Рогоза, М.В. Агаль-цов, М.В. Сергеева. - Н. Новгород, 2005. - 64 с.
3. Burnier M, Maillard M. // Blood Press. - 2001. -Vol.10 (Suppl.1). - P.6-11.
4. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2013. - Vol.31. -P.13-21.
5. De Gasparo M, Rogg H., Brink M. et al. // Eur. Heart. J. - 1994. - Vol.15 (Suppl.D). - P.98-103.
6. Fogai R, Zoppi A, Poletti L.. et al. // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol.14. - P.27-31.
7. Fogari R, Preti P., Zoppi A. et al. // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol.17. - P.77-81.
Поступила 14.01.2016 г.
ДЛЯ ВИРУСОВ НЕВЫНОСИМI
О ГРОПРИНОСИН
ПАРТНЕР ПРОГНОЗА ПОГОДЫ
!<*-# t - «
ПРОТИВОВИРУСНОЕ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ
